(21)申請(qǐng)?zhí)?02010007190.5(22)申請(qǐng)日2020.01.04(66)本國(guó)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(71)申請(qǐng)人云南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院經(jīng)濟(jì)作物研究所地址650000云南省昆明市盤(pán)龍區(qū)北京路2238號(hào)申請(qǐng)人漢康(云南)生物科技有限公司(72)發(fā)明人呂品郭孟璧郭鴻彥楊明郭蓉許艷萍陳璇張慶瀅潘宗兵(74)專利代理機(jī)構(gòu)云南凌云律師事務(wù)所53207代理人康珉權(quán)A61KA61KA61PA61PA61P(54)發(fā)明名稱基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑及制備方法(57)摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑及其制備方法。按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑由1～50%的大麻二酚和99～50%的環(huán)糊精組成。該制劑具有較好的水溶性，穩(wěn)定生物利用度。該制劑以大麻二酚在水中溶解度計(jì)，溶解度為0.046～157.23mg/mL,并可按需求配制不同濃度的水溶性大麻二酚納米制劑。制備方法是在環(huán)糊精溶液中，加入大麻二酚或混懸21.一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑，其特征在于，按物質(zhì)的量計(jì)，包括如下組分：1～50%大麻二酚、99～50%環(huán)糊精。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性大麻二酚納米制劑，其特征在于，環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)式如NH(CH?)2NH(CH?)2NH(CH?)2NH?,或-NH(CH?)2NH(CH?)2NH(CH?)2NH(CH?)2NH?;R2和R?彼此獨(dú)立選3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性大麻二酚納米制劑，其特征在于，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生烯三胺基環(huán)糊精、三乙烯四胺基環(huán)糊精、四乙烯五胺基環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。4.一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在環(huán)糊精溶液中加入大麻二酚或大麻二酚混懸液，或在環(huán)糊精衍生物溶液中加入大麻二酚或大麻二酚混懸液，控制環(huán)糊精與大麻二酚物質(zhì)的量比例為1:0.01～10,或環(huán)糊精衍生物與大麻二酚物質(zhì)的量比例為1:0.01～10,均在反應(yīng)溫度為20～50℃下，以轉(zhuǎn)速為200～2500rpm避光攪拌反應(yīng)1h～30d后，用0.1μm的微孔濾燥即得。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、精、三乙烯四胺基環(huán)糊精、四乙烯五胺基環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述環(huán)糊精溶液或環(huán)糊精衍生物溶液分析純N,N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種以上的混合溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述大麻二酚混懸液中的溶劑為分析純甲醇、分析純乙醇、分析純丙酮、分析純二甲基亞砜、分析純N,N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種以上的混合溶劑或任意一種與蒸餾水的混合溶劑。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的制備方法，其特征在于，所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的結(jié)構(gòu)CN111000827A權(quán)利要求書(shū)2/2頁(yè)3R?=-0H,-0CH?CH(CH?)OH,-0(CH?)4SO?Na,-NH?,-NH(CH?)2NH?,-NH(CH?)2NH(CH?)2NH?,NH(CH?)2NH(CH?)2NH(CH?)2NH?,或-NH(CH?)2NH(CH?)水溶性大麻二酚納米制劑。4基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑及制備方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于制劑制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑及其制備方法。背景技術(shù)[0002]大麻(CannabissativaL.),為大麻科(Cannabinaceca)大麻屬(Cannabis)一年大麻酚(Tetrahydrocannabinol,THC)、大麻二酚(Cannabidiol,CBD)、大麻酚(Cannabinol,CBN)、大麻萜酚(Cannabigerol,CBG)和大麻環(huán)萜酚(Cannabichromene,CBC),其中以四氫大麻酚和大麻二酚含量最高(約占酚類的90%)。目前對(duì)大麻二酚研究最為廣泛、深入。大量文獻(xiàn)報(bào)道，大麻二酚在乳腺癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病等腫瘤細(xì)胞中顯示出良好的抗腫瘤活性；對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有良好的抑菌效果，尤其是對(duì)耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌SA-1199B(fluoroquinolone-resistantStaphylococcusaureus)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌EMRSA-15、EMRSA-16(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,又稱超級(jí)細(xì)菌)顯示出良好的抗菌活性。但是由于大麻二酚具有很強(qiáng)的疏水性，且見(jiàn)光易分解，生物利大麻二酚包合物的報(bào)道，但其包合效率低，以CBD含量計(jì)算下來(lái)，增溶效果不理想且無(wú)法做到按需配置。發(fā)明內(nèi)容[0003]本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種水溶性大麻二酚制劑及其制備方法，該制劑采用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為載體，與大麻二酚自組裝生成新的大麻二酚納米制劑。[0004]本發(fā)明提供一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑，按物質(zhì)的量計(jì)，由1~50%大麻二酚、99～50%環(huán)糊精組成，或按物質(zhì)的量計(jì)，由1～50%大麻二酚、99～50%環(huán)糊精衍生物組成。[0005]本發(fā)明所提供的一種基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法，包括以下步驟：在環(huán)糊精溶液中加入大麻二酚或大麻二酚混懸液，或在環(huán)糊精衍生物溶液中加入大麻二酚或大麻二酚混懸液，控制環(huán)糊精與大麻二酚物質(zhì)的量比例為1:0.01～10,或環(huán)糊精衍生物與大麻二酚物質(zhì)的量比例為1:0.01～10,均在反應(yīng)溫度為20～50℃下，以轉(zhuǎn)速為200～2500rpm避光攪拌反應(yīng)1h～30d后，用0.1μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥或真空干燥即得。[0006]所述基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法中環(huán)糊精溶液或環(huán)糊精衍生物溶液彼此獨(dú)立的溶液溶劑為蒸餾水、分析純甲醇、分析純乙醇、分析純丙酮、分析純二甲基亞砜、分析純N,N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種以上的混合溶劑。[0007]所述基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法中大麻二酚混懸液中的溶劑為分析純甲醇、分析純乙醇、分析純丙酮、分析純二甲基亞砜、分析純N,N-二甲基5甲酰胺中的一種或任意兩種以上的混合溶劑或任意一種與蒸餾水的混合溶劑。[0008]上述基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑或基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法中環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磺丁基醚環(huán)糊精、胺基環(huán)糊精、乙二胺基環(huán)糊精、二乙烯三胺基環(huán)糊精、三乙烯四胺基環(huán)糊精、四乙烯五胺基環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。[0009]上述基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑或基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑的制備方法中所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：[0012]R?=-OH,-OCH?CH(CH?)OH,-0(CH?)?SO?Na,-NH?,-NH(CH?)[0013]環(huán)糊精的安全性已得到廣泛認(rèn)可，已被很多國(guó)家的藥典收錄為藥用輔料，同時(shí)，環(huán)糊精價(jià)格低廉，生物相容性好，易于修飾得到其衍生化產(chǎn)品。另外藥物分子與環(huán)糊精及其衍生物形成納米制劑后，可增加藥物水溶性，提高其穩(wěn)定性和生物利用度，另外還可掩蓋藥物本身的不良?xì)馕?，降低其?duì)胃腸道的刺激性與不良反應(yīng)，并延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間。[0014]相較于現(xiàn)有的大麻二酚藥品或制劑，本發(fā)明提供的基于環(huán)糊精載體的水溶性大麻二酚納米制劑及制備方法，具有以下有益效果：[0015]1.該納米制劑克服了大麻二酚水溶性極低、穩(wěn)定性差和生物利用度低的缺點(diǎn)，該制劑以大麻二酚在水中溶解度計(jì)，溶解度為0.046～157.23mg/mL。[0016]2.環(huán)糊精及其衍生物相比于[0018]4、該納米制劑可配制出針對(duì)不同溶解度需求、不同結(jié)合常數(shù)需求的大麻二酚溶液，并可按需求配制不同濃度的水溶性大麻二酚納米制劑。具體實(shí)施方式[0019]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。[0020]實(shí)施例1:基于羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑的制備[0021]于100mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/mL羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液25mL(溶劑水為蒸餾水),再加入100mmol大麻二酚，在50℃下以200rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)30d,然后用0.1μm的微孔濾膜過(guò)濾除去未溶解的固體，濾液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末，核磁共振波譜(NuclearMagneticResonancespectroscopy,NMR)檢測(cè)結(jié)果顯示即為基于羥丙基-β-環(huán)6糊精的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑為50%大麻二酚、50%環(huán)糊精，通50H),3.0-4.0(HofCDandCBD,39H),4.83-4.95(HofCD,7H),5.0-5.2(HofCBD,[0022]實(shí)施例2基于γ-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑的制備[0023]于150mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/mLγ-環(huán)糊精N,N-二甲基甲酰胺-水溶液30mL(溶劑為分析純N,N-二甲基甲酰胺與蒸餾水的混合溶劑，分析純N,N-二甲基甲酰胺與蒸餾水的v:v=1:4),再加入3mmol/mL大麻二酚丙酮一水混懸液10mL(溶劑為分析純丙酮與蒸餾水的混合溶劑，分析純丙酮與蒸餾水的v:v=4:1),在25℃下以500rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)3d即反應(yīng)完畢，然后用0.1μm的微孔濾膜過(guò)濾除去未溶解的固體，濾液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末，NMR檢測(cè)結(jié)果顯示即為基于γ-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑為12%大麻二酚、88%環(huán)糊精。通過(guò)粒徑分析儀得粒徑為1.0-2.1nm。HNMR數(shù)[0024]實(shí)施例3:基于α-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑的制備[0025]于50mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/Lα-環(huán)糊精甲醇-水溶液10mL(溶劑為分析純甲醇與蒸餾水的混合溶劑，分析純甲醇與蒸餾水的v:v=1:4),再加入10mmol/mL大麻二酚二甲基亞砜-水混懸液5mL(溶劑為分析純二甲基亞砜與蒸餾水的混合溶劑，分析純二甲基亞砜與蒸餾水的v:v=1:1),在30℃下以700rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)7d,然后用0.1μm的微孔濾膜過(guò)濾除去未溶解的固體，濾液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末，NMR檢測(cè)結(jié)果顯示即為基于α-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑由20%大麻二酚、80%環(huán)糊精組成，通過(guò)粒徑分析儀得粒徑為0.4-1.5nm。HNMR數(shù)據(jù)，500MHz,D?0:80.5-2.5(HofCBD,8H),3.0-4.0(HofCDandCBD,34H),4.83-4.95(HofCD,6H),5.0-5.2(HofCBD,[0026]實(shí)施例4:基于磺丁基醚-γ-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑的制備[0027]于50mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/L磺丁基醚-γ-環(huán)糊精甲醇-水溶液20mL(溶劑為分析純甲醇與蒸餾水的混合溶劑，分析純甲醇與蒸餾水的v:v=1:5),再加入4mmol/mL大麻二酚甲醇混懸液10mL(甲醇為分析純),在35℃下以1000rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)8d,然后用0.1μ果顯示即為基于磺丁基醚-γ-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑由15%大麻二酚、85%環(huán)糊精組成，通過(guò)粒徑分析儀得粒徑為1.1-2.5nm。HNMR數(shù)據(jù)，500MHz,D?0:80.5-2.5(HofCBDandCD,72H),3.0-4.0(HofCDandCBD,44H),4.83-[0028]實(shí)施例5:基于胺基-α-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑的制備[0029]于50mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/L胺基-α-環(huán)糊精乙醇-水溶液10mL(溶劑為分析純乙醇與蒸餾水的混合溶劑，分析純乙醇與蒸餾水的v:v=1:4),再加入9mmol/mL大麻二酚乙醇-水混懸液3mL(溶劑為分析純乙醇與蒸餾水的混合溶劑，分析純乙醇與蒸餾水的v:v=1:7的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑由27%大麻二酚、73%環(huán)糊精組成，通的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑為19%大麻二酚、81%環(huán)糊精，通過(guò)粒[0033]于50mL的反應(yīng)瓶中加入1mmol/L二乙烯三胺基-γ-環(huán)糊精二甲基亞砜-水溶液劑，分析純丙酮與蒸餾水的v:v=1:1),在35℃下以2000rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)6d,然后用測(cè)結(jié)果顯示即為基于二乙烯三胺基-γ-環(huán)糊精的水溶性大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑為32%大麻二酚、68%環(huán)糊精，通過(guò)粒徑分析儀得粒徑為3.1-4.0nm。HNMR數(shù)[0035]于200mL的反應(yīng)瓶中加入0.1mmol/L三乙烯四餾水),再加入2.5mmol/mL大麻二酚甲醇混懸液30mL(甲醇為分析純),在35℃下以800rpm轉(zhuǎn)速避光攪拌反應(yīng)10d,然后用0.1μm的微孔濾膜過(guò)濾除去未溶解的固體，濾液真空干燥大麻二酚納米制劑(按物質(zhì)的量計(jì)，該制劑由40%大麻二酚、60%環(huán)糊精組成，通過(guò)粒徑分[0037]于250mL的反應(yīng)瓶中加入0.1mmol/L四乙烯五胺基-β-環(huán)糊精乙醇-水溶液100mL8去未溶解的固體，濾液真空干燥(100Pa,12h)后得