基于腫瘤微環(huán)境的免疫聯(lián)合治療策略演講人CONTENTS基于腫瘤微環(huán)境的免疫聯(lián)合治療策略引言：腫瘤微環(huán)境——免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“瓶頸”腫瘤微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：從“機(jī)制”到“靶點(diǎn)”基于TME的免疫聯(lián)合治療策略：多靶點(diǎn)協(xié)同“破局”挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化”與“動(dòng)態(tài)調(diào)控”的聯(lián)合治療目錄01基于腫瘤微環(huán)境的免疫聯(lián)合治療策略02引言：腫瘤微環(huán)境——免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“瓶頸”引言：腫瘤微環(huán)境——免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“瓶頸”在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的概念已從最初的“旁觀者”角色轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗的核心參與者。作為腫瘤細(xì)胞賴以生存的“土壤”，TME不僅包含腫瘤細(xì)胞本身，更是一個(gè)由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、signaling分子及代謝產(chǎn)物等構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其中，免疫細(xì)胞作為機(jī)體清除腫瘤的“天然戰(zhàn)士”，其功能狀態(tài)直接決定免疫治療的成敗。然而，在腫瘤的演進(jìn)過程中，TME逐漸形成了一套精密的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫監(jiān)視，這也是當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）等單藥治療響應(yīng)率有限（約20%-30%）、易產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵原因。引言：腫瘤微環(huán)境——免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“瓶頸”作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫治療基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的學(xué)者，我在實(shí)驗(yàn)室中見證了免疫細(xì)胞在TME中的“掙扎”——浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的IL-10“馴化”，失去殺傷活性；樹突狀細(xì)胞（DCs）在腺苷微環(huán)境中成熟受阻，無法有效激活T細(xì)胞；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）雖能到達(dá)腫瘤部位，卻被成纖維細(xì)胞形成的物理屏障“拒之門外”。這些臨床前的觀察與臨床實(shí)踐中患者的治療困境高度一致：?jiǎn)我幻庖咧委熾y以逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制狀態(tài)，而聯(lián)合治療策略通過多靶點(diǎn)、多維度調(diào)控TME，已成為突破瓶頸的關(guān)鍵方向。本文將從TME的免疫抑制特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理基于TME的免疫聯(lián)合治療策略，并探討其挑戰(zhàn)與未來前景。03腫瘤微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：從“機(jī)制”到“靶點(diǎn)”TME的核心組分及其免疫抑制功能TME的免疫抑制性是由多種細(xì)胞和分子協(xié)同作用的結(jié)果，理解其機(jī)制是設(shè)計(jì)聯(lián)合治療的基礎(chǔ)。TME的核心組分及其免疫抑制功能免疫細(xì)胞亞群的異常調(diào)控（1）髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）：作為TME中主要的免疫抑制細(xì)胞，MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；同時(shí)分泌TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，形成“抑制性放大環(huán)”。在晚期腫瘤患者外周血和腫瘤組織中，MDSCs比例顯著升高，與預(yù)后不良密切相關(guān)。（2）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：M2型TAMs通過分泌CCL18、VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移；同時(shí)高表達(dá)PD-L1、CD80/CD86等分子，通過PD-1/PD-L1通路抑制T細(xì)胞功能。值得注意的是，TAMs的極化狀態(tài)受腫瘤代謝產(chǎn)物（如乳酸）和細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13）的調(diào)控，具有可塑性，這為聯(lián)合治療提供了靶點(diǎn)。TME的核心組分及其免疫抑制功能免疫細(xì)胞亞群的異常調(diào)控（3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：Tregs通過高表達(dá)CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的B7分子，抑制T細(xì)胞活化；分泌IL-35、TGF-β直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中，Tregs浸潤(rùn)密度與ICIs治療響應(yīng)率呈負(fù)相關(guān)。TME的核心組分及其免疫抑制功能基質(zhì)細(xì)胞的“物理屏障”與“信號(hào)屏障”癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，通過分泌大量ECM成分（如膠原蛋白、纖維連接蛋白）形成致密的纖維化基質(zhì)，不僅阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，還通過分泌HGF、FGF等生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。此外，CAFs可表達(dá)PD-L1、FAP等分子，直接抑制T細(xì)胞功能，成為“免疫抑制的幫兇”。TME的核心組分及其免疫抑制功能代謝微環(huán)境的“免疫代謝競(jìng)爭(zhēng)”腫瘤細(xì)胞的高糖酵解（Warburg效應(yīng)）導(dǎo)致TME中葡萄糖、氨基酸（如色氨酸）耗竭，乳酸積累。乳酸不僅酸化微環(huán)境（抑制T細(xì)胞活化），還可通過GPR81受體抑制NK細(xì)胞功能；色氨酸經(jīng)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）代謝為犬尿氨酸，激活芳烴受體（AhR），促進(jìn)Tregs分化并抑制CTLs功能。這種“代謝剝奪”與“毒性積累”的雙重作用，使免疫細(xì)胞陷入“功能衰竭”狀態(tài)。TME的核心組分及其免疫抑制功能細(xì)胞因子與趨化因子的“抑制性網(wǎng)絡(luò)”TGF-β是TME中的“多效性抑制因子”，通過抑制DCs成熟、促進(jìn)Tregs分化、誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等多途徑抑制抗腫瘤免疫；IL-10則抑制APCs的抗原呈遞能力，降低T細(xì)胞活化閾值。此外，CXCL12、CCL22等趨化因子通過招募Tregs、MDSCs至腫瘤部位，進(jìn)一步強(qiáng)化局部免疫抑制。免疫單藥治療的局限性：TME的“固有壁壘”盡管ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）在部分患者中取得了突破性療效，但其響應(yīng)率受TME免疫狀態(tài)的嚴(yán)格制約。根據(jù)免疫分型，TME可分為“免疫炎癥型”（T細(xì)胞浸潤(rùn)豐富，PD-L1高表達(dá)）、“免疫排除型”（T細(xì)胞分布于腫瘤邊緣，無法進(jìn)入實(shí)質(zhì)）和“免疫desert型”（缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)）。其中，僅“免疫炎癥型”對(duì)ICIs響應(yīng)較好，而“免疫排除型”和“desert型”則因缺乏效應(yīng)T細(xì)胞或存在物理屏障而耐藥。此外，腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)alternativeimmunecheckpoints（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）逃避免疫清除，導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。例如，在黑色素瘤患者中，PD-1抑制劑治療后，約30%的患者會(huì)出現(xiàn)LAG-3和TIM-3共表達(dá)，形成“多重抑制屏障”。這些臨床證據(jù)表明，單一靶點(diǎn)干預(yù)難以打破TME的復(fù)雜抑制網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合治療勢(shì)在必行。04基于TME的免疫聯(lián)合治療策略：多靶點(diǎn)協(xié)同“破局”基于TME的免疫聯(lián)合治療策略：多靶點(diǎn)協(xié)同“破局”針對(duì)TME的多維度免疫抑制機(jī)制，免疫聯(lián)合治療策略可通過“增強(qiáng)免疫激活”“解除免疫抑制”“改善免疫微環(huán)境”三大途徑實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。以下從機(jī)制、臨床證據(jù)及優(yōu)缺點(diǎn)等方面，系統(tǒng)梳理主流聯(lián)合策略。免疫聯(lián)合免疫治療：雙重阻斷“激活抑制開關(guān)”雙免疫聯(lián)合通過靶向不同免疫檢查點(diǎn)，解除T細(xì)胞的“雙重束縛”，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。最經(jīng)典的組合是抗PD-1抗體聯(lián)合抗CTLA-4抗體。免疫聯(lián)合免疫治療：雙重阻斷“激活抑制開關(guān)”抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4（1）機(jī)制：CTLA-4主要表達(dá)于初始T細(xì)胞，在T細(xì)胞活化的早期階段（淋巴結(jié)中）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子，抑制T細(xì)胞增殖；PD-1則表達(dá)于活化的T細(xì)胞，在外周組織中通過PD-L1/PD-L2通路抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。二者在時(shí)空上互補(bǔ)，聯(lián)合阻斷可同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞活化與效應(yīng)功能。此外，CTLA-4抗體還可通過耗竭Tregs，解除局部免疫抑制。（2）臨床證據(jù)：CheckMate227研究顯示，在晚期NSCLC患者中，納武利尤單抗（抗PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4）的客觀緩解率（ORR）達(dá)39%，顯著優(yōu)于單純化療（33%），且3年總生存期（OS）達(dá)33%（化療組22%）；在黑色素瘤中，該方案的5年OS率達(dá)49%，成為晚期患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。（3）挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療顯著增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）風(fēng)險(xiǎn)，如結(jié)腸炎、肝炎、肺炎等，需密切監(jiān)測(cè)和管理。免疫聯(lián)合免疫治療：雙重阻斷“激活抑制開關(guān)”抗PD-1/L1聯(lián)合新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)ICIs耐藥后的alternativecheckpoints，抗PD-1聯(lián)合抗LAG-3（如relatlimab+nivolumab）或抗TIM-3（如cobolimab+pembrolizumab）等正在臨床探索中。例如，RELATIVITY-047研究顯示，聯(lián)合治療在晚期黑色素瘤中的ORR達(dá)22.4%，顯著優(yōu)于單藥（11.5%），為耐藥患者提供了新選擇。（二）免疫聯(lián)合化療/放療：誘導(dǎo)“免疫原性死亡”與“免疫原性微環(huán)境”化療和放療不僅是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性治療手段，更能通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和危險(xiǎn)信號(hào)（如ATP、HMGB1），激活DCs抗原呈遞，打破TME的“免疫耐受”。免疫聯(lián)合免疫治療：雙重阻斷“激活抑制開關(guān)”免疫聯(lián)合化療（1）機(jī)制：化療藥物（如鉑類、紫杉醇）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)CALR、CRT等“eat-me”信號(hào)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的吞噬；同時(shí)減少Tregs、MDSCs等抑制性細(xì)胞數(shù)量，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。例如，順鉑可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，與ICIs產(chǎn)生協(xié)同作用。（2）臨床證據(jù)：KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在晚期非鱗NSCLC中的ORR達(dá)47.6%，中位OS達(dá)22.0個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（15.9個(gè)月）。該方案已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。（3）優(yōu)勢(shì)：化療對(duì)快速增殖的腫瘤細(xì)胞作用迅速，可快速降低腫瘤負(fù)荷，為免疫治療“爭(zhēng)取時(shí)間”；同時(shí)，化療對(duì)免疫微環(huán)境的改善作用具有“廣譜性”，適用于多種腫瘤類型。免疫聯(lián)合免疫治療：雙重阻斷“激活抑制開關(guān)”免疫聯(lián)合放療（1）機(jī)制：放療通過誘導(dǎo)DNA損傷和ICD，釋放TAAs和炎癥因子，形成“原位疫苗”效應(yīng)，激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫；此外，放療可破壞腫瘤基質(zhì)屏障，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)“免疫排除型”TME。（2）臨床證據(jù)：PACIFIC研究顯示，度伐利尤單抗（抗CTLA-4）聯(lián)合放化療在III期不可切除NSCLC中顯著改善中位PFS（17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月）和OS（47.5個(gè)月vs29.1個(gè)月）。在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合ICIs（如pembrolizumab）在肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移患者中顯示出客觀緩解率提升（40%vs20%）。免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)“解除代謝與信號(hào)抑制”靶向治療通過抑制腫瘤細(xì)胞特異性信號(hào)通路（如VEGF、EGFR、ALK），直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)間接調(diào)控TME免疫狀態(tài)。免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)“解除代謝與信號(hào)抑制”抗VEGF聯(lián)合免疫治療（1）機(jī)制：VEGF不僅促進(jìn)腫瘤血管生成，還可通過抑制DCs成熟、促進(jìn)Tregs浸潤(rùn)、上調(diào)PD-L1表達(dá)等途徑抑制免疫應(yīng)答。抗VEGF藥物（如貝伐珠單抗）可“normalize”異常腫瘤血管，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)降低VEGF水平，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。（2）臨床證據(jù)：IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療在晚期非鱗NSCLC（含驅(qū)動(dòng)基因突變患者）中的ORR達(dá)60%，中位OS達(dá)19.2個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（14.7個(gè)月）。該方案成為EGFR/ALK突變患者的一線治療選擇。免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)“解除代謝與信號(hào)抑制”靶向代謝通路聯(lián)合免疫治療（1）IDO抑制劑：通過阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸生成，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞抑制。然而，ECHO-301III期研究顯示，Epacadostat（IDO抑制劑）+pembrolizumab在晚期黑色素瘤中未改善OS，提示單一代謝調(diào)節(jié)可能不足，需與其他策略聯(lián)合。（2）腺苷通路抑制劑：CD73催化AMP生成腺苷，通過A2A/A2B受體抑制T細(xì)胞功能。CD73抑制劑（如oleclumab）聯(lián)合A2A受體拮抗劑（如ciforadenant）正在臨床中探索，早期數(shù)據(jù)顯示其在“免疫desert型”腫瘤中可誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控：逆轉(zhuǎn)“T細(xì)胞耗竭”與“免疫逃逸”表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)，異常表觀遺傳調(diào)控是T細(xì)胞耗竭和腫瘤免疫逃逸的重要原因。表觀遺傳藥物（如DNMT抑制劑、HDAC抑制劑）可重塑TME免疫狀態(tài)。1.DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）：通過降低DNA甲基化，上調(diào)腫瘤抗原（如MAGE、NY-ESO-1）和MHC分子表達(dá)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞識(shí)別；同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因（如PD-1、TIM-3）去甲基化，增強(qiáng)ICIs療效。臨床前研究顯示，阿扎胞苷+PD-1抗體在MSS型結(jié)直腸癌（免疫冷腫瘤）中可誘導(dǎo)腫瘤消退。2.HDAC抑制劑（如伏立諾他）：通過組蛋白乙酰化，增強(qiáng)T細(xì)胞受體（TCR）和細(xì)胞因子信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭；同時(shí)抑制Tregs分化，促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答。在淋巴瘤患者中，伏立諾他聯(lián)合PD-1抗體可提高ORR至50%。免疫聯(lián)合細(xì)胞治療：增強(qiáng)“腫瘤特異性殺傷”與“免疫記憶”過繼性細(xì)胞治療（ACT），如嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，在血液腫瘤中取得顯著療效，但在實(shí)體瘤中面臨TME抑制性屏障。聯(lián)合免疫治療可克服這一局限。1.CAR-T聯(lián)合ICIs：CAR-T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，易被TME中PD-L1抑制。PD-1基因編輯CAR-T（如CRISPR-Cas9敲除PD-1）或聯(lián)合PD-1抗體可增強(qiáng)CAR-T在實(shí)體瘤中的浸潤(rùn)和殺傷功能。例如，PD-1敲除的GD2-CAR-T聯(lián)合Nivolumab在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中顯示出持久緩解。2.CAR-T聯(lián)合調(diào)節(jié)TME：通過靶向CAFs（如FAR-CAR-T）或MDSCs，清除抑制性基質(zhì)細(xì)胞，改善CAR-T浸潤(rùn)微環(huán)境。臨床前研究顯示，F(xiàn)AP-CAR-T聯(lián)合抗PD-L1抗體可顯著抑制胰腺腫瘤生長(zhǎng)。05挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化”與“動(dòng)態(tài)調(diào)控”的聯(lián)合治療挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化”與“動(dòng)態(tài)調(diào)控”的聯(lián)合治療盡管基于TME的免疫聯(lián)合治療策略已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：生物標(biāo)志物的缺乏與優(yōu)化當(dāng)前免疫聯(lián)合治療仍缺乏精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)療效和篩選優(yōu)勢(shì)人群。PD-L1表達(dá)、TMB等標(biāo)志物存在局限性（如PD-L1陰性患者仍可能響應(yīng)），亟需開發(fā)多組學(xué)生物標(biāo)志物（如T細(xì)胞浸潤(rùn)基因譜、代謝特征、空間轉(zhuǎn)錄組等）。例如，通過單細(xì)胞測(cè)序分析TME中免疫細(xì)胞亞群比例，可指導(dǎo)“免疫炎癥型”與“免疫desert型”患者的聯(lián)合策略選擇。毒性管理：平衡療效與安全性聯(lián)合治療顯著增加irAEs風(fēng)險(xiǎn)，尤其是雙免疫聯(lián)合或免疫聯(lián)合靶向治療。需建立irAEs早期預(yù)測(cè)模型（如外周血細(xì)胞因子譜）和個(gè)體化劑量調(diào)整策略，同時(shí)