2025年生物醫(yī)藥工程師《藥物制備與質(zhì)量控制》備考題庫及答案解析一、藥物制備工藝與放大生產(chǎn)1.【單選】在API結(jié)晶過程中，若溶劑殘留量超標，最可能破壞的CQA是A.晶型純度?B.殘留溶劑?C.重金屬?D.微生物限度答案：A解析：晶型純度直接決定溶解度與生物利用度，溶劑殘留過高會誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)晶或共晶，屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）破壞。2.【單選】將實驗室5L反應(yīng)釜放大到500L生產(chǎn)釜，保持單位體積功率P/V不變，攪拌轉(zhuǎn)速n應(yīng)如何調(diào)整？已知幾何相似，Re在湍流區(qū)。A.n不變?B.n×0.1?C.n×0.215?D.n×2.15答案：C解析：P/V∝n3d2，幾何相似d∝V^(1/3)，故n?=n?(V?/V?)^(1/3)=n?(5/500)^(1/3)=n?×0.215。3.【多選】連續(xù)流反應(yīng)器制備高活性中間體時，可顯著降低的風(fēng)險有A.熱失控?B.暴露時間?C.返混?D.放大效應(yīng)?E.溶劑用量答案：ABD解析：微通道反應(yīng)器比表面積大，傳熱速率快，抑制熱失控；停留時間短，減少降解；放大通過“編號放大”而非體積放大，降低放大效應(yīng)。返混在連續(xù)流中仍存在，溶劑用量未必減少。4.【計算】某API兩步合成，第一步收率78%，第二步收率85%，若起始原料投料100mol，終產(chǎn)品理論分子量420gmol?1，實際得到純品26.5kg，求總收率與質(zhì)量收率。答案：理論產(chǎn)量=100×0.78×0.85=66.3mol=66.3×420=27.85kg總收率=26.5/27.85=95.1%質(zhì)量收率=26.5/(100×0.420)=63.1%5.【問答】說明“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）中設(shè)計空間與正常操作范圍（NOR）的區(qū)別，并給出建立設(shè)計空間的統(tǒng)計工具各1例。答案：設(shè)計空間是經(jīng)證明的輸入變量多維組合，在此范圍內(nèi)操作可確保質(zhì)量，無需額外監(jiān)管批準；NOR是工廠日常控制的子空間，通常更窄，用于減少工藝漂移。建立設(shè)計空間常用工具：DoE（如BoxBehnken）、貝葉斯優(yōu)化；NOR建立常用多變量統(tǒng)計過程控制（MSPC）或T2控制圖。二、原料藥（API）純度與雜質(zhì)譜控制6.【單選】采用加校正因子的主成分自身對照法測定雜質(zhì)，若雜質(zhì)校正因子0.8，主成分峰面積12000，雜質(zhì)峰面積900，則雜質(zhì)實際量為A.0.75%?B.0.94%?C.1.125%?D.1.20%答案：B解析：實際%=900×0.8/12000×100%=0.94%。7.【多選】下列哪些雜質(zhì)需按基因毒性雜質(zhì)≤10ppm控制A.硫酸二甲酯?B.亞硝胺?C.甲基磺酸乙酯?D.苯胺?E.氰化鈉答案：ABC解析：EMA/FDA指南列明的1類或2類基因毒性雜質(zhì)；苯胺需按TTC34μg/天計算，未必10ppm；氰化鈉為普通毒性，按PDE控制。8.【計算】某API最大日劑量200mg，檢出亞硝胺雜質(zhì)N亞硝基二甲胺（NDMA）0.18ppm，計算日攝入量并判斷是否超標（TTC26.5ng/天）。答案：日攝入=200mg×0.18ppm=36ng>26.5ng，超標，需召回或改進工藝。9.【問答】闡述“雜質(zhì)譜一致性”在仿制藥注冊中的技術(shù)審評要點，并給出證明一致性的三種對比方式。答案：審評要點：雜質(zhì)種類、含量、保留時間、UV譜圖、質(zhì)譜碎片、相對響應(yīng)因子需與參比制劑一致；新增雜質(zhì)需定性并符合ICHQ3A/B限度。三種對比方式：1.強制降解試驗并比較峰增長趨勢；2.采用LCMS/MS對雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確證并與RLD雜質(zhì)譜比對；3.交叉驗證方法：互換色譜柱與梯度，確認雜質(zhì)保留行為一致。三、藥物制劑工藝與關(guān)鍵參數(shù)10.【單選】干法制粒壓片時，若輥壓由20kNcm?1升至40kNcm?1，片重不變，最可能升高的質(zhì)量指標是A.脆碎度?B.崩解時限?C.硬度?D.溶出度答案：C解析：輥壓升高，帶狀物密度增大，壓片后硬度升高，脆碎度下降，崩解與溶出可能變慢。11.【多選】以下屬于高剪切濕法制粒“終點”在線判斷技術(shù)A.功率消耗曲線?B.扭矩?時間積分?C.FBRM弦長分布?D.NIR水分密度?E.聲學(xué)發(fā)射答案：ABCDE解析：均已被文獻報道用于終點判斷，其中FBRM可實時監(jiān)測顆粒弦長，NIR可定量水分。12.【計算】某緩控釋微丸包衣，理論增重10%，投料50kg，包衣液固含量15%，求需包衣液量。答案：增重=50×10%=5kg（干聚合物）包衣液量=5/0.15=33.3kg13.【問答】說明“噴霧速率?風(fēng)量?物料溫度”三角平衡對控釋膜完整性的影響，并給出優(yōu)化策略。答案：噴霧速率過高→微丸表面過濕，膜軟、粘連；風(fēng)量不足→干燥效率低，同樣過濕；物料溫度過高→溶劑蒸發(fā)過快，膜多孔、脆裂。優(yōu)化策略：采用DoE建立設(shè)計空間，以出風(fēng)露點≤10°C為干燥能力指標；先固定風(fēng)量，逐步升高噴霧速率至出現(xiàn)輕微粘連前停止，再微調(diào)進風(fēng)溫度±2°C，使產(chǎn)品溫度保持在Tg?20°C附近，確保膜致密無孔。四、生物制品上游工藝與質(zhì)量控制14.【單選】CHO細胞流加培養(yǎng)中，若谷氨酰胺濃度>8mM，最可能積累的副產(chǎn)物是A.乳酸?B.氨?C.丙酮酸?D.二氧化碳答案：B解析：谷氨酰胺脫酰胺生成氨，高濃度氨抑制細胞生長并影響糖基化。15.【多選】影響單抗電荷異構(gòu)體比例的上游因素包括A.培養(yǎng)pH?B.溶氧?C.鐵離子濃度?D.收獲時間?E.剪切力答案：ABCD解析：酸性異構(gòu)體與C端賴氨酸剪切、脫酰胺有關(guān)；溶氧影響二硫鍵錯配；鐵離子促進氧化；延遲收獲增加酸性峰。剪切力主要影響聚體。16.【計算】某2000L一次性生物反應(yīng)器，初始活細胞密度0.5×10?cellsmL?1，峰值密度20×10?cellsmL?1，比生長速率μ=0.025h?1，求理論達到峰值所需時間（假設(shè)指數(shù)生長）。答案：t=ln(20/0.5)/0.025=ln(40)/0.025=3.689/0.025=147.6h≈6.15天17.【問答】闡述“病毒清除驗證”中“縮小模型”需滿足的四項可比性要求，并給出低pH滅活步驟的常用縮小倍數(shù)。答案：四項要求：1.細胞株、培養(yǎng)模式、收獲時間一致；2.病毒加入量≥1%體積，且滴度≥10?TCID??；3.工藝參數(shù)（pH、時間、溫度、攪拌）與商業(yè)化批一致；4.層析柱高徑比、流速、緩沖液pH/電導(dǎo)相同。低pH滅活常用縮小倍數(shù)1/10～1/100，即生產(chǎn)批2000L，縮小至20L或2L，保持相同pH3.6±0.1、溫度22±2°C、時間60min。五、下游純化與病毒安全18.【單選】ProteinA層析洗脫峰收集時，若UV???吸光度上升斜率>50mAUmin?1，最合理的行動是A.立即開始收集?B.延遲收集至斜率<20mAUmin?1?C.降低流速?D.提高洗脫pH答案：A解析：斜率閾值用于自動觸發(fā)收集，防止目標抗體流穿；>50mAUmin?1表明抗體已開始洗脫，應(yīng)立即收集。19.【多選】可驗證用于“病毒過濾”的模型病毒包括A.MuLV?B.Reo3?C.SV40?D.MVM?E.PRV答案：ABDE解析：SV40直徑45nm，大于20nm病毒濾膜，不能穿透，僅作挑戰(zhàn)病毒；其余為指南推薦。20.【計算】某單抗下游收率：ProteinA92%，低pH病毒滅活98%，陰離子層析95%，病毒過濾99%，納濾后超濾濃縮97%，求總收率。答案：總收率=0.92×0.98×0.95×0.99×0.97=0.822→82.2%21.【問答】說明“柱壽命驗證”需覆蓋的三個批次及接受標準，并給出ProteinA配基脫落測定方法。答案：需連續(xù)運行三批生產(chǎn)規(guī)模，每批≥200cycle，收率下降≤10%，純度≥95%，HCP≤100ppm，ProteinA脫落≤10ppm。配基脫落測定：采用商業(yè)化ProteinAELISAkit（如Cygnus），靈敏度≤50pgmL?1；樣品需酸水解后中和，避免抗體干擾；回收率80–120%，CV≤15%。六、分析方法開發(fā)與驗證22.【單選】UPLC方法轉(zhuǎn)換自HPLC，若粒徑由5μm降至1.7μm，柱長由250mm減至100mm，理論塔板數(shù)N約A.不變?B.增加1.5倍?C.增加2.5倍?D.減少一半答案：C解析：N∝L/dp，(100/1.7)/(250/5)=2.35，約增加2.5倍。23.【多選】下列哪些檢測器可用于無發(fā)色團氨基酸的HPLC測定A.CAD?B.RID?C.FLD（衍生后）?D.UV200nm?E.MS答案：ABCE解析：UV200nm靈敏度低且基線漂移大，一般不作為首選。24.【計算】某含量方法驗證線性，濃度范圍80–120%，回歸方程y=1.005x+0.03，r=0.9998，求80%濃度點回算偏差。答案：回算濃度=(1.005×80+0.03)/80=80.43，偏差=(80.43–80)/80×100%=0.54%，符合±2%接受標準。25.【問答】闡述“強制降解”試驗中“質(zhì)量平衡”接受標準及當(dāng)質(zhì)量不平衡時的排查策略。答案：接受標準：主峰+雜質(zhì)總和與初始值差異≤5%；若不平衡，排查：1.是否存在未分離降解峰，采用不同選擇性色譜柱；2.是否降解產(chǎn)物無UV響應(yīng)，改用CAD/MS檢測；3.是否揮發(fā)損失，采用密閉降解；4.是否吸附，用硅烷化容器或添加硅烷化試劑。七、穩(wěn)定性研究與有效期制定26.【單選】ICHQ1A(R2)推薦長期穩(wěn)定性試驗的最低時間點是A.036912月?B.03612月?C.0612月?D.012月答案：B解析：至少0、3、6、9、12月，但9月為可選，最低需覆蓋0、3、6、12月。27.【多選】下列哪些變更需提交至少3個月加速與長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)A.原料藥合成路線變更?B.制劑增加規(guī)格?C.包材變更由PVC→AClar?D.生產(chǎn)場地變更?E.工藝放大10倍答案：ACD解析：B、E若工藝不變、處方比例不變，可僅提交加速1月與長期0月，后續(xù)承諾報告；包材變更影響阻隔性，需提供3月數(shù)據(jù)。28.【計算】某注射液40°C加速6月含量下降3.2%，假設(shè)一級動力學(xué)，求25°C下有效期（Ea=18kcalmol?1）。答案：k??=ln(100/96.8)/6=0.00543月?1ln(k??/k??)=(Ea/R)(1/298.15–1/313.15)=18000/1.987×(–0.00051)=–4.62k??=k??×e^(–4.62)=0.00543×0.0098=0.000053月?1t??=ln(100/90)/k??=0.10536/0.000053=1988月≈166年，實際取24月并持續(xù)長期驗證。29.【問答】說明“括號法”與“矩陣法”在穩(wěn)定性方案中的適用條件及監(jiān)管風(fēng)險。答案：括號法適用于相同配方、不同規(guī)格或包裝，僅極端狀態(tài)測試，如10、30mL裝量測首尾；矩陣法適用于多規(guī)格、多批次、多包裝組合，按1/3或1/2比例減少測試點。風(fēng)險：若中間規(guī)格或包裝穩(wěn)定性差異大，可能漏檢，需先證明其相似性（如水分、氧含量趨勢一致），并在申報資料中提供風(fēng)險評估。八、法規(guī)與注冊申報30.【單選】中國2020年版藥典首次將“基因毒性雜質(zhì)”控制納入通則的編號是A.9301?B.9302?C.9303?D.9306答案：D解析：通則9306《基因毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》。31.【多選】ANDA申報中，需提交“風(fēng)險評估”的模塊包括A.3.2.P.2.1處方開發(fā)?B.3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝開發(fā)?C.3.2.P.5.6分析方法開發(fā)?D.3.2.P.7包材?E.1.12.6環(huán)境評價答案：ABC解析：P.2.1、P.2.3、P.5.6需按QbD提供風(fēng)險評估矩陣；包材與環(huán)境評價另需單獨文件。32.【問答】闡述“可比性方案”（ComparabilityProtocol）在生物制品上市后變更中的作用及FDA審評時鐘。答案：作用：允許企業(yè)在獲得預(yù)先批準前提下，按既定方案執(zhí)行變更并減少補充申請；涵蓋工藝放大、場地變更、佐劑變更等。FDA審評時鐘：CP納入原始BLA，審評周期與BLA同步（12個月）；若上市后提交CP，按TypeC補充申請，60天靜默期即視為批準，可立即執(zhí)行。九、數(shù)據(jù)完整性與GMP現(xiàn)場核查33.【單選】21CFRPart11中，對電子記錄“電子簽名”要求必須不包括A.唯一性?B.不可轉(zhuǎn)讓?C.生物識別?D.審計追蹤答案：C解析：生物識別為可選，非強制；必須確保簽名與記錄鏈接、不可偽造、審計追蹤。34.【多選】現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)HPLC序列中“進樣時間”與“系統(tǒng)時鐘”相差2h，可采取的補救措施包括A.出具偏差報告?B.提供原始審計日志?C.重新分析保留樣品?D.更新SOP明確時鐘同步頻率?E.刪除原始數(shù)據(jù)重新進樣答案：ABCD解析：刪除數(shù)據(jù)違反ALCOA+，不可接受；其余為糾正與預(yù)防措施。35.【問答】說明“混合樣品”(compositesample)在穩(wěn)定性研究中違反數(shù)據(jù)完整性的場景，并給出替代取樣方案。答案：場景：將3個時間點的溶液混合后測定，掩蓋降解趨勢，無法溯源各點原始數(shù)據(jù)。替代方案：采用自動進樣器序列，每瓶獨立測定；若需減少分析量，可用“池化但分別保留”策略：每點取等量混合后測一次，同時保留未混合樣品，若混合結(jié)果超標，用保留樣