(19)中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN111246844A(21)申請?zhí)?01880057928.X(22)申請日2018.07.06(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/EP2018/0684522018(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2019/008179EN2(71)申請人索米克研究公司地址德國杜塞爾多夫(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227代理人鄭斌尹玉峰A61K9/107(2006.01)A61K47/22(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/352(2006.01)(54)發(fā)明名稱穩(wěn)定的大麻素組合物(57)摘要組合物，其包含大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素，其中所述大麻素是針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的，其特征在于，所述組合CN111246844A權(quán)利要求21.組合物，其包含親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素，其中所述親脂生物活性化合物是針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的，其特征在于，所述組合物包含非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑膠束包封有所述親脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑具有下式：其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵；E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片段，其對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基鏈，并且R?、R?、R?、R4、R?、2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包含非水性非烷氧基化溶劑，并且所述組合物包含非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑復(fù)合膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑復(fù)合膠束包封有所述親脂生物活性化合物例如大麻素，并且其中所述非水性非烷氧基化溶劑具有下式：對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基或烯基鏈，并且R?、R?、R?、R4、3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶劑中，L對應(yīng)于具有式-Y-(C=0)-R'-(C=0)-Z-的接頭片段，其中R’對應(yīng)于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z獨(dú)立地對應(yīng)于0、S或NH;E對應(yīng)于具有包含H-(0-R)-重復(fù)的式的烷氧基化片段，其中R對應(yīng)于-CH?-CH?-或-CH2-(CH3)-CH-;X對應(yīng)于直鏈或支鏈C10-C20烷基鏈，并且優(yōu)選對CH?,和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶劑中，A對應(yīng)于OH,其中X對應(yīng)于直鏈或支鏈4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述非水性烷氧基化溶劑是生育酚聚亞烷基二醇羧酸酯，例如α一、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基化溶劑是生育酚，例如α一、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述親脂生物活性化合物為植物治療化合物，并且優(yōu)選為大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素，并且最優(yōu)選為大麻二酚或屈大麻酚。36.根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項所述的組合物，其中所述非水性烷氧基化溶劑與所述非水性非烷氧基化溶劑的重量比為5:1至199:1,和/或所述非水性烷氧基化溶劑是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶劑以相對于所述制劑總重量的5重量%至50重量%,優(yōu)選10重量%至20重量%的量存在。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述親脂生物活性化合物例如大麻素以相對于所述制劑總重量的0.1重量%至5重量%,優(yōu)選0.1重量%至2重量%的量存在。8.包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物的藥物制劑，其中所述藥物制劑是經(jīng)口或局部藥物制劑。9.用于使親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：a.將一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，以形成所述非水性烷氧基化溶劑的熔體其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片段，其b.向所述非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的親脂生物活性化合物例如大麻素并進(jìn)行混合，以將所述親脂生物活性化合物例如大麻素溶解在所述非水性烷氧基化溶劑的熔體中，并且從而形成第一均質(zhì)液體混合物，同時將所述第一均質(zhì)液體混合物的第一混合溫度維持在所述第一溫度的10℃內(nèi)，條件是所述第一混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度，c.向所述第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液，其中水溶液的溫度，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液的溫度在所述第一溫度的10℃內(nèi)，條件是所述溫度至少對應(yīng)于所述非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度；并進(jìn)行混合，以形成包封有所述親脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中，優(yōu)選在具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液中的膠束溶液，d.將所述膠束溶液的溫度降低至低于所述非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度的溫度，并且任選地維持所述膠束溶液的溫度直至所述膠束溶液是光學(xué)透明的。10.用于使親脂生物活性化合物如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化，抵抗氧化和/或光化學(xué)降解的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：a.將一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，所述第一溫度優(yōu)選35至70℃,更優(yōu)選40至55℃,以形成所述非水性烷氧基化溶劑的熔體CN111246844A4其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片段，其中R對應(yīng)于C2至C5鏈的直鏈或支鏈烷基；X對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基鏈，并且R?、R?、R?、R4、R?、R?、R?彼此獨(dú)立地對應(yīng)于H或CH?,b.向所述非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶劑并進(jìn)行混合，以將所述非水性非烷氧基化溶劑溶解在所述非水性烷氧基化溶劑的熔體的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基或烯基鏈，并且R?、R?、R?、R4、R?、R?、R?彼此獨(dú)立地對應(yīng)于H或CH?,c.向所述第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的親脂生物活性化合物例如大麻素并進(jìn)行d.向所述第二均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分第一溫度的10℃內(nèi)，條件是所述第三混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫e.將所述膠束溶液的溫度降低至低于所述非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶劑中，L對應(yīng)于具有式-Y-(C=0)-R'-(C=0)-Z-的接頭片段，其中R’對應(yīng)于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z獨(dú)立地對應(yīng)于0、S或NH;E對應(yīng)于具有包含H-(0-R)-重復(fù)的式的烷氧基化片段，其中R對應(yīng)于-CH?-CH?-或-CH?-(CH?)-CH-;X對應(yīng)于直鏈或支鏈C10-C20烷基鏈，并且優(yōu)選對應(yīng)于支鏈C11-C16烷基鏈，并且R?、R?,R?和R?對應(yīng)于CH?,而R?、R?、R?、R?彼此獨(dú)立地對應(yīng)于H或CH?,和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶劑中，A對應(yīng)于OH,其中X對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基或烯基鏈，并且R?、R?、R?、R4、R?、R?、R?彼此獨(dú)立地對應(yīng)于H或CH?。512.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述非水性烷氧基化溶劑是生育酚聚亞烷基二醇羧酸酯，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基育酚。13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的組方法，其中所述非水性烷氧基化溶劑與所述非水性非烷氧基化溶劑的重量比為9:1至99:1,和/或所述非水性烷氧基化溶劑是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶劑以相對于所述制劑總重量的10重量%至30重量%,優(yōu)選13重量%至25重量%的量存在，和/或其中所述親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素以相對于所述制劑總重量的0.1重量%至5重量%,優(yōu)選0.5重量%至2.5重量%的量存在，和/或其中在步驟a.之后以及b.之前，所述方法還包括以下步驟：向所述非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的多元醇，特別是甘油，并進(jìn)行混合，以將所述多元醇溶解在所述非水性烷氧基化溶劑的熔體中，同時維持溫度以使所述非水性烷氧基化溶劑維持在熔化狀態(tài)。14.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的組合物用于降低親脂生物活性化合物例如大麻素的氧化和/或光化學(xué)降解的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的組合物在藥物制劑中，優(yōu)選在經(jīng)口或局部藥物制劑中的用途。6穩(wěn)定的大麻素組合物技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包含親脂生物活性化合物(例如大麻素)的組合物，其中大麻素是針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的。背景技術(shù)[0002]藥物制劑允許活性成分進(jìn)入身體并到達(dá)靶組織，從而可使其在身體發(fā)揮預(yù)期的作用。當(dāng)活性成分必須經(jīng)由給定途徑施用時，應(yīng)充分考慮活性成分及其制劑的理化特性。[0003]例如，活性成分經(jīng)由經(jīng)口途徑通過腸道攝取，即進(jìn)入全身循環(huán)的能力，在很大程度上取決于其對酸(胃液)、酶降解(例如胰腺酶)和水溶性的穩(wěn)定性。[0004]同樣，經(jīng)由皮膚的攝取取決于活性成分繞過上皮膚層、下真皮并進(jìn)入具有其血管的皮下環(huán)境的能力，所述上皮膚層由具有其皮膚細(xì)胞和纖維而沒有血液和淋巴管的上表皮組成。[0005]在腸道中，親脂化合物借助具有兩親特性的膽汁鹽而變成水溶性的。在膽汁鹽的幫助下，親脂組分被籠裝在小的圓形結(jié)構(gòu)，即所謂的膠束中，其由內(nèi)部親脂性和外部水溶性部分組成，并且因此可使親脂成分(其是天然水不溶性的)具有水溶性。[0006]然而，內(nèi)源方法具有相對低的效力。其最經(jīng)常需要通過親脂化合物本身刺激膽汁鹽從膽囊釋放，并通過伴隨食物攝入刺激。效力取決于使成分與膽汁鹽接觸以形成乳劑的腸道的有規(guī)律的運(yùn)動，以及可釋放的膽汁鹽的量。[0007]通常，該方法將親脂化合物的攝取提高了高達(dá)5%至15%的生物利用度，其足以供應(yīng)健康的年輕人。然而，在患病或老年人中，常規(guī)方法可能不足以發(fā)揮活性成分的預(yù)期效果醇/泛醌),或必需脂肪酸的缺乏癥。此外，來自水果或蔬菜的通常具有親脂性或類樹脂不穩(wěn)定成分的天然提取物可能不再被吸收。[0008]文獻(xiàn)中描述了乳化這些成分的許多方法，并且已經(jīng)使用了許多年。然而，由于這些乳劑在腸道中的不穩(wěn)定性，其也可能具有低效力，其中乳劑可由于稀釋至低于臨界膠束濃[0009]上述問題在液體或凝膠狀制劑中被進(jìn)一步加劇了，其在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出不足的貯存期限，因為當(dāng)與固體形式(例如錠劑或膠囊劑)相比，由于光和氧氣暴露，待乳化的成分的降解進(jìn)一步降低了乳劑中成分的可利用率。[0010]大麻素在水溶液中顯示出低溶解度和穩(wěn)定性，并且因此經(jīng)常被配制成油性溶液或溶解在不適合攝取或局部應(yīng)用的有機(jī)溶劑中。當(dāng)配制成油性溶液或溶解在有機(jī)溶劑中時，大麻素會發(fā)生氧化降解和光化學(xué)降解二者，其很快就會被分析檢測到。[0011]因此，需要提供其他不穩(wěn)定的親脂活性成分的制劑，所述成分在通過胃腸道時顯示出改善的成分穩(wěn)定性，并且還展示出優(yōu)異的貯存期限，特別是當(dāng)暴露于輻射、溫度變化和/或陽光時。7發(fā)明內(nèi)容[0012]根據(jù)本發(fā)明的組合物，以及用于獲得這樣的組合物的方法，提供了配制活性成分，特別是親脂或樹脂活性成分(例如大麻素)的方法，使得其與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)狀況的組合物相比，易于在整個胃腸道中以高效力使用，并且展示出增強(qiáng)的抗光和/或熱降解穩(wěn)定性，方法是通過將大麻素包封在非水性非烷氧基化溶劑的膠束中和/或在非水性烷氧基化化合物和非水性非烷氧基化化合物的復(fù)合膠束(例如TPGS/生育酚復(fù)合膠束)中。這允許提供可易于在環(huán)境條件下儲存的制劑，而無需特殊預(yù)防措施，否則根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)狀況的組合物將需要這些預(yù)防措施。特別地，不需要將制劑冷藏和/或保持在黑暗中。[0013]本發(fā)明的一個目的是提供組合物，其包含親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素，其中所述親脂生物活性化合物是針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的，其特征在于，組合物包含非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑膠束包封有親脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑具有下式：[0015]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵；E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0016]本發(fā)明的另一個目的是提供用于使親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：[0017]a.將一定量的具有式(I)的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，以形成非水性烷氧基化溶劑的熔體(melt)[0019]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0020]b.向非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的親脂生物活性化合物(例如大麻素)并進(jìn)行混合，以將親脂生物活性化合物(例如大麻素)溶解在非水性烷氧基化溶劑的熔體中，并且從而形成第一均質(zhì)液體混合物，同時將第一均質(zhì)液體混合物的第一混合溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第一混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫8[0021]c.向第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液，其中所述水溶液的溫度，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液的溫度在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度；并進(jìn)行混合，以形成包封有親脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液中的膠束溶液，[0022]d.將膠束溶液的溫度降低至低于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度的溫度。[0023]本發(fā)明的又一個目的是提供用于使親脂生物活性化合物如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化，抵抗氧化和/或光化學(xué)降解的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：[0024]a.將一定量的具有式(I)的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，所述第一溫度優(yōu)選35至79℃,更優(yōu)選40至55℃,以形成非水性烷氧基化溶劑的熔體[0026]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0027]b.向非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的具有式(II)的非水性非烷氧基化溶劑并進(jìn)行混合，以將非水性非烷氧基化溶劑溶解在非水性烷氧基化溶劑的熔體中，并且從而形成第一均質(zhì)液體混合物，同時將第一均質(zhì)液體混合物的溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度：[0030]c.向第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的親脂生物活性化合物(例如大麻素)并進(jìn)行混合，以將親脂生物活性化合物(例如大麻素)溶解在第一均質(zhì)液體混合物中，并且從而形成第二均質(zhì)液體混合物，同時將第二均質(zhì)液體混合物的第二混合溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第二混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度，[0031]d.向第二均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合溫度在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第三混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度；并進(jìn)行混合，以形成包封有大麻素的非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑膠束在具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液中的膠束溶液，[0032]e.將膠束溶液的溫度降低至低于非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑9的熔化溫度的溫度，并且任選地維持膠束溶液的溫度直至膠束溶液是光學(xué)透明的。[0033]本發(fā)明的又一個目的是提供根據(jù)上述目的的組合物用于降低親脂生物活性化合物(例如大麻素)的氧化和/或光化學(xué)降解的用途。[0034]本發(fā)明的又一個目的是提供根據(jù)上述目的的組合物在藥物制劑中，優(yōu)選在經(jīng)口或局部藥物制劑中的使用方法。[0035]本發(fā)明的其他一些實施方案在從屬權(quán)利要求中給出。附圖說明[0036]下面參考附圖描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，這些附圖是為了舉例說明本發(fā)明的當(dāng)前優(yōu)選實施方案的目的，而不是為了限制本發(fā)明的目的。在附圖中，[0037]圖1顯示了不同穩(wěn)定化系統(tǒng)中的THC含量。上方的數(shù)據(jù)集隨時間幾乎是平坦的，顯示了在包含1重量%生育酚的系統(tǒng)中四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)的相對濃度的變化。下方的數(shù)據(jù)集(隨時間下降)顯示了在不包含生育酚的系統(tǒng)中四氫大麻酚(THC)的度降低至91%。具體實施方式[0038]應(yīng)當(dāng)理解，組合物中使用的化合物，特別是親脂生物活性化合物，非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑等可以是可藥用級的，即可藥用的。[0039]應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的方法，在步驟a.至d.或e.期間，通過攪拌熔體、液體或凝膠來加工形成的熔體和混合物液體或凝膠，以確保充分混合并形成均質(zhì)溶液或混合物。[0040]在第一個方面中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定化的組合物，其包含親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素，其中所述親脂生物活性化合物是針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的，其特征在于，組合物包含非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑膠束包封有親脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑具有下式：[0042]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵；E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0043]在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物為液體或凝膠形式，其包含非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中非水性烷氧基化溶劑膠束包封有親脂生物活性化合物(例如大麻素)。將親脂生物活性化合物包封在膠束中，一方面有助于在水環(huán)境中溶解親脂生物活性化合物，并且另一方面有助于使親脂生物活性化合物(例如大麻素)穩(wěn)定化以抵抗降解，并且不需要其他有機(jī)溶劑來提高親脂生物活性化合物(例如大麻素)的含量。[0044]在一個優(yōu)選的實施方案中，組合物還包含非水性非烷氧基化溶劑，并且組合物包含非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑膠束包封有親脂生物活性化合物(例如大麻素),并且其中所述非水性非烷氧基化溶劑具有下式：(II).對應(yīng)于直鏈或支鏈烷基或烯基鏈，并且R?、R?、R?、R4、R?、R?、R?彼此獨(dú)立地對應(yīng)于H或CH?。[0047]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，親脂生物活性化合物可選自從植物或動物分離的親脂生物活性化合物，并且特別是這樣的對光敏感的親脂生物活性素)的化合物?；蛘?，親脂生物活性化合物可以是活性藥物成分物可選自大麻素，例如大麻二酚或四氫大麻酚。大麻二酚(cannabidiol,CBD)是大麻中鑒定出的至少113種活性大麻素之一。其是主要的植物大麻素，占植物提取物的高至40%,并且由于臨床報道顯示沒有副作用，特別是沒有成癮潛力，因此被認(rèn)為具有廣泛的潛在醫(yī)學(xué)應(yīng)用。眾所周知，當(dāng)暴露于光和/或熱時其特別不穩(wěn)定，并且因為溶儲存為結(jié)晶固體。此外，大麻二酚在水溶液中微溶，這就是為什么可通過提供包封有大麻二酚的膠束在水溶液中的膠束溶液提高溶解度并因此提高生物利用度的原因。四氫大麻酚也是如此。[0048]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，非水性非烷氧基化溶劑是育酚和三烯生育酚可易于從例如植物油、堅果和種子的來源商購獲得。雖然其有助于形成特別穩(wěn)定的膠束，而且本發(fā)明中有用的一些生育酚和/或三烯生育酚也具有維生素E活性。在不希望受特定理論束縛的情況下，認(rèn)為將特別是在結(jié)構(gòu)上類似于大麻素的生育酚與一種或更多種非水性烷氧基化溶劑結(jié)合使用提供了在根據(jù)本發(fā)明的組合物中觀察到的穩(wěn)定化[0049]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，親脂生物活性化合物(例如大麻素)以相對于組合物總重量的0.1重量%至10重量%,優(yōu)選0.1重量%至7重量%的量存[0050]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，親脂生物活性化合物(例如大麻素)以相對于組合物總重量的0.1重量%至10重量%,優(yōu)選0.1重量%至7重量%的量存在，并且非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑可以以相對于組合物總重量的5重量%至50重量%,并且更優(yōu)選為10重量%至20重量%的量存在，而剩余部分由水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液形成。[0051]雖然根據(jù)本發(fā)明的組合物能夠以相對于組合物總重量的0.1重量%至10重量%的11量容納親脂生物活性化合物，但是大麻素的量通常為0.1重量%至3重量%、磷蝦油和/或蝦青素的量通常為0.1重量%至6.5重量%、刺番荔枝植物提取物的量通常為0.1重量%至8重量%、姜黃提取物的量通常為0.5重量%至4重量%、泛醌(ubichinone)的量通常為0.1重量%至5重量%,并且蜂膠和西伯利亞人參植物提取物的量通常為0.1重量%至4重量%。[0052]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，非水性烷氧基化溶劑與非水性非烷氧基化溶劑的重量比為5:1至199:1,并且優(yōu)選為19:1至99:1。該比率允許形成非水性非烷氧基化溶劑和非水性烷氧基化溶劑的穩(wěn)定的復(fù)合膠束，其進(jìn)一步允許親脂生物活性化合物(例如大麻素)具有良好的生物利用度。例如，在非水性非烷氧基化溶劑為生育酚且非水性烷氧基化溶劑為TPGS的情況下，TPGS與生育酚的重量比可在上述范圍內(nèi)，例如約[0053]在一個優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，水溶液可由具有兩個或更多個羧基部分的羧酸或其鹽的水溶液形成。特別地，具有兩個或更多個羧基部分的羧酸或其鹽的水溶液可進(jìn)一步包含一種或更多種具有一個羧基部分的羧酸或其鹽。具有兩個或更多個羧基部分的合適的羧酸或其鹽的實例是酸，例如三羧酸，例如檸檬酸或其單、二或三[0054]在第二個方面中，本發(fā)明提供了用于使親脂生物活性化合物例如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：[0055]a.將一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，以形成非水性烷氧基化溶劑的熔體[0057]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0058]b.向非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的親脂生物活性化合物(例如大麻素)并進(jìn)行混合，以將親脂生物活性化合物(例如大麻素)溶解在非水性烷氧基化溶劑的熔體中，并且從而形成第一均質(zhì)液體混合物，同時將第一均質(zhì)液體混合物的第一混合溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第一混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫[0059]c.向第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液，其中所述水溶液的溫度，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液的溫度在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度；并進(jìn)行混合，以形成包封有親脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶劑膠束在水溶液中，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液中的膠束溶液，[0060]d.將膠束溶液的溫度降低至低于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度的溫度，并且任選地維持膠束溶液的溫度直至膠束溶液是光學(xué)透明的。[0061]在第三個方面中，本發(fā)明提供了用于使親脂生物活性化合物如大麻素，特別是植物大麻素或合成大麻素針對氧化和/或光化學(xué)降解穩(wěn)定化，抵抗氧化和/或光化學(xué)降解的方法，所述方法包括以此順序進(jìn)行的以下步驟：[0062]a.將一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶劑加熱至第一溫度，所述第一溫度優(yōu)選35至70℃,更優(yōu)選40至55℃,以形成非水性烷氧基化溶劑的熔體[0064]其中L對應(yīng)于接頭片段或化學(xué)鍵，E對應(yīng)于具有包含-0-R-重復(fù)的式的烷氧基化片[0065]b.向非水性烷氧基化溶劑的熔體添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶劑并進(jìn)行混合，以將非水性非烷氧基化溶劑溶解在非水性烷氧基化溶劑的熔體中，并且從而形成第一均質(zhì)液體混合物，同時將第一均質(zhì)液體混合物的溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度：[0068]c.向第一均質(zhì)液體混合物添加一定量的親脂生物活性化合物(例如大麻素)并進(jìn)行混合，以將親脂生物活性化合物(例如大麻素)溶解在第一均質(zhì)液體混合物中，并且從而形成第二均質(zhì)液體混合物，同時將第二均質(zhì)液體混合物的第二混合溫度維持在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第二混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度，[0069]d.向第二均質(zhì)液體混合物添加一定量的水溶液，優(yōu)選具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合溫度在第一溫度的10℃內(nèi)，條件是第三混合溫度至少對應(yīng)于非水性烷氧基化溶劑的熔化溫度；并進(jìn)行混合，以形成包封有大麻素的非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑膠束在具有兩個或更多個羧基部分的羧酸的水溶液中的膠束溶液，[0070]e.將膠束溶液的溫度降低至低于非水性烷氧基化溶劑和非水性非烷氧基化溶劑的熔化溫度的溫度，并且任選地維持膠束溶液的溫度直至膠束溶液是光學(xué)透明的。[0071]因此，可通過以包封有親脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶劑膠束和非水性非烷氧基化溶劑膠束在水溶液中的膠束溶液的形式，使親脂生物活性化合物