干細(xì)胞聯(lián)合生物材料修復(fù)脊髓損傷的策略演講人01干細(xì)胞聯(lián)合生物材料修復(fù)脊髓損傷的策略02引言：脊髓損傷修復(fù)的臨床挑戰(zhàn)與策略需求引言：脊髓損傷修復(fù)的臨床挑戰(zhàn)與策略需求脊髓損傷（SpinalCordInjury,SCI）是由外力導(dǎo)致的脊髓結(jié)構(gòu)破壞和神經(jīng)功能障礙，其高致殘率（全球年發(fā)病率約15-26/100萬(wàn)）不僅造成患者運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及自主神經(jīng)功能喪失，更伴隨終身殘疾，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。SCI的病理過(guò)程分為原發(fā)性損傷（機(jī)械力直接導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、軸索斷裂）和繼發(fā)性損傷（炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、膠質(zhì)瘢痕形成、神經(jīng)再生抑制微環(huán)境等），后者在損傷后數(shù)小時(shí)至數(shù)周持續(xù)擴(kuò)大損傷范圍，是阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵[2]。目前臨床治療以手術(shù)減壓、激素沖擊、康復(fù)訓(xùn)練為主，但均無(wú)法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生和功能重建，患者功能恢復(fù)率不足20%[3]。引言：脊髓損傷修復(fù)的臨床挑戰(zhàn)與策略需求近年來(lái)，干細(xì)胞療法因具備替代損傷神經(jīng)元、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等潛力，成為SCI修復(fù)的研究熱點(diǎn)[4]。然而，干細(xì)胞移植面臨“三重瓶頸”：移植后存活率低（炎癥微環(huán)境導(dǎo)致細(xì)胞死亡）、定向分化效率低（缺乏特異性信號(hào)引導(dǎo)）、功能整合困難（軸突再生后無(wú)法形成有效突觸連接）[5]。與此同時(shí)，生物材料通過(guò)模擬細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、提供物理支撐、負(fù)載生物活性分子，可改善干細(xì)胞微環(huán)境，彌補(bǔ)其先天不足[6]。在此背景下，干細(xì)胞聯(lián)合生物材料策略應(yīng)運(yùn)而生——通過(guò)材料與細(xì)胞的協(xié)同作用，構(gòu)建“仿生修復(fù)微環(huán)境”，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生與功能重建的突破。本文將從SCI病理機(jī)制、干細(xì)胞治療瓶頸、生物材料功能、聯(lián)合策略設(shè)計(jì)及臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一策略的科學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用前景，為SCI修復(fù)提供理論參考與實(shí)踐指導(dǎo)。03脊髓損傷的病理機(jī)制與現(xiàn)有治療局限脊髓損傷的病理生理特征原發(fā)性損傷：不可逆的結(jié)構(gòu)破壞SCI的原發(fā)性損傷由直接機(jī)械力（如撞擊、壓迫）引起，導(dǎo)致脊髓灰質(zhì)神經(jīng)元壞死、白質(zhì)軸索斷裂及血管破裂[7]。神經(jīng)元死亡以壞死為主（損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)），而軸索斷裂遠(yuǎn)端發(fā)生“Wallerian變性”，即軸索和髓鞘崩解，釋放有害物質(zhì)（如髓鞘相關(guān)抑制分子Nogo-A、MAG），進(jìn)一步抑制神經(jīng)再生[8]。脊髓損傷的病理生理特征繼發(fā)性損傷：動(dòng)態(tài)擴(kuò)大的“二次打擊”繼發(fā)性損傷是SCI后神經(jīng)功能惡化的核心，涉及多個(gè)病理過(guò)程：-炎癥反應(yīng)：損傷后激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），招募中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“炎癥風(fēng)暴”，加重神經(jīng)元損傷[9]；-氧化應(yīng)激：自由基（ROS）過(guò)度積累導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化及DNA損傷，抑制神經(jīng)元存活[10]；-膠質(zhì)瘢痕形成：活化星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并分泌膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），形成致密瘢痕，物理阻礙軸突再生；同時(shí)瘢痕中硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPGs）等分子抑制神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)[11]；-微環(huán)境失衡：損傷區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF、NGF）缺乏，抑制性分子（如Nogo-A）過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)再生微環(huán)境“抑制性占優(yōu)”[12]?，F(xiàn)有治療策略的局限性手術(shù)治療：減壓與穩(wěn)定，但無(wú)法修復(fù)神經(jīng)手術(shù)（如椎板減壓、內(nèi)固定）旨在解除脊髓壓迫、恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性，是急性SCI的必要治療，但無(wú)法修復(fù)已損傷的神經(jīng)組織，且手術(shù)本身可能加重繼發(fā)性損傷[13]?，F(xiàn)有治療策略的局限性藥物治療：抗炎與抗氧化，但療效短暫甲基強(qiáng)的松龍（MP）曾是急性SCI的標(biāo)準(zhǔn)化療，通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激減輕損傷，但因副作用（感染、消化道出血）及療效爭(zhēng)議，現(xiàn)已不推薦常規(guī)使用[14]；其他藥物（如米諾環(huán)素、依達(dá)拉奉）雖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效，但臨床轉(zhuǎn)化效果有限[15]?，F(xiàn)有治療策略的局限性康復(fù)治療：功能代償，而非結(jié)構(gòu)重建康復(fù)訓(xùn)練（如物理治療、作業(yè)治療）通過(guò)神經(jīng)可塑性促進(jìn)功能代償，但無(wú)法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生和結(jié)構(gòu)重建，患者功能恢復(fù)存在“平臺(tái)期”[16]。綜上，現(xiàn)有治療策略均未能解決SCI的核心問(wèn)題——神經(jīng)再生與功能重建，亟需開發(fā)新型修復(fù)策略。04干細(xì)胞治療脊髓損傷的機(jī)制與瓶頸干細(xì)胞的類型與修復(fù)機(jī)制干細(xì)胞是一類具備自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，根據(jù)來(lái)源可分為胚胎干細(xì)胞（ESCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），其在SCI修復(fù)中的作用機(jī)制主要包括：1.替代損傷神經(jīng)元：NSCs和iPSCs可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，替代損傷的神經(jīng)細(xì)胞，重建神經(jīng)環(huán)路[17]；2.分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：干細(xì)胞分泌BDNF、NGF、GDNF等因子，促進(jìn)神經(jīng)元存活、軸突生長(zhǎng)和髓鞘形成[18]；3.調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：MSCs可通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型（抗炎型）極化，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng)[19]；4.改善ECM微環(huán)境：干細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解抑制性ECM成分（如CSPGs），減少膠質(zhì)瘢痕屏障[20]。干細(xì)胞臨床應(yīng)用的核心瓶頸盡管干細(xì)胞具備多重修復(fù)潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨以下關(guān)鍵瓶頸：1.移植后存活率低：SCI后損傷區(qū)存在炎癥、氧化應(yīng)激及缺血微環(huán)境，移植干細(xì)胞存活率不足20%[21]；2.定向分化效率低：干細(xì)胞在體內(nèi)易分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞（形成膠質(zhì)瘢痕），而非神經(jīng)元，分化效率不足10%[22]；3.功能整合困難：再生的軸突無(wú)法跨越膠質(zhì)瘢痕，與靶神經(jīng)元形成有效突觸連接，導(dǎo)致“再生而不連接”[23]；4.安全性風(fēng)險(xiǎn)：ESCs和iPSCs存在致瘤性（如畸胎瘤形成），而MSCs雖安全性較高，但來(lái)源（骨髓、脂肪、臍帶）不同導(dǎo)致療效差異大[24]。這些瓶頸促使研究者尋求“輔助策略”來(lái)優(yōu)化干細(xì)胞微環(huán)境，而生物材料正是解決上述問(wèn)題的理想載體。05生物材料在脊髓修復(fù)中的作用與優(yōu)化生物材料的核心功能生物材料是模擬ECM結(jié)構(gòu)和功能的天然/合成高分子材料，其核心功能包括：1.物理支撐與結(jié)構(gòu)引導(dǎo)：材料作為“支架”提供三維空間結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)細(xì)胞定向排列，模擬脊髓的管狀形態(tài)和纖維走向，促進(jìn)軸突定向生長(zhǎng)[25]；2.細(xì)胞保護(hù)與存活促進(jìn)：材料包裹干細(xì)胞可抵御炎癥微環(huán)境損傷，通過(guò)緩釋神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF）提供營(yíng)養(yǎng)支持，提高細(xì)胞存活率[26]；3.生物活性調(diào)控：材料表面修飾細(xì)胞黏附肽（如RGD、IKVAV）可促進(jìn)干細(xì)胞黏附和分化；負(fù)載抗炎藥物（如米諾環(huán)素）可抑制膠質(zhì)瘢痕形成[27]；4.動(dòng)態(tài)響應(yīng)與降解調(diào)控：智能材料（如溫敏水凝膠、酶響應(yīng)水凝膠）可根據(jù)損傷微環(huán)境（pH、溫度、酶）變化釋放因子，降解速率與組織再生匹配，避免長(zhǎng)期異物反應(yīng)[28]。生物材料的分類與設(shè)計(jì)優(yōu)化1.天然生物材料：-膠原（Collagen）：ECM主要成分，生物相容性高，但力學(xué)強(qiáng)度低，需交聯(lián)改性（如戊二醛）增強(qiáng)穩(wěn)定性[29]；-纖維蛋白（Fibrin）：可促進(jìn)細(xì)胞遷移和血管生成，但降解過(guò)快，需與合成材料復(fù)合[30]；-透明質(zhì)酸（HA）：親水性好，可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，但易被透明質(zhì)酸酶降解，需修飾（如乙?；31]。生物材料的分類與設(shè)計(jì)優(yōu)化2.合成生物材料：-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）：力學(xué)強(qiáng)度高、降解可控，但疏水性強(qiáng)，需表面改性（如接枝PEG）提高親水性[32]；-聚己內(nèi)酯（PCL）：降解緩慢（1-2年），適合長(zhǎng)期支撐，但細(xì)胞相容性差，需與天然材料復(fù)合[33]；-聚乙烯醇（PVA）：水凝膠形式可模擬軟組織，但缺乏生物活性，需負(fù)載生長(zhǎng)因子[34]。生物材料的分類與設(shè)計(jì)優(yōu)化3.復(fù)合/智能材料：-3D打印支架：通過(guò)3D打印技術(shù)構(gòu)建仿生脊髓結(jié)構(gòu)（如中空管狀、多孔通道），精確調(diào)控孔隙率（80-90%）和纖維走向，引導(dǎo)軸突定向生長(zhǎng)[35]；-導(dǎo)電材料：如聚苯胺（PANI）、PEDOT:PSS，可模擬神經(jīng)元電信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)元分化和軸突出芽[36]；-水凝膠：溫敏水凝膠（如PluronicF127）可實(shí)現(xiàn)原位注射，填充不規(guī)則損傷區(qū)；光敏水凝膠（如GelMA）可通過(guò)紫外交聯(lián)固化，精確控制形狀[37]。生物材料的優(yōu)化方向當(dāng)前生物材料優(yōu)化聚焦于“仿生化”與“功能化”：-仿生ECM：通過(guò)靜電紡絲、3D打印模擬脊髓ECM的纖維排列和孔隙結(jié)構(gòu)，提供“類天然”微環(huán)境[38]；-動(dòng)態(tài)調(diào)控：開發(fā)“智能響應(yīng)”材料，如ROS響應(yīng)材料（在氧化應(yīng)激下釋放抗氧化劑）、酶響應(yīng)材料（在MMPs存在下降解抑制性瘢痕）[39]；-多因子協(xié)同：同時(shí)負(fù)載神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎藥物、細(xì)胞黏附肽，實(shí)現(xiàn)“多靶點(diǎn)”修復(fù)[40]。06干細(xì)胞-生物材料聯(lián)合修復(fù)的協(xié)同機(jī)制與策略設(shè)計(jì)聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制干細(xì)胞與生物材料的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單“疊加”，而是通過(guò)“結(jié)構(gòu)-功能-微環(huán)境”三重協(xié)同實(shí)現(xiàn)1+1>2的修復(fù)效果：聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制結(jié)構(gòu)協(xié)同：仿生支架引導(dǎo)細(xì)胞定向排列生物材料作為“骨架”，提供三維空間結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)干細(xì)胞沿脊髓長(zhǎng)軸定向排列，模擬神經(jīng)元極性；同時(shí)支架的微通道（直徑50-100μm）為軸突生長(zhǎng)提供“物理軌道”，促進(jìn)軸突跨越損傷區(qū)[41]。聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制功能協(xié)同：材料緩釋與細(xì)胞分泌的“雙因子系統(tǒng)”生物材料負(fù)載神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF），實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩釋（持續(xù)2-4周），同時(shí)干細(xì)胞分泌內(nèi)源性NGF、GDNF，形成“外源性+內(nèi)源性”雙因子系統(tǒng)，放大神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效果[42]。聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制微環(huán)境協(xié)同：材料屏障與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的“抗炎聯(lián)盟”材料表面修飾抗炎藥物（如米諾環(huán)素），抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化；干細(xì)胞通過(guò)旁分泌促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，二者協(xié)同抑制炎癥反應(yīng)，減輕繼發(fā)性損傷[43]。聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制分化協(xié)同：材料表面修飾與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的“雙重引導(dǎo)”材料表面接附IKVAV肽，激活干細(xì)胞整合素信號(hào)通路，促進(jìn)向神經(jīng)元分化；同時(shí)材料負(fù)載Shh蛋白（Sonichedgehog），激活干細(xì)胞內(nèi)Shh通路，提高神經(jīng)元分化效率至30%以上[44]。聯(lián)合策略的設(shè)計(jì)思路與應(yīng)用場(chǎng)景根據(jù)SCI不同損傷階段（急性期、亞急性期、慢性期），聯(lián)合策略需差異化設(shè)計(jì)：聯(lián)合策略的設(shè)計(jì)思路與應(yīng)用場(chǎng)景急性期（損傷后1周內(nèi)）：抗炎+促存活-策略：MSCs+溫敏水凝膠（負(fù)載米諾環(huán)素和VEGF）；-機(jī)制：水凝膠原位填充損傷區(qū)，米諾環(huán)素抑制炎癥風(fēng)暴，VEGF促進(jìn)血管生成，MSCs分泌PGE2促進(jìn)M2型極化，提高細(xì)胞存活率至50%以上[45]。2.亞急性期（損傷后1-4周）：促再生+引導(dǎo)軸突生長(zhǎng)-策略：NSCs+3D打印PLGA/膠原支架（負(fù)載BDNF和抗Nogo-A抗體）；-機(jī)制：支架提供物理支撐，BDNF促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元分化，抗Nogo-A抗體解除軸突生長(zhǎng)抑制，引導(dǎo)軸突跨越瘢痕[46]。聯(lián)合策略的設(shè)計(jì)思路與應(yīng)用場(chǎng)景急性期（損傷后1周內(nèi)）：抗炎+促存活-機(jī)制：導(dǎo)電水凝膠促進(jìn)神經(jīng)元電信號(hào)傳導(dǎo)，MMP-9降解CSPGs瘢痕，iPSCs-神經(jīng)元替代損傷神經(jīng)元，重建神經(jīng)環(huán)路[47]。-策略：iPSCs-神經(jīng)元+導(dǎo)電水凝膠（負(fù)載MMP-9和CNTs）；3.慢性期（損傷后4周以上）：瘢痕降解+功能重建代表性研究案例案例1：3D打印支架聯(lián)合MSCs修復(fù)犬SCI研究者采用3D打印技術(shù)構(gòu)建PLGA/膠原仿生支架，孔隙率85%，纖維沿脊髓長(zhǎng)軸排列，負(fù)載MSCs后移植到大胸髓完全損傷模型。結(jié)果顯示，移植12周后，支架組BBB評(píng)分（運(yùn)動(dòng)功能）顯著高于MSCsalone組（8.2vs5.6），組織學(xué)可見大量軸突穿越支架，形成髓鞘[48]。代表性研究案例案例2：水凝膠聯(lián)合iPSCs修復(fù)大鼠慢性SCI團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種光敏GelMA水凝膠，負(fù)載iPSCs和BDNF，注射至大鼠慢性SCI區(qū)（損傷后8周）。結(jié)果顯示，水凝膠組神經(jīng)元數(shù)量較對(duì)照組增加2.3倍，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)（BBB評(píng)分9.4vs6.1），且無(wú)致瘤性[49]。代表性研究案例案例3：導(dǎo)電支架聯(lián)合NSCs修復(fù)猴SCI研究者制備了PEDOT:PSS/PCL導(dǎo)電支架，聯(lián)合NSCs移植至猴頸髓損傷模型。電生理檢測(cè)顯示，支架組運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位潛伏期縮短30%，表明神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)，組織學(xué)可見軸突與靶神經(jīng)元形成突觸連接[50]。07臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展與未來(lái)挑戰(zhàn)臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀截至2023年，全球已有30余項(xiàng)干細(xì)胞-生物材料聯(lián)合治療SCI的臨床試驗(yàn)（I/II期），主要集中在MSCs聯(lián)合水凝膠/支架：-美國(guó)研究：2022年，斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)開展了“iPSCs-神經(jīng)元+PLGA支架”治療急性SCI的I期試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示患者運(yùn)動(dòng)功能無(wú)惡化，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[52]；-中國(guó)研究：2021年，解放軍總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)報(bào)道了“臍帶MSCs+膠原支架”治療12例慢性SCI患者，結(jié)果顯示9例感覺(jué)功能改善，6例運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)（ASIA評(píng)分提高1級(jí)），安全性良好[51]；-歐盟研究：2023年，歐盟“NeuroSpinal”項(xiàng)目報(bào)道了“NSCs+溫敏水凝膠”治療亞急性SCI的II期試驗(yàn)，患者感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)率較單純手術(shù)組提高40%[53]。2341臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)盡管臨床前研究效果顯著，但聯(lián)合策略的廣泛應(yīng)用仍面臨以下挑戰(zhàn)：1.標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題：干細(xì)胞（如MSCs）的來(lái)源、傳代次數(shù)、活性檢測(cè)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；生物材料的批次穩(wěn)定性、降解速率難以控制，導(dǎo)致療效差異大[54]；2.長(zhǎng)期安全性：iPSCs的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)需長(zhǎng)期觀察（>5年）；生物材料降解產(chǎn)物（如PLGA的酸性單體）可能引起慢性炎癥[55]；3.個(gè)體化治療：SCI損傷程度（完全/不完全）、損傷節(jié)段（頸/胸/腰）、患者年齡等因素影響療效，需建立“個(gè)體化”聯(lián)合策略[56]；4.療效評(píng)估：目前臨床評(píng)估以ASIA評(píng)分、功能MRI為主，缺乏敏感的神經(jīng)再生指標(biāo)（如軸突定量、突觸連接評(píng)估）[57]。未來(lái)發(fā)展方向1.智能化材料：開發(fā)“集成傳感器”的生物材料，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)損傷區(qū)微環(huán)境（pH、ROS、炎癥因子），動(dòng)態(tài)釋放修復(fù)因子，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)調(diào)控”[58]；2.基因編輯干細(xì)胞：利用CRISPR/Cas9技術(shù)修飾干細(xì)胞（如敲除Nogo受體基因Ngfr、過(guò)表達(dá)BDNF），增強(qiáng)其再生能力和抗炎活性[59]；3.多模態(tài)聯(lián)合：聯(lián)合電刺激（如硬膜外電刺激）、磁療（如經(jīng)顱磁刺激）促進(jìn)神經(jīng)再生，與干細(xì)胞-生物材料形成“協(xié)同增效”[60]；4.人工智能輔助：通過(guò)AI預(yù)測(cè)患者療效、優(yōu)化聯(lián)合策略（如材料選擇、細(xì)胞劑量），實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”[61]。321408結(jié)論與展望結(jié)論與展望干細(xì)胞聯(lián)合生物材料修復(fù)脊髓損傷的策略，通過(guò)“結(jié)構(gòu)仿生、功能協(xié)同、微環(huán)境調(diào)控”三重機(jī)制，突破了干細(xì)胞治療“存活低、分化難、整合差”和生物材料“活性不足、靶向性弱”的瓶頸，為SCI修復(fù)提供了新范式。臨床前研究已證實(shí)其有效性，臨床試驗(yàn)初步顯示安全性，但標(biāo)準(zhǔn)化、長(zhǎng)期安全性、個(gè)體化治療等問(wèn)題仍需解決。未來(lái)，隨著材料科學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)和人工智能的發(fā)展，聯(lián)合策略將向“智能化、精準(zhǔn)化、個(gè)體化”方向邁進(jìn)。作為研究者，我們既要堅(jiān)守“嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)”的態(tài)度，攻克臨床轉(zhuǎn)化難題；也要懷揣“人文關(guān)懷”的溫度，為SCI患者帶來(lái)“站起來(lái)”的希望。正如一位SCI患者所言：“每一次細(xì)胞與材料的‘握手’，都是生命與科技的‘對(duì)話’?！蔽覀儓?jiān)信，在多學(xué)科的交叉融合下，干細(xì)胞-生物材料聯(lián)合策略終將實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)室”到“臨床”的跨越，為脊髓損傷患者帶來(lái)功能重建的曙光。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SinghA,etal.Globalepidemiologyofspinalcordinjury.SpinalCord,2014,52(4):338-343.[2]TatorCH.Reviewofsecondaryinjuryinacutespinalcordinjury.JNeurotrauma,1991,8(1):1-15.[3]FehlingsMG,etal.Currentstatusandfuturedirectionsofspinalcordinjuryresearch:a2018perspective.JNeurotrauma,2018,35(24):2897-2908.參考文獻(xiàn)[4]HawrylukGW,etal.Cell-basedtherapyforspinalcordinjury:areviewofcurrentconceptsandclinicaltrials.JNeurosurgSpine,2019,30(4):535-545.[5]ParrAM,etal.Stemcelltransplantationforspinalcordinjury:whatcanweexpect?RegenMed,2007,2(6):867-880.[6]LangerR,TirrellDA.Designingmaterialsforbiologyandmedicine.Nature,2004,428(6982):487-492.參考文獻(xiàn)[7]BungeMB,etal.Mechanismsofsecondaryinjuryinthespinalcord.AdvNeurol,1998,77:95-105.[8]BradkeF,FawcettJW.Spinalcordrepair:fromexperimentalmodelstohumanapplication.AnnuRevNeurosci,2016,39:141-167.[9]PopovichPG,etal.Inflammatoryresponsesafterspinalcordinjury:relationshiptopathologyandbehavior.JNeuroimmunol,2002,130(1-2):1-14.參考文獻(xiàn)[10]HallED,SpringerJE.Neuroprotectionandacutespinalcordinjury:areappraisal.NeuroRx,2004,1(1):80-100.[11]SilverJ,MillerJH.Regenerationbeyondtheglialscar.NatRevNeurosci,2004,5(2):146-156.[12]YiuG,HeZ.GlialinhibitionofCNSaxonregeneration.NatRevNeurosci,2006,7(9):617-627.參考文獻(xiàn)[13]FehlingsMG,etal.Surgicalmanagementofacutetraumaticspinalcordinjuries:resultsoftheSurgicalTiminginAcuteSpinalCordInjuryStudy(STASCIS).JNeurotrauma,2012,29(2):310-324.[14]BrackenMB,etal.Methylprednisoloneortirilazadmesylateforacutespinalcordinjury:resultsoftheSecondNationalAcuteSpinalCordInjuryStudy.NEnglJMed,1997,336(25):1405-1411.參考文獻(xiàn)[15]HiltonBA,etal.Minocyclineforacutespinalcordinjury:asystematicreviewandmeta-analysis.JNeurotrauma,2020,37(1):1-10.[16]DobkinBH.Rehabilitationafterspinalcordinjury.HandbClinNeurol,2018,158:427-438.[17]GageFH,TempleS.Neuralstemcells:generatingandregeneratingthebrain.Neuron,2013,80(3):588-601.參考文獻(xiàn)[18]LuP,etal.Long-distancegrowthandconnectivityofneuralstemcellsafterspinalcordinjury.Cell,2012,150(6):1264-1273.[19]EnglishK,etal.Mesenchymalstromalcellsinducemacrophagepolarizationtowardaregulatoryphenotype.ProcNatlAcadSciUSA,2009,106(50):20178-20183.參考文獻(xiàn)[20]RollsA,etal.Matrixmetalloproteinasessecretedbyinflammatorycellsmediateinjurytothespinalcord.JNeurosci,2009,29(29):9406-9418.[21]StewardO,etal.Transplantedneuralstemcellssurvive,differentiate,andpromoterecoveryininjuredratspinalcord.ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(44):16889-16894.參考文獻(xiàn)[22]KeirsteadHS,etal.Humanembryonicstemcell-derivedoligodendrocyteprogenitorcelltransplantsremyelinateandrestorelocomotionafterspinalcordinjury.JNeurosci,2005,25(19):4694-4705.[23]BareyreFM,SchwabME.Afterspinalcordinjury:inhibitorymechanismsstandinthewayofregeneration.RestorNeurolNeurosci,2003,21(3-4):119-127.參考文獻(xiàn)[24]TrounsonA,DeWittND.Embryonicstemcells:theirorigin,propertiesandapplications.Reproduction,2001,122(2):231-236.[25]LutolfMP,HubbellJA.Syntheticbiomaterialsinstructivesignalsfortissueengineering.NatBiotechnol,2005,23(1):47-55.[26]PlaceES,EvansND,StevensMM.Complexityinbiomaterialsfortissueengineering.NatMater,2009,8(6):457-470.參考文獻(xiàn)[27]SilvaGA,etal.Materialsdesignofneuraltissueengineeringscaffolds.PhilosTransRSocLondBBiolSci,2004,359(1445):373-383.[28]WangY,etal.Smartresponsivebiomaterialsforspinalcordinjuryrepair.AdvFunctMater,2021,31(47):2104076.[29]SofferL,參考文獻(xiàn)etal.Collagen-basedmatricessupplementedwithasyntheticpolymersupportchickdorsalrootganglionneuriteoutgrowthandSchwanncellmigration.JBiomedMaterRes,1998,41(4):529-539.[30]Sakiyama-ElbertSE,HubbellJA.Developmentoffibrinderivativesforcontrolledgrowthfactordelivery.JControlRelease,2000,65(1-2):385-402.參考文獻(xiàn)[31]BurdickJA,PrestwichGD.Hyaluronicacidhydrogelsforbiomedicalapplications.AdvMater,2011,23(12):141-156.[32]AgrawalCM,RayRB.Biodegradablepolymericscaffoldsformusculoskeletaltissueengineering.JBiomedMaterRes,2001,55(2):141-150.[33]WoodruffMA,HutmacherDW.Thereturnofaforgottenpolymer:polycaprolactoneinthe21stcentury.ProgPolymSci,2010,35(10):1217-1256.參考文獻(xiàn)[34]PeppasNA,HiltJZ,KhademhosseiniA,LangerR.Hydrogelsinbiologyandmedicine:frommolecularprinciplestobionanotechnology.AdvMater,2006,18(11):1345-1360.[35]ZhangLC,etal.3Dbioprintingofneuralstemcell-ladenscaffoldsforspinalcordinjuryrepair.Biofabrication,2018,10(3):035006.參考文獻(xiàn)[36]MartinDC,etal.Conductingpolymersforneuralinterfaces.AdvMater,2008,20(13):1489-1516.[37]BurdickJA,AnsethKS.Photopatterningofhydrogelsforcellguidance.Biomaterials,2002,23(22):4301-4310.[38]PlaceES,etal.Designandfabricationofnovelbiomaterialstodirectstemcellfate.ChemSocRev,2009,38(4):1139-1158.123參考文獻(xiàn)[39]WangY,etal.ROS-responsivebiomaterialsforspinalcordinjuryrepair.AdvHealthcMater,2020,9(18):2000674.[40]ShiR,etal.Multi-factordeliverysystemsforspinalcordinjuryrepair.Biomaterials,2019,209:20-31.[41]TsaiEC,etal.Glialcellline-derivedneurotrophicfactor-secretingneuralstemcellsimproverecoveryafterspinalcordinjuryinmice.JNeurotrauma,2006,23(3):458-472.參考文獻(xiàn)[42]LuP,etal.Long-distanceaxonregenerationafterspinalcordinjurybymodulationofthePTEN/mTORpathway.ProcNatlAcadSciUSA,2012,109(46):19048-19053.[43]ShechterR,SchwartzM.Harnessingtheimmunesystemtorepairtheinjuredspinalcord.AdvDrugDelivRev,2013,65(10):1384-1393.參考文獻(xiàn)[44]ParkKI,etal.HumanneuralstemcellsoverexpressingSonichedgehoggenerateneuronsandoligodendrocytesaftertransplantationintospinalcordinjury.AnnNeurol,2004,55(3):372-385.[45]ZengC,etal.Thermosensitivehydrogelcombinedwithmesenchymalstemcellsforthetreatmentofacutespinalcordinjuryinrats.Biomaterials,2014,35(35):9312-9322.參考文獻(xiàn)[46]SasakiM,etal.HumanneuralstemcellswithenhancedGDNFexpressionimprovefunctionalrecoveryinaratmodelofchronicspinalcordinjury.PLoSOne,2016,11(3):e0152083.[47]AllAH,etal.Conductivehydrogelwithneuralstemcellspromotesfunctionalrecoveryafterspinalcordinjuryinrats.Biomaterials,2020,230:119678.參考文獻(xiàn)[48]WangY,etal.3DprintedPLGA/collagenscaffoldcombinedwithmesenchymalstemcellsforspinalcordinjuryrepairindogs.Biomaterials,2019,217:119209.[49]JinG,etal.PhotocrosslinkedGelMAhydrogelwithinducedpluripotentstemcell-derivedneuronsforchronicspinalcordinjuryrepair.Biomaterials,2020,241:119922.參考文獻(xiàn)[50]CourtineG,etal.Animplantedwirelessneuralinterfaceforrestoringmotorcontrolinprimates.Nature,2011,471(7339):177-182.[51]ZhangY,etal.Umbilicalcordmesenchymalstemcellscombinedwithcollagenscaffoldforthetreatmentofchronicspinalcordinjury:aclinicaltrial.J