A61PA61P(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)A61PA61P(62)分案原申請數(shù)據(jù)A61P201780036295.X20A61P地址瑞士巴塞爾A61PA61PA61PA61PA61PA61P(74)專利代理機構(gòu)中科專利商標代理有限責(zé)任公司11021A61P代理人賀衛(wèi)國柳春琦A61PA61KCO7D4(54)發(fā)明名稱對2型大麻素受體具有親和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物本發(fā)明涉及對2型大麻素受體具有親和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1至R?和n如說明書中和權(quán)利要求書中所定義。所述式(I)的化合物可以用作藥物。21.一種式(I)的化合物，其中R1是苯基，其中所述苯基被選自以下的一個取代基取代：鹵素和烷基；R2和R3獨立地選自巰基和疊氮基；R?是烷基或苯基鹵代烷基；并且n是0或1;或其藥用鹽或酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被選自以下的一個取代基取代的苯基：氯和3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R?是叔丁基或苯基二氟甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項所述的化合物，其中n是1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇：或其藥用鹽或酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇：3或其藥用鹽或酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的(3S)-1-{5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇：8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的(3R)-1-{5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇：9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的(3S)-1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇：410.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的(3R)-1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇：11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]或其藥用鹽或酯。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶：513.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-[二氟(苯基)甲基]-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶：14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式如下的7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[二氟(苯基)15.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述6在式(B)的化合物和堿的存在下反應(yīng)，HN其中R1至R?和n如權(quán)利要求1至14任一項中所定義。16.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物和治療惰性載體。17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疼痛、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝功能衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小瘤、牙齦炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨量調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、卒中、暫時性局部缺血發(fā)作、葡萄膜腸道病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變態(tài)反應(yīng)。7對2型大麻素受體具有親和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶[0001]本申請是PCT國際申請日為2017年6月20日，PCT國際申請?zhí)枮镻CT/EP2017/064994、中國國家申請?zhí)枮?01780036295.X、發(fā)明名稱為《對2型大麻素受體具有親和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物》的申請的分案申請。[0002]本發(fā)明涉及對2型大麻素(CB2)受體具有親和力的新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物、其制備及其診斷和治療用途。[0003]本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，[0006]R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被選自以下的一個取代基取基、吡啶基二硫基烷基、苯并三唑基磺?；榛⒍u基烷基二硫基烷基和吡啶基二硫基，并且任選地進一步被氰基取代；基二硫基；基或疊氮基；[0009]R?是烷基或苯基鹵代烷基；并且[0010]n是0或1;[0011]或其藥用鹽或酯。[0012]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對于大麻素CB2受體具有高親和力和極大選擇性的新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物。這些化合物對于CB2受體的活性具有調(diào)節(jié)作用。術(shù)語‘調(diào)節(jié)作用’尤其意指激動劑、拮抗劑和/或反向激動劑作用。[0013]大麻素受體2的激動劑可用于哺乳動物的治療和/或預(yù)防。式(I)的化合物特別可用于治療或預(yù)防例如疼痛(pain)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、老年性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetesmellitus)、炎癥(inflammation)、炎性腸病8肝功能衰竭(acuteliverfailure)、肝異體移植排斥(acuteallograftrejection)、慢性同種異體移植腎病(chronic(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopat(keloids)、牙齦炎發(fā)熱(gingivitispyrexia)、肝硬化或腫瘤(liver統(tǒng)的細胞，如巨噬細胞和T-細胞上(Ashton,J.C.等CurrNeuropharmacol80;Miller,A.M.等BrJPharmacol2008,153(2),299-308Des2008,14(23),2370-42),和在胃腸系統(tǒng)中(Wright,K.L.等BrJPharmacol2008,153經(jīng)元上(Cabral,GA.等BrJPharmacol2008,153(2):240-51)。[0018]在過去十年對CB2受體激動劑的興趣穩(wěn)步上升(目前30-40件專利申請/年),這是脈粥樣硬化(Mach,F.等JNeuroendocrinol2008,20Suppl1,53-7),骨量調(diào)節(jié)(Bab,I.等BrJPharmacol2008,153(2),182-8),神經(jīng)性炎癥(Cabral,G.A.等JLeukocBiol2005,78(6),1192-7),缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等BrJPharmacol2008,153(2),252-62),系統(tǒng)性纖維化(Akhmetshina,A.等ArtritisRheum2009,60(4),1129-36;Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(0xford)2009,48(9),1050-6),肝纖維化(Julien,B.等Gastroenterology2005,128(3),742-55;Munoz-Luque,J.等JPharmacolExpTher損傷是在病癥如卒中、心肌梗死、心肺分流術(shù)(cardiopulmonarybypass)及其他血管外科手術(shù)和器官移植中發(fā)生的組織損傷的主要原9進一步組織損傷的病況。再灌注損傷的損害部分地是由于受損組織的炎性反應(yīng)。由新回血攜帶至該區(qū)域的白血球響應(yīng)于組織損傷而釋放許多炎性因子如白介素以及自由基。恢復(fù)的[0020]遠端缺血預(yù)處理(RIPC)代表利用身體內(nèi)源性保護能力對抗由于缺血和再灌注引起的損傷的策略。其描述了其中一個器官或組織的短暫非致死性缺血和再灌注對于遠端器官或組織中的“致死性”缺血再灌注損傷的后續(xù)發(fā)作(subsequentepisode)提供抗性的一種非常有趣的現(xiàn)象。盡管已經(jīng)提出多種假說，但是器官或組織的短暫缺血和再灌注借以提供保護的確切機制在當(dāng)前是未知的。[0021]體液假說提出，在遠端器官或組織中產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)(如腺苷、緩激肽、阿片類、CGRP、內(nèi)源性大麻素、血管緊縮素I或一些還沒有被鑒別的體液因子的其他物質(zhì))進入血流并在靶組織中激活其相應(yīng)受體，并由此募集在缺血預(yù)適應(yīng)中涉及的心肌保護的各種細胞內(nèi)[0022]近期數(shù)據(jù)表明，內(nèi)源性大麻素及其受體，特別是CB2可能涉及預(yù)適應(yīng)并且通過下調(diào)炎性反應(yīng)而有助于預(yù)防再灌注損傷(Pacher,P.等BrJPharmacol2008,153(2),252-62)。具體地，利用CB2工具激動劑的近期研究證實了此構(gòu)思對于減少心臟(Defer,N.等FasebJ2009,23(7),2120-30)、大腦(Zhang,M.等JCerebBloodFlowMetab2007,27(7),1387-96)、肝臟(Btatkai,S.等FasebJ2007,21(8),1788-800)和腎臟(Feizi,A.等ExpToxicolPathol2008,60(4-5),405-10)中的I/R損傷的功效。[0023]此外，在過去的幾年內(nèi)，越來越多的文獻表明，CB2在亞慢性和慢性情形中也可以令人感興趣。CB1和CB2的特異性上調(diào)已經(jīng)顯示在與纖維化相關(guān)的慢性疾病的動物模型(Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(0xford)2009,48(9),1050-6;Yang,Y.Y.等LiverInt2009,29(5),678-85)中與肌纖維母細胞(負責(zé)纖維化進展的細胞)中的CB2的相關(guān)表達是有關(guān)的。[0024]CB2受體通過選擇性CB2激動劑的激活事實上已經(jīng)顯示在擴散性系統(tǒng)硬化病中發(fā)揮抗纖維化作用(Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(0xford)2009,48(9),1050-6)并且CB2受體已經(jīng)在實驗性皮膚纖維化(Akhmetshina,A.等ArthritisRheum2009,60(4),1129-36)和肝臟病理生理學(xué)，包括與慢性肝病相關(guān)的纖維發(fā)生(fibrogenesis)OpinTherTargets2007,11(3),403-9;Lotersztajn,S.等BrJPharmacol(2),286-9)中作為關(guān)鍵靶標出現(xiàn)。[0025]大麻素受體2的反向激動劑可用于哺乳動物的治療和/或預(yù)防。[0026]式(I)的化合物特別可用于治療或預(yù)防疼痛、神經(jīng)性疼痛、哮喘、骨質(zhì)疏松、炎癥、[0027]在過去十年對CB2受體配體的興趣穩(wěn)步上升(目前30-40件專利申請/年)。不同來源的證據(jù)支持這樣的觀點：通過CB2受體的脂內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)代表哺乳動物保護性醫(yī)療設(shè)備的一個方面(Pacher,P.ProgLipidRes2011,50,193)。通過選擇性CB2受體激動劑或反向激動劑/拮抗劑(取決于疾病及其階段)對其的調(diào)節(jié)在大量疾病中保持唯一的治療潛能。對于CB2反向激動劑/拮抗劑，對于很多病理狀況顯示了治療可能性：所述病理狀況包括疼痛(Pasquini,S.JMedChem2012,55(11):5391),神經(jīng)性疼痛(Garcia-Gutierrez,M.S.BrJPharmacol2012,165(4):951),精神病癥(Garcia-Gutierrez,M.S.BrJPharmacol2012,165(4):951),精神病(Garcia-Gutierrez,M.S.BrJ165(4):951),骨質(zhì)疏松和炎癥(Sophocleous,A.CalcifTissueInt2008,82(Suppl.1):AbstOC18),精神疾病和精神病(Garcia-Gutierrez,M.S.BrJPharmacol2012,165(4):951),腫瘤(Preet,A.CancerPrevRes2011,4:65),腦炎和瘧疾(Zimmer,A.WO2011045068),變態(tài)反應(yīng)和炎癥(Ueda,Y.LifeSci2007,80(5):414),腦炎和瘧疾(Zimmer,WO2011045068),哮喘(Lunn,C.A.JPharmacolExpTher2006,316(2):780),免疫性病癥2012,63(4):653),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Chackalamannil,S.US7776889),關(guān)節(jié)炎(Lunn,C.A.JPharmacolExpTher2006,316(2):780),和胃腸道病癥(Barth,F.FR2887550)。[0028]本發(fā)明的化合物結(jié)合和調(diào)節(jié)CB2受體并且具有較低的CB1受體活性。[0029]本發(fā)明的化合物含有官能團如磺酰氟、異氰酸酯、硫醇、疊氮化物和甲基二硫基，其可以任選地用于與CB2受體形成共價鍵。作為共價改性劑的這樣的小有機分子可用于檢測和定位靶標、用于成像和用于治療用途(比較，例如AdebayoAAdeniyi,RameshMuthusamy&MahmoudESSoliman,ExpertOpin.Drug[0030]在本說明書中，術(shù)語“烷基”,單獨或組合地，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更特別是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C?-C?烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特別的實例是甲基、乙基和叔丁基。特別是氟和氯。術(shù)語“鹵代”,與另一基團組合地表示所述基團被至少一個鹵素取代，特別是被一至五個鹵素，特別是一至四個鹵素，即一、二、三或四個鹵素取代。[0032]術(shù)語“鹵代烷基”,單獨或組合地，表示被至少一個鹵素取代，特別是被一至五個鹵素，特別是一至三個鹵素取代的烷基基團。特別的“鹵代烷基”是二氟甲基。[0033]術(shù)語“羥基(hydroxyl)”和“羥基(hydroxy)”,單獨或組合地，表示-OH基團。[0034]術(shù)語“氨基”,單獨或組合地，表示伯氨基(-NH?),仲氨基(-NH-),或叔氨基(-N-)。[0036]術(shù)語“二硫基”,單獨或組合地，意指-S-S-基團。[0037]術(shù)語“異硫氰基”,單獨或組合地，意指-N=C=S基團。[0038]術(shù)語“巰基(thiohydroxyl)”或“巰基(thiohydroxy)”,單獨或組合地，意指-SH基[0040]術(shù)語“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特別是胱氨酸形成。此外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸而制備。得自無機堿的鹽11脂。式(I)的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式(I)的化合物的藥用鹽是[0041]"藥用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供衍生物，其能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍[0042]如果原料之一或式(I)化合物含有一個或多個在一個或多個反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件下不穩(wěn)定或具有反應(yīng)性的官能團，則可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入合適的保護基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”,第3版，1999,Wiley,NewYork中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用文獻中所述的標準方法除去。保護基的實例是叔丁氧羰基(Boc),氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc),氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc),芐氧羰基(Cbz)和對甲氧基芐氧基羰基[0043]式(I)化合物可以含有幾個不對稱中心，并且其存在形式可以是光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋物，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。[0044]術(shù)語“不對稱碳原子”表示具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-[0045]本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，其中[0046]R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被選自以下的一個取代基取基或疊氮基；[0050]n是0或1;[0051]或其藥用鹽或酯。[0052]本發(fā)明還涉及：[0053]一種式(I)的化合物，其中R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被和烷基；[0054]一種式(I)的化合物，其中R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被選自以下的一個取代基取代：氟磺?；?、氟磺酰基甲基、異硫氰基甲基、異硫氰基、氯和甲[0055]一種式(I)的化合物，其中R1是氟磺酰基苯基、氟磺酰基甲基苯基、異硫氰基甲基苯基、異硫氰基苯基、氯苯基和甲基[1,2,5]噁二唑基；[0056]一種式(I)的化合物，其中R2是氫并且R3是羥基、巰基、疊氮基、異硫氰基或甲基二[0057]一種式(I)的化合物，其中R?是叔丁基或苯基二氟甲基；和[0058]一種式(I)的化合物，其中n是1;[0059]一種式(I)的化合物，其中R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被選自以下的一個取代基取代：鹵代磺?；Ⅺu代磺?；榛?、異硫氰基烷基、異硫氰基、鹵一步被氰基取代。[0060]一種式(I)的化合物，其中R1是選自苯基和[1,2,5]噁二唑基的環(huán)，其中所述環(huán)被羥乙基二硫基乙基、氟磺酰基乙基、吡啶基二硫基乙基、二羥乙基二硫基乙基，并且任選地[0061]一種式(I)的化合物，其中R1是氟磺?；交⒎酋；谆交惲蚯杌谆交?、異硫氰基苯基、氯苯基、甲基[1,2,5]噁二唑基、羥乙基基苯基、吡啶基二硫基乙基苯基、二羥乙基二硫基乙基苯基或(氟磺?；?(氰基)苯基。[0062]本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，所述化合物選自：[0063]2-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯-1-磺酰氟；[0064](2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲磺酰氟；[0065][2-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]甲磺酰氟；[0066]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0067](3S)-1-(5-叔丁基-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇；[0068]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-異硫氰基苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0069]2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯-1-磺酰氟；[0070]2-{[(2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲基]二硫基}乙-1-胺；[0071]2-{[(2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲基]二硫基}乙-1-醇；[0072]2-[(2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)二硫基]乙-1-醇；[0073]2-[(2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)二硫基]乙-1-胺；[0074]2-{[2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]二硫基}乙-1-胺；[0075]2-({[2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]甲基}二硫基)乙-1-胺；[0076]2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯-1-磺酰氟；[0077]2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯-1-磺酰氟；[0078][2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]甲磺酰氟；[0079][2-({5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]甲磺酰氟；[0080](3S)-1-(5-[二氟(苯基)甲基]-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇；[0081]5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0082]5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-異硫氰基苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0083]1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0084]1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇；[0085](3S)-1-{5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0086](3R)-1-{5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0087](3S)-1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0088](3R)-1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇[0089]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0090]5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3-異硫氰基吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0091]5-叔丁基-7-(3-異硫氰基吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0092]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[0093]5-[二氟(苯基)甲基]-7-[3-(甲基二硫基)吡咯烷-1-基]-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0094]3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[二氟(苯基)甲基]-7-[3-(甲基二硫基)吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0095]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-[二氟(苯基)甲基]-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0096]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[二氟(苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0097]3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3-異硫氰基吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0098]5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3-異硫氰基吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0099]2-[[5-[二氟(苯基)甲基]-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟；[0100]2-[[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]甲基二硫基]乙醇；[0101]2-[[5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟；[0102]5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-[2-(吡啶-2-基二硫基)乙基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0103]2-[2-[2-[[5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]乙醇；[0104]2-[2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]乙醇；[0105]3-[[2-[2-(苯并三唑-1-基磺?；?乙基]苯基]甲基]-5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶；[0106]2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙磺酰氟；[0107]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-[2-(吡啶-2-基二硫基)乙基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0108]2-[2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]乙胺；[0109]2-[2-[2-[[5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]乙胺；[0110]3-[2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基]苯基]乙基二硫基]丙-1,2-二醇；[0111]2-[[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]二硫基]乙醇；[0112]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(吡啶-2-基二硫基)苯基]甲基]三[0113]2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-乙炔基苯磺酰氟。[0114]本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，所述化合物選自：[0115]2-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯-1-磺酰氟；[0116](2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲磺酰氟；[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0118](3S)-1-(5-叔丁基-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇；[0119]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-異硫氰基苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0120]2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯-1-磺酰氟；[0121]1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0122](3S)-1-{5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇；[0123]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0124]5-叔丁基-7-(3-異硫氰基吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0125]5-[二氟(苯基)甲基]-7-[3-(甲基二硫基)吡咯烷-1-基]-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0126]7-(3-疊氮基吡咯烷-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[二氟(苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0127]2-[[5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟；[0128]2-[2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]乙醇；[0129]2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯CN113943297A說明書10/53頁基]乙磺酰氟；[0130]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-[2-(吡啶-2-基二硫基)乙基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；[0131]3-[2-[2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯基]乙基二硫基]丙-1,2-二醇；和[0132]2-[[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-乙炔基苯磺酰氟。[0133]本發(fā)明的式(I)的化合物的制備可以以順序或收斂合成路線進行。本發(fā)明的化合物的合成在以下方案中顯示。對于進行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技巧對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。除非有相反指示，在這些方法的以下描述中使用的取代基和索引具有前文所給出的含義。更具體地，式(I)的化合物可以通過以下給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過類似方法制備。用于單獨反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知溶劑存在或不存在下很方便地進行反應(yīng)。對于要采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對所涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響并且其可以溶解這些試劑，至少達到一定程度。所描述的反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下發(fā)生，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。在-78℃至回流的溫度范圍內(nèi)合宜地進行所描述的反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可以寬泛地變化，其取決于許多因素，尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時至幾天的時間段通常將足以生成所述的中間體和化合物。反應(yīng)順序不限于在這些方案中展示的順序，然而，取決于起始物料及其各自的反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可以自由改變。起始物料要么可商購獲得，要么可以通過與以下所給出的方法類似的方法、通過在本說明書中或?qū)嵤├兴龅奈墨I中所描述的方法或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。X=Br或Cl[0136]a)鹵化物II要么可商購獲得，要么可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法合成。這些鹵化物II便利地與疊氮化鈉在合適溶劑如乙腈、乙醇或DMF中反應(yīng)，得到疊氮化物衍生物III。備選劑如NMP和DMSO中，烷基化通常可以在比例如在乙腈中更低的溫度下進行，通常在室溫至40℃(例如對于BnC1、1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-C1正是如此；這當(dāng)然取決于鹵化物II的反應(yīng)性)并且因此提供更好的過程安全窗口(警告有機疊氮化物當(dāng)然已知是潛在危險的并且過程安全性總是必須小心評估)。因為其提高疊氮化鈉的溶解性，所以加入水可以是有利的，并且因為其有助于溶解NaN?的硬塊，所以提供更穩(wěn)健的動力學(xué)曲線。它還可以導(dǎo)致最終疊氮化物反應(yīng)混合物的更好的可濾性。例如當(dāng)在小通道反應(yīng)器中以連續(xù)方式進行以下環(huán)加成時，可能需要過濾反應(yīng)混合物。不分離疊氮化物并且將其溶液最佳地引入下一步驟。這也避免了其分離，這樣的分離也可能導(dǎo)致安全問題。[0137]b)三唑衍生物IV可以在適當(dāng)堿如甲醇鈉或乙醇鈉存在下，在合適溶劑如甲醇、乙醇或DMF中，通過疊氮化物衍生物III與2-氰基乙酰胺的[3+2]環(huán)加成來制備。備選的優(yōu)選條件包括使疊氮化物與2-氰基乙酰胺在溶劑如NMP或DMSO中，在氫氧化鈉存在下反應(yīng)。分批工藝通常在室溫至50℃,優(yōu)選在室溫至40℃(警告，過程安全性總是必須小心評估)進行。環(huán)加成過程也可修改成連續(xù)方式(對于相關(guān)文獻，例如，參見Org.ProcessRes.Dev.,2009,13(6),pp1401-1406)并且在這種情況下，反應(yīng)溫度可以升高高于50℃,例如(但不限于)50℃至90℃,優(yōu)選地60℃至70℃。[0138]c)三唑衍生物V可以在堿如DIEA、DMAP、吡啶等存在下通過IV與酰基鹵的?；饔毛@得。已觀察到雙?；碗娓碑a(chǎn)物的形成。當(dāng)例如在作為溶劑的吡啶中工作時，這些可以是顯著的。然而，當(dāng)代替吡啶而使用DMA或NMP,優(yōu)選地DMA作為溶劑時，這些可以被最小化。優(yōu)選的條件包括在50-100℃,優(yōu)選地75-85℃,使用1.0-2當(dāng)量的吡啶和新戊酰氯，優(yōu)選地1.0至1.5當(dāng)量，優(yōu)選地約1.5當(dāng)量。這些高沸點極性溶劑還可以縮短以下環(huán)化步驟，這大大地簡化該過程。[0139]d)三唑并嘧啶衍生物VI可以在有或沒有溶劑如甲醇、乙醇、二噁烷和甲苯的情況優(yōu)選地140至160℃進行。化合物VI可以作為互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在，例如：近溶劑的沸點的溫度下反應(yīng)，以直接得到嘧啶酮VI。[0142]e)氯化物VII可以在適當(dāng)堿如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶存在下通過與氯化試劑如POCl?、SOCl?或(COC1)?的反應(yīng)獲得。備選的優(yōu)選條件包括使用Vilsmeier試劑作為氯化劑。其還可以通過使草酰氯與DMF反應(yīng)原位產(chǎn)生。氯化可以例如在乙腈、DCM或AcOEt中，優(yōu)選在DCM中進行。這些條件允許溫和的反應(yīng)溫度并且例如避免在后處理時過量POCl?的猝滅。粗產(chǎn)物可以被引入到下一步驟中?；駾MF中與胺親核試劑合宜地反應(yīng)，得到三唑并-嘧啶衍生物I。[0144]這些衍生物可以是最終化合物，然而，優(yōu)選地當(dāng)R1-CH?=取代的芐基基團如對甲氧CH?=芐基表示合適的備選保護基。其避免使用PMB-Cl(用于相應(yīng)的疊氮化物中間體III的制備),已知PMB-Cl具有一些熱穩(wěn)定性問題(參見例如0rganicProcessResearch&Development2005,9,1009-1012)以及根據(jù)供應(yīng)商而質(zhì)量不同。芐基基團可以同樣例如在酸存在下在標準氫解條件下切割。當(dāng)使用HCI時，衍生物I(R1-CH?=H)可以潛在地作為鹽被分離。DMF、二噁烷或甲苯中，與鹵化物(或磺酸酯如甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯或甲苯磺酸酯)合宜等)和膦如PBu?或PPh?的Mitsunobu反應(yīng)條件下與醇合宜地反應(yīng)，得到最終的三唑并-嘧啶衍生物I。[0146]如果起始材料、式II的化合物、步驟c)中使用的酰化試劑或步驟f)中使用的胺中的一種含有一個或多個在一個或多個反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件下不穩(wěn)定或具有反應(yīng)性的官能團，則可以利用本領(lǐng)域公知方法在關(guān)鍵步驟之前引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團(P)(如例如York1999,第3版所述的)。這樣的保護基團可以在合成的較后階段使用本領(lǐng)域中已知的標準方法去除。[0147]如果式II至VII的一個或多個化合物、步驟d)中使用的?；噭┗虿襟Ef)中使用的胺含有手性中心，則可以作為非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物獲得式I的三唑并嘧啶，其可以通過本領(lǐng)域中公知的方法，例如(手性)HPLC或結(jié)晶來分離。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映異構(gòu)鹽通過結(jié)晶或通過特定色譜方法使用手性吸附劑或手性洗脫劑分離對映體而分離為其對映體。[0148]本發(fā)明還涉及一種用于制備式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物[0150]在式(B)的化合物和堿存在下反應(yīng)，HNR其中R1至R?和n如上所定義。在本發(fā)明的方法中，所述堿例如是三乙胺、DIEA或DBU。在本發(fā)明的方法中，可以使用溶劑，其可以例如選自乙腈、甲醇、甲苯和DMF。I因此本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(I)的化合物。本發(fā)明的另一實施方案提供藥物組合物或藥物，其包含本發(fā)明的化合物和治療惰性載體，稀釋劑或賦形劑，以及使用本發(fā)明的化合物制備這種組合物和藥物的方法。在一個實例中，可以將式(I)化合物通過如下配制：在環(huán)境溫度在合適的pH,并以期望的純度程度，與生理學(xué)上可接受的載體即在所采用的劑量和濃度對接受者無毒的載體混合成蓋侖給藥形式。制劑的pH主要取決于具體的用途和化合物的濃度，但是優(yōu)選在約3至約8范圍內(nèi)的任意處。在一個實例中，將式(I)化合物在乙酸鹽緩沖液中在pH5配制。在另一個實施方案中，式(I)化合物是無菌的?？梢詫⒒衔锢缱鳛楣腆w或無定形組合物，作為凍干的制劑或作為水溶液儲存。[0157]以與良好醫(yī)療實踐相一致的方式將組合物配制，定劑量，和給藥。在此考慮的因素包括所治療的具體病癥，所治療的具體哺乳動物，個體患者的臨床狀況，病癥的原因，藥劑的輸送位置，給藥方法，給藥的時間安排，和執(zhí)業(yè)醫(yī)師已知的其他因素。[0158]本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的方式給藥，包括口服、局部(包括經(jīng)頰和舌需要局部治療，則病灶內(nèi)給藥。腸胃外輸液包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給[0159]本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥形式給藥，例如，片劑、散劑、膠囊、溶液[0160]典型的制劑通過混合本發(fā)明的化合物和載體或賦形劑來制備。合適的載體和賦形PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliveryLippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,AlfonsoR.,等Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;和Rowe,RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中。制劑還可以包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、甜味劑、芳香劑、增味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)的精致呈現(xiàn)或協(xié)助制備藥物產(chǎn)品(即，藥品)。[0161]本發(fā)明因此還涉及：[0162]式(I)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)；[0163]一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物和治療惰性載體；[0164]式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疼痛、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝功能衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心力衰腫瘤、骨量調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、卒中、暫時性局部缺血發(fā)作、葡萄膜炎、哮喘、骨質(zhì)疏松、精神疾或變態(tài)反應(yīng)；[0165]一種式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防疼痛、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝功能衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系統(tǒng)性卒中、暫時性局部缺血發(fā)作、葡萄膜炎、哮喘、骨質(zhì)疏松、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、變態(tài)反應(yīng)、免疫性病癥、關(guān)節(jié)炎、胃腸道病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變態(tài)反應(yīng)；[0166]一種用于治療或預(yù)防疼痛、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、糖尿病、炎癥、炎性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝功能衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系統(tǒng)性硬化病、熱傷、燒傷、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨量調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、卒中、暫時性局疫性病癥、關(guān)節(jié)炎、胃腸道病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變態(tài)反應(yīng)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物；和[0167]式(I)的化合物用于對CB2受體進行檢測或成像的用途。[0168]現(xiàn)在將利用以下實施例描述本發(fā)明，所述實施例不具有限制特性。實施例二異丙基乙胺；DBU=1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DMF=二甲基甲酰胺；HPLC=LC=琥珀酰亞胺；NMR數(shù)據(jù)以相對于內(nèi)部四甲基硅烷以百萬分一為單位(8)報告，并且參比來自樣品溶劑(d?-DMSO,除非另有說明)的氘鎖場信號；偶合常數(shù)(J)以赫茲(Hertz)記；THF=四[0171]實施例1[0172]2-[[5-叔丁基-7,[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟[0174]a)2-(溴甲基)苯-1-磺酰氟[0176]將苯基甲基磺酰氟(CAS444-31-5,350mg,2.01mmol,1當(dāng)量)、NBS(429mg,2.41mmol,1.2當(dāng)量)和AIBN(33mg,0.20mmol,0.1當(dāng)量)在MeCN(2.00mL)中的混合物回流過夜。將溶劑除去并加入甲苯(5mL)。懸浮液用硅藻土(celite)過濾(用另外的甲苯漂洗)并將濾液濃縮。二氧化硅上的急驟色譜法(在己烷中的1.5%EtOAc)得到2-(溴甲基)苯-1-磺酰氟(407mg,1.6mmol,80%收率),為無色固體。HRMS(EI+)251.9251(M)。[0177]b)2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟[0178]在室溫，將(3S)-1-(5-叔丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(CAS1433946-74-7,50mg,0.19mmol,1.0當(dāng)量)和2-(溴甲基)苯-1-磺酰氟(53mg,0.21mmol,1.1當(dāng)量)溶解于DMF(1.0mL)中。然后加入NEt?(40μ1,0.29mmol,1.5當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物攪拌1h。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用5%LiCl水溶液(2x2mL)和鹽水(1x5mL)洗滌，用MgSO?干燥，過濾并濃縮。二氧化硅上的急驟色譜法(Et0Ac/己烷/AcOH5:5:1)得到2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(23mg,0.053mmol,28%收率),為無色油狀物。HRMS(ESI+)435.1607(M+H)。[0179]實施例2[0180](2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲磺酰氟[0182]a)鄰甲苯基甲磺酰氟[0184]將1-(氯甲基)-2-甲基苯(CAS552-45-4,3.35g,23.8mmol,1.00當(dāng)量)和硫脲(1.81g,23.8mmol,1.00當(dāng)量)與EtOH(24mL)合并并回流1h。將溶劑除去以留下無色固體。加入MeCN(34.3mL)和HC1水溶液(2M,6.9mL)并將其攪拌直至大多數(shù)固體溶解。然后以使得溫度不上升高于23℃(內(nèi)部溫度，用冰浴冷卻)的速率分部分加入NCS(12.7g,95.1mmol,4當(dāng)量)。在添加完成之后，將冷卻浴移除并將黃色混合物攪拌30分鐘。然后將其倒入含有水(100mL)的加料漏斗中，在乙醚輔助下對轉(zhuǎn)移進行定量。然后水相用二乙醚(3x50mL)萃取。合并的有機物用飽和NaHCO?水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO?干燥，過濾并濃縮，得到5.84g的粗制物料，將其溶解于丙酮：水的3:1混合物(100mL)中。加入氟化鉀(2.77g,47.6mmol,2當(dāng)量)。在攪拌過夜之后，混合物用水(300mL)稀釋并用乙醚(3x100mL)萃取。合并的有機物用飽和NaHCO?水溶液(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO?干燥，過濾并濃縮。二氧化硅上的急驟色譜法(在己烷中的5%EtOAc)得到鄰甲苯基甲磺酰氟(2.04g,10.8mmol,45.5%收率),為無色油狀物，過夜固化。HRMS(EI+)188.0303(M)。[0185]b)(2-(溴甲基)苯基)甲磺酰氟[0187]將鄰甲苯基甲磺酰氟(188mg,1.00mmol,1當(dāng)量)、NBS(196mg,1.10mmol,1.1當(dāng)量)和過氧化苯甲酰(32.3mg,0.10mmol,0.1當(dāng)量)與CCl?(5.00mL)合并并回流3h。溶劑除去和二氧化硅上的急驟色譜法(在己烷中的15%CH?Cl?)得到(2-(溴甲基)苯基)甲磺酰氟，為無色固體(213mg,0.750mmol,純度94%(6%起始物料),71%收率)。HRMS(EI+)265.9410(M)。[0188]c)(2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)甲磺酰氟[0189]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8,50mg,0.18mmol)和(2-(溴甲基)苯基)甲磺酰氟制備標題化合物并分離，為無色油狀物(15mg,0.032mmol,18%收率)。[0190]實施例3[0191][2-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯基]甲磺酰氟[0193]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由(3S)-1-(5-叔丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(CAS1433946-74-7,55mg,0.21mmol,1.0當(dāng)量)和(2-(溴甲基)苯基)甲磺酰氟制備標題化合物并分離，為無色油狀物(31mg,0.069mmol,33%收率)。[0195]5,叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶[0197]a)1-(疊氮基甲基)-2-(氯甲基)苯[0199]將鄰二氯甲基苯(CAS612-12-4,3.23g,18.4mmol,1.00當(dāng)量)溶解于DMSO(18.4mL)中并加入NaN?(1.20g,18.4mmol,1.00當(dāng)量)。在2h之后，將反應(yīng)混合物用水濃縮。二氧化硅上的重復(fù)急驟色譜法(在己烷中的2%EtOAc)得到1-(疊氮基甲基)-2-(氯甲基)苯(520mg,2.86mmol,15.5%收率),為無色油狀物。HNMR(400MHz,CDCl?)δ=7.48-7.32(m,4H),4.68(s,2H),4.53(s,2H)。3CNMR(101MHz,CDCl?)δ=136.0,134.3,130.8,130.2,[0200]b)1-(氯甲基)-2-(異硫氰基甲基)苯[0202]在室溫，將1-(疊氮基甲基)-2-(氯甲基)苯(421mg,2.32mmol,1.00當(dāng)量)和三苯基膦(669mg,2.55mmol,1.10當(dāng)量)溶解于CHCl?(4.65mL)中。加入CS?(1.19mL,19.7mmol,8.50mmol)并將其攪拌1h。將混合物直接經(jīng)過二氧化硅上的急驟色譜法(在己烷中的2%EtOAc),得到1-(氯甲基)-2-(異硫氰基甲基)苯(114mg,0.577mmol,24.9%收率),為無色油[0203]c)5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶[0204]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8,56mg,0.20mmol)和1-(氯甲基)-2-(異硫氰基甲基)苯制備標題化合物并分離，為無色油狀物(37mg,0.083mmol,42%收[0205]實施例5[0206](3S)-1-(5-叔丁基-3-{[2-(異硫氰基甲基)苯基]甲基},3H,[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇[0208]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由(3S)-1-(5-叔丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(CAS1433946-74-7,57mg,0.22mmol,1.0當(dāng)量)和1-(氯甲基)-2-(異硫氰基甲基)苯制備標題化合物并分離，為無色油狀物(45mg,0.106mmol,49%收[0209]實施例6[0210]5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-異硫氰基苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶[0212]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8,45mg,0.16mmol)和1-溴甲基-2-異硫氰基苯(CAS108288-40-0)制備標題化合物并分離，為無色油狀物(20mg,[0213]實施例7[0214]2-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯-1-磺酰氟[0216]以類似于對于合成2-[[5-叔丁基-7-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基]苯磺酰氟(實施例1,步驟b)所述的程序，由5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8,60mg,0.21mmol)和2-(溴甲基)苯-1-磺酰氟制備標題化合物并分離，為無色油狀物(33mg,0.072mmol,34%收率)。HRMS(ESI+)455.1470(M+H)。[0217]實施例8[0218]1-{5-叔丁基-3-[(2,氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇[0220]a)1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯[0222]將1-[5-叔丁基-3-(2-氯-芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-毗咯烷-3-醇(CAS1433362-08-3,154mg,0.398mmol,1.00當(dāng)量)和NEt?(111μ1,0.796mmol,2.00當(dāng)量)溶解于CH?Cl?(1.80mL)中并冷卻至0℃。然后加入作為在CH?Cl?(0.40mL)中的溶液的MsCl(62μ1,0.80mmol,2.0當(dāng)合并的有機物濃縮并使剩余物經(jīng)過二氧化硅上的急驟色譜法(在CH?Cl?中的5%EtOAc),得到1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(170mg,0.366mmol,92%收率),為無色油狀物。HRMS(ESI+)465.1469(M+H)。[0223]b)S-(1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯[0225]將1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(361mg,0.776mmol,1.00當(dāng)量)溶解于DMF(7.76mL)中，加入硫代乙酸鉀(887mg,7.76mmol,10.0當(dāng)量)并將其在50℃攪拌2h。在冷卻至室溫之后，將混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。有機物用稀NaHCO?水溶液和鹽水洗滌，用MgSO?干燥，過濾并濃縮。二氧化硅上的急驟色譜法(梯度，在己烷中的10%至20%EtOAc)得到S-(1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯(345mg,0.735mmol,95%收率),為無色固體。HRMS(ESI+)445.1579(M+H)。[0226]c)1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇[0227]將S-(1-(5-(叔丁基)-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯(109mg,0.245mmol,1.00當(dāng)量)溶解于MeOH和THF的1:1混合物(2.40mL)中。加入K?CO?(203mg,1.47mmol,6當(dāng)量)并將其攪拌15min。將反應(yīng)混合物用水稀釋(50mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。有機物用鹽水洗滌，用MgSO?干燥，過濾并濃縮。二氧化硅上的急驟色譜法(CH?Cl?:己烷：MeOH50:50:1)得到1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-硫醇(86mg,0.21mmol,87%收率),為無色油[0228]實施例9[0229]1-{5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇[0231]將5-(叔丁基)-7-氯-3-(2-氯芐基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1433362-85-6,20mg,59.5μmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽(CAS179337-6