(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN115052868A(21)申請?zhí)?02180013182.4(22)申請日2021.02.05(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)(71)申請人倫敦制藥與研究公司地址加拿大安大略省索格拉斯連接倫敦2308號(72)發(fā)明人馬哈茂德·穆罕默德·阿卜杜拉(74)專利代理機構(gòu)上海眾象合一知識產(chǎn)權(quán)代理A23L2/52(2006.01)A23L33/105(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/343(2006.01)A61K31/352(2006.01)(54)發(fā)明名稱大麻素硫酸酯、及其鹽和用途(57)摘要大麻素硫酸酯、它們的可溶性鹽及其穩(wěn)定制劑，以及它們的食用、飲料和藥用應(yīng)用。大麻素硫酸酯鹽可以用作藥物或前藥，用于治療與大麻素受體的調(diào)節(jié)或偏向調(diào)節(jié)有關(guān)的各種病癥，包括但不限于疼痛和炎癥、癌癥、青光眼、神經(jīng)退行性疾21.一種大麻素化合物，其包含具有至少一個羥基或其藥學(xué)上可接受的鹽的大麻素的硫酸鹽或半硫酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素化合物，其中所述大麻素選自由以下組成的群組：δ-9-3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大麻素化合物，其中所述鹽具有選自由以下組成的群組的至4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大麻素化合物，其中所述大麻素化合物是由式I表示的四氫大麻酚硫酸鹽或半硫酸鹽。其中R選自由以下組成的群組：H、第二大麻素、協(xié)同化合物、非協(xié)同活性化合物和非活性側(cè)基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大麻素化合物，其中所述大麻素化合物是由式II表示的大麻二酚硫酸鹽或半硫酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大麻素化合物，所述大麻二酚硫酸鹽或半硫酸酯，由式III表7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大麻素化合物，其中所述大麻素化合物是由以下式IV表示的3THC的硫酸鹽酯鹽：式IV8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的大麻素化合物，其中B選自由以下組成的群組：NaOH、KOH、9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大麻素化合物，其中所述大麻素化合物是大麻二酚的硫酸鹽族胺、氨基糖和氨基酸。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的大麻素化合物，其中B選自由以下組成的群組：NaOH、KOH、啶、萘胺、對氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸哌嗪、嗎啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、二氮雜環(huán)丁烷、咪11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V1表示。式V112.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V2表示。413.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V3表示。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V4表示。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V5表示。16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V6表示。17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V7表示。18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V8表示。519.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V9表示。20.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V10表示。21.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V11表示。22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的大麻素化合物，由式V12表示。23.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大麻素化合物，其中所述大麻素化合物是大麻二酚硫酸鹽酯625.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的大麻素化合物，其在可食用或飲料產(chǎn)品中使26.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的大麻素化合物，其在藥物制劑中作為藥物或前藥使用。27.使用權(quán)利要求1至24中任一項所述的大麻素化合物作為第二大麻素受體上的第一大麻素受體的偏置激動劑。28.一種生產(chǎn)大麻素化合物的方法，其包括以下步驟：a.將具有至少一個羥基的大麻素溶解于合適的非質(zhì)子有機溶劑中以產(chǎn)生大麻素溶液；b.在堿或有機堿的存在下使所述大麻素溶液與硫酸鹽轉(zhuǎn)移試劑反應(yīng)；c.在常規(guī)加熱、微波加熱或超聲波陽離子下加熱所述反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物；29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中非質(zhì)子有機溶劑選自吡啶、甲苯、四氫呋喃、鹵代30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中硫酸鹽轉(zhuǎn)移試劑選自受保護和游離氯磺酸、受保酸鹽、磺?；溥螓}、/V-羥基琥珀酰亞胺-硫酸鹽和三丁基磺基甜菜堿。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述大麻素選自由以下組成的群組：δ-9-四氫大(CBG)、大麻二色烯(CBC)、大麻雙環(huán)(CBL)、大麻酚(CBV)、四氫大麻酚(THCV)、大麻二酚33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中步驟(b)和(c)在高于大氣壓的壓力下進行。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述大麻素是大麻二酚，所述堿金屬或有機堿是7吡啶，并且所述產(chǎn)物是大麻二酚硫酸酯的吡啶鹽，并且其中所述反應(yīng)在5至20帕的壓力下加熱至65℃至90℃之間的溫度，并且其中所述反應(yīng)時間在2至4小時之間。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其進一步包括以下步驟：a.將所述產(chǎn)物溶解在水和一b.使所述產(chǎn)物溶液在第二堿或有機堿的存在下反應(yīng)以產(chǎn)生第二產(chǎn)物；36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，還包括以下步驟：a.將所述產(chǎn)物溶解在一種或多種有機溶劑的非水溶液中，所述有機溶劑選自：乙醇、甲b.在第二堿或有機堿的存在下使所述產(chǎn)物溶液反應(yīng)以產(chǎn)生第二產(chǎn)物；37.一種生產(chǎn)大麻素化合物的方法，其包括使具有至少一個羥基的大麻素在pH在8.5和9之間的V-羥基琥珀酰亞胺硫酸鹽和芳基磺基轉(zhuǎn)移酶的存在下反應(yīng)至少12小時的反應(yīng)時8大麻素硫酸酯、及其鹽和用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥用化學(xué)品領(lǐng)域，特別涉及大麻素硫酸酯、它們的鹽和用于治療、減輕或減輕人或動物受試者的疾病癥狀的用途。背景技術(shù)[0002]內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)介導(dǎo)許多重要的生理功能，包括神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)、情緒和動機、食欲和GI運動性以及免疫調(diào)節(jié)。存在至少兩種類型的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)大麻素受體，其已在哺乳動物中分離且完全表征：a)CB1:居中且外圍定位且主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)；和b)CB2:位于周邊且與免疫系統(tǒng)連接。這些受體表示用于各種病癥的有前景的治療靶標，包括定大麻素配體以管理這些情況已顯著增加。[0003]大麻素受體可通過化合物的同態(tài)基團(所謂的大麻素)來調(diào)制。它們可以分為三個主要基團：a)內(nèi)源性或內(nèi)源性大麻素(例如花生四烯酸乙醇胺);b)天然或植物類大麻素，其是大麻物質(zhì)的活性成分(例如，δ-9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD));以及c)合成的(例如，比大麻隆),其在下面的表1中示出。表1:大麻素的代表性實例大麻素類實施例A.內(nèi)源性類B.自然類C.合成類[0004]大麻素的臨床效用已經(jīng)記載在許多條件的治療中。Sativex是THC和CBD在1:1混合物中的口腔噴霧，由GWPharmaceuticals制作，并且在許多國家被批準作為與成人中多發(fā)性硬化癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和痙攣的輔助治療。由BauschHealthCo.提供的TM(nailone)是合成大麻素，用于通過CB1受體介導(dǎo)的相互作用作為止吐劑口服施用。[0005]不管其臨床潛力如何，天然大麻素(植物源性大麻素)從C中提取。Sativa是高度親9脂的(具有6-7的logP值)、微溶于水(在23℃下的水溶性=2-10pg/mL)、化學(xué)不穩(wěn)定的(特別是在經(jīng)由光、溫度和自動氧化的溶液中),以及在口服給藥后具有不穩(wěn)定的吸收、延遲的發(fā)作、廣泛的首過代謝、高血漿蛋白質(zhì)結(jié)合、大體積的分布和低的全身生物利用度的性質(zhì)，導(dǎo)致不可預(yù)測的時間過程和長半衰期(tvi)。此外，吸煙的草藥臨床益處很短，并且與粘膜此外，THC可穿過血腦屏障(BBB)并激活中心CB1,從而產(chǎn)生不必要的心理效應(yīng)。在克服這些限制的方式中，已經(jīng)開發(fā)了多種制劑和藥物遞送方法，包括共溶劑、絡(luò)合、表面活[0006]另一方面，已經(jīng)報道了幾種合成衍生物和前藥并廣泛用于調(diào)節(jié)CB1和CB2。例如，F(xiàn)ullSpectrumLaboratories的WO2017/216362A1公開了大麻素前藥以及它們的生產(chǎn)、制劑和用途。該參考文獻僅公開了有機酸和氨基酸的酯，例如琥珀酸和纈氨酸。[0007]Mallinckrodt有限公司的WO2004/043946A1公開了高度結(jié)晶的芳基磺酸THC酯。它們可以在空氣中再結(jié)晶并且在室溫下是穩(wěn)定的，從而允許在水解時不確定儲存和回收純THC。該參考文獻沒有公開這些酯的任何藥理行為或臨床效用。[0008]Watanabe等人(ChemPharm和硫酸酯的化學(xué)合成，以研究它們的水解、急性毒性和大鼠中的代謝處置。然而，對于這些酯中的任一種都沒有描述藥理或生物效用。[0009]Juntunen等(Eur.J.Pharm.Sci.19,37-43,2003)報道了陰離子酰胺的水溶性磷酸酯前藥的合成。磷酸鹽官能團提高了母體內(nèi)大麻素的水溶性，其在pH7.4下增加>16500倍，并降低了眼壓兔子中的眼內(nèi)壓。該研究沒有研究任何臨床有用的植物大麻素，并不報告任何其它藥理活性或鹽的磷酸酯的臨床用途。[0010]為了使現(xiàn)有技術(shù)中的限制最小化，存在對用于特定臨床應(yīng)用的具有優(yōu)化的物理化學(xué)、藥代動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)性質(zhì)的新大麻素衍生物的需求。發(fā)明內(nèi)容[0011]根據(jù)本發(fā)明，大麻素化合物是大麻素及其鹽的不穩(wěn)定硫酸酯。所述酯對動物或人體內(nèi)的酶或化學(xué)水解敏感，以便釋放母體大麻素并由此調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。[0012]在一個實施例中，大麻素化合物是大麻素及其與無機或有機堿的鹽的硫酸鹽或半硫酸酯。通式I非活性側(cè)基。[0015]在另一實施例中，大麻素化合物是CBD的硫酸鹽或半硫酸酯，其由通式II和III表通式Ⅲ[0016]在另一實施例中，第二大麻素(CBE)和大麻二酚(CBT)及其衍生物和類似物或相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)。[0017]在另一個實施方案中，第二活性化合物具有羥基、氨基或酚官能團。第二活性化合[0019]在另一個實施例中，大麻素化合物是CBD的硫酸鹽酯[0020]根據(jù)本發(fā)明，大麻素化合物的某些實施例可以證明一種或多種期望的特征，包括改善的穩(wěn)定性、更高的溶解度、化學(xué)穩(wěn)定性和最佳PK和/或PD特性。[0021]根據(jù)本發(fā)明，水溶性大麻素硫酸酯可以用于可食用、飲料和藥物應(yīng)用。酯可以是半[0022]在另一實施例中，大麻素硫酸酯是水溶性鹽的形式。所述鹽可以是堿金屬或有機[0023]本發(fā)明的另一實施方案是通過合成或半合成方法生產(chǎn)大麻素化合物的方法。該方法包括以下步驟：a.將具有至少一個羥基的大麻素溶解在合適的非質(zhì)子有機溶劑中。b.用硫酸鹽轉(zhuǎn)移試劑在堿或有機堿的存在下反應(yīng)大麻素溶液。c.在常規(guī)加熱、微波加熱或超聲波陽離子下加熱反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物。和己烷。[0025]在另一個實施方案中，硫酸鹽轉(zhuǎn)移試劑選自受保護和游離氯磺酸、受保護和游離?；溥螓}、/V-羥基琥珀酰亞胺-硫酸鹽和三丁基磺基甜菜堿。[0026]在另一個實施方案中，CBD硫酸酯的吡啶鹽可以根據(jù)下面式VII所示的方法制備，以獲得定量產(chǎn)率(90-99%)和分析純度(95-98%)的目標硫酸鹽。溫度在65-90℃之間，壓力在5-20帕之間，在吡啶中反應(yīng)2-4小時。Py*so?,1.2當量5-20帕2-4小時[0027]在另一個實施方式中，可以根據(jù)下面式VIII中所示的方法制備CBD硫酸酯的各種鹽和形式。當在水溶液中與1.2當量的堿以及作為非水溶液中的結(jié)晶化合物一起攪拌時，吡啶計數(shù)器離子可以被定量產(chǎn)率(95-99%)和分析純度(95-98%)中的其它所選擇的堿替代為無定形粉末。[0028]在另一個實施方案中，可以根據(jù)下面式IX中所示的方法制備THC硫酸酯的嗎啉鹽。CN115052868ACISO?H,嗎啉o干甲苯室溫-70℃,1小時[0030]另一個實施方案涉及根據(jù)下面的式XI中所示的方法通過酶方法(包括對Cannabis室溫12小時[0031]在某些實施例中，大麻素硫酸鹽酯可作用于外圍和中心組織中的任一者或兩者謝紊亂以及響應(yīng)大麻素受體調(diào)節(jié)或以其它方式已知可通過施用一種或多種大麻素治療的[0038]當與其它大麻素相比時，本發(fā)明公開了具有改善的PK和PD效益的大麻素化合物，的疾病控制和治療效果。具體實施方式[0039]本公開涉及大麻素化合物，特別是可以充當大麻素藥物或前藥的大麻素硫酸酯、通過向患者施用大麻素硫酸酯而產(chǎn)生大麻素硫酸酯、對可食用、飲料和藥物制劑的方法，通過向患者施用大麻素硫酸酯來調(diào)節(jié)CB1和CB2活性的方法，以及通過向患者施用大麻素硫酸[0040]根據(jù)本發(fā)明，大麻素硫酸酯或其活性代謝物可充當CB1或CB2中的任一者或兩者的配體，或通過非受體介導(dǎo)的機制發(fā)揮其動作。由于本發(fā)明的某些示例性實施方案的獨特藥選擇性地結(jié)合到第二大麻素受體(例如CB1、CB2或受試者中的任何其它內(nèi)源性大麻素受體)上的第一大麻素受體。它們還可調(diào)節(jié)其它靶和受體，包括但不限于COX酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)、瞬時受體電位陽離子通道亞族V(TrpV)、過氧化物酶增殖劑活化受體、推定異常大麻二酚受體、離子通道、配體門控離子通[0042]術(shù)語“大麻素”涉及具有至少一個羥基的大麻素。其包含內(nèi)源性、合成或天然大麻大麻酚(CBN)、大麻酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻雙環(huán)(CBL)、大麻酚(CBV)、四氫大麻酚合物的衍生物和類似物。[0045]術(shù)語“前藥”旨在包括可能需要在人體內(nèi)活化的目標化合物的酯。酯可以是活性的(等能的或更有效的)或非活性的化合物。優(yōu)選地，它們是活性的。在給人或動物受試者施用后，它們經(jīng)歷酶促或化學(xué)活化以釋放游離藥物。[0046]如本文所用，術(shù)語“藥物制劑”是指本文所述的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其它協(xié)同化合物，以及其它生理學(xué)上可接受的載劑和賦形劑的混合物。藥物制劑(例如固體或液體劑型)的目的是促進化合物給受試者動物或人的施用。[0048]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的大麻素硫酸鹽酯由式V中的實例表示。優(yōu)選地，大麻素硫酸酯是鉀鹽或鈉鹽的形式。更優(yōu)選地，呈鈉鹽的形式?；蛘?，大麻素硫酸酯是嗎啉或哌嗪或三乙醇胺或芥胺(優(yōu)選地哌嗪或三乙醇胺的鹽)的鹽的形式。描述1無定形白色粉末2無定形白色粉末3無定形黃色粉末4黃油5黃油6無色油7紅棕色粉末8[0049]式I至III中的側(cè)基R可以是H、另一種大麻素、其它活性成分或非活性基團。其它大麻素優(yōu)選地是THC或CBD,但可以是具有羥基、氨基或酚官能團的任何其它大麻素。二酚單乙醚(CBGM)、大麻素(CBE)和大麻二酚(CBT),或這些化合物的衍生物或類似物。種活性成分優(yōu)選為對乙酰氨基酚或布洛芬，但可包括阿片樣物質(zhì)或具有至少一個羥基、氨基或酚官能團的其它藥物。非活性基團優(yōu)選為H,但可以是甲基、乙基、或另一個無環(huán)飽和烴基(即CnH2n+1)、芳基或另一環(huán)狀飽和烴基(即CnH2n-1)、或它們的異構(gòu)體和類似物。[0050]由化學(xué)式IV至VI中的B表示的側(cè)基可以是堿金屬、氨基酸或氨基糖。堿金屬優(yōu)選為Na,但可以為K、Li、Ca或Mg。無環(huán)的胺優(yōu)選為三乙醇胺、芥和包括伯、仲和叔的衍生物。芳族胺優(yōu)選為苯胺或4-氨基嘧啶，但可以是萘基胺、對氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸和其它相關(guān)的胺、類似物和衍生物。所述側(cè)基還可以優(yōu)選為哌嗪或嗎[0051]大麻素硫酸酯可以通過合成、半合成、微生物、酶和合成生物學(xué)方法以及通過基因操縱來制備。優(yōu)選地，它們可以根據(jù)式VII和XI中所述的反應(yīng)從具有至少一個羥基的任何大麻生物和類似物。[0052]可以制備藥物制劑，包括大麻素硫酸酯或其任何藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。優(yōu)選地，所述制劑是用于口腔和口腔粘膜應(yīng)用的固體或液體劑型。[0053]大麻素硫酸鹽酯的某些示例性實施例的藥代動力學(xué)輪廓比相應(yīng)的母體大麻素更有利。舉例來說，某些示范性大麻素硫酸鹽的Cmax(最大血漿濃度)比母大麻素高5倍。因此，與母體大麻素相比，藥物制劑可以含有較低有效劑量的這些大麻素硫酸鹽酯鹽。此外，示例性大麻素硫酸鹽酯鹽具有比母大麻素更少的可變吸收。與下面的表中CBD相比，示出了某些示例性大麻素硫酸鹽酯的PK分布，包括半衰期(T1/2)、最大等離子體濃度(Cmax)和達到Cmax(Tmax)的時間。[0054]在模擬的胃和腸介質(zhì)下的硫酸鹽酯鹽的某些示例性實施例的酶和化學(xué)穩(wěn)定性比相應(yīng)的母體大麻素更有利。例如，CBD可以在模擬的胃和腸介質(zhì)內(nèi)在短時間內(nèi)釋放(在10至30分鐘內(nèi)釋放5%至20%)。與相應(yīng)的母體大麻素相比，示例性大麻素硫酸鹽酯鹽也顯示出有利的毒性曲線。此外，某些示例性大麻素硫酸鹽酯鹽顯示5000到3000倍高于母體大麻素的水性溶解度。[0055]除活性成分之外，所述調(diào)配物還可含有協(xié)同成分，所述活性成分可包含：8-9-四氫(CBG)、大麻二色烯(CBC)、大麻雙環(huán)(CBL)、大麻酚(CBV)、四氫大麻酚(THCV)、大麻二酚甾醇、碳水化合物(包括甘露糖-6-磷酸酯)、精油(包括百里酚和香荊芥酚)、萜類化合物(包括角鯊烯、番茄紅素和/或色烯)的多酚。芳樟醇及其衍生物和類似物，或其混合物或組合。優(yōu)選地，所述制劑僅含有一種藥用成分，為所選的大麻素硫酸鹽酯化合物。[0057]根據(jù)本發(fā)明，大麻素硫酸酯可以用于各種應(yīng)用，包括食物、飲料和醫(yī)療應(yīng)用。優(yōu)選地，它們可以用于治療炎癥和疼痛，以及對大麻素受體的調(diào)節(jié)作出響應(yīng)的其它相關(guān)條件。與一些其它相關(guān)的類似物相比，這些硫酸酯的鹽的優(yōu)選實施例更穩(wěn)定且可溶于水，具有改進的吸收，以及優(yōu)化的藥代動力學(xué)和藥理活性。它們可用于治療炎癥、疼痛和相關(guān)病癥，以快速減輕癥狀并向患者提供長效的緩解。實施例實施例1:CBD硫酸酯的吡啶鹽的制備[0058]用大麻二酚(CBD)(1.58g,5mmol,1當量),對具有橡膠蓋、Teflon隔膜和攪拌棒的反應(yīng)管進行充電。S03(97%)(0.96g,6mmol,1.2當量)和3mL干燥吡啶。用氬氣吹掃反應(yīng)管并在70℃加熱4小時，在由AntonPaarMonowave的5-20帕的壓力下。冷卻至室溫后，在減壓(100mbar)和50℃下蒸發(fā)吡啶，得到所需產(chǎn)物為粘性油(2.36g,定量產(chǎn)率)。任選地，所述產(chǎn)物可以在下面的實施例2的方法中直接使用，而無需純化。當使用其它溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)、室溫或大氣壓時，獲得較低的產(chǎn)率(<50%)。當使用較高溫度(>100℃)時，觀察到分解現(xiàn)象。吡啶-1-ium(1,R,2,R)-6-羥基-5'-甲基-4-戊基-2,-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽：1HNMR(60)MHzdppm8.79(d,J=5.49Hz,2H),8.50(d,J=7.94Hz,1H),8.01(t,J=6.56Hz,2H),6.08-7.16(m,2H),5.30(br.s.1H),4.44(br.s.2H),3.75-4.22(m,1H),2.67-3.15(m,1H),1.77-2.57(m,6H),1.64(s,6H),1.34(br.s.6H),0. (m,3H);13CNMR157.67,153.34,150.34,146.52118.17,113.92,111.00,110.65,46.42,38.50,36.63,3223.69,19.55,14.52;HRMSm/z,用于C?1H?90?S-,計算值：393.17實例2:用于抗衡離子交換的一般程序[0059]任選地，上述實施例1的方法的產(chǎn)物的吡啶抗衡離子可用定量產(chǎn)率(95-99%)和分析純度(95-99%)的其它選擇的堿代替。根據(jù)以下方法，當與1.2當量的所選擇的堿在水溶液中攪拌時，無定形粉末為無定水與其它有機溶劑(例如丙酮、THF或氯仿)混合。當抗衡離子交換反應(yīng)在非水溶液(例如，絕例，以結(jié)晶形式生產(chǎn)的產(chǎn)物不溶于水，而無定形形式的產(chǎn)物比母大麻素更易溶于水。[0060]將具有聚乙烯塞和攪拌棒的反應(yīng)小瓶裝入吡啶硫酸鹽，其優(yōu)選根據(jù)實例1的方法(0.47g,1mmol,1當量)、選定的堿(1.2mmol,1.2當量)和5mL的H20或乙醇或H20:乙醇溶液(1:1)制備。將反應(yīng)在室溫下攪拌2-4小時以產(chǎn)生乳狀乳液，冷卻至-80℃,并且將溶劑冷凍干燥，優(yōu)選使用2.5升臺式冷凍，得到所需產(chǎn)物作為定量收率的無定形粉末，而不需要進一步純化。下面的示例性CBD硫酸鹽酯鹽可以根據(jù)實施例2的方法通過選擇合適的堿以與溶液嗎啉-4-ium(1′R,2′R)-6-羥基-5′-甲基-4-戊基-2′-(哌啶-1-烯-2-基)-1′,2′,3′,4′-四氫-[1,1′-聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽：HNMR(60MHz,CD?OD)δppm6.08-7.2(br.s.1H),4.44(br.s.2H),4.10-4.22(m,1H),3.76-3.92(m,4H),3.06-3.22(m,4H),2.3.95(m,1H),1.79-2.57(m,6H),1.66(s,6H),1.10-1.40(m,6H),0.81-0.99(m,3H);13CNM157.63,153.15,150.30,142.62,133.65,127.06,118.2946.38,45.02,38.54,36.71,32.81,32.03,31.76,30.78,23.84,23.69,19.51,14.52;用于哌嗪-1-ium(1'R,2'R)-6-羥基-5'-甲基-4-戊基-2'-(π-op-2-基)-1',2',3,4,-四氫-[1,1,-聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽：'HNMR(60MHz)(CD?OD)哌啶-1-ium(1′R,2′R)-6-羥基-5′-甲基-4-戊基-2′-(哌啶-1-烯-2-基)-r,2′,3′,4'-四氫-[1,1′-聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽：HNMR(60MHz,CD30D)δppm6.09-7.20(m,2H),5.34.44(br.s.H),3.95-4.13(m,1H),3.03-3.11(m,5H),2.03-2.49(m,6H),1.67(s1.10-1.40(m,6H),0.79-0.98(m,3H);13CNMR8157.67,153.19,150.30,142.58,133.65,127.10,118.13,113.96,111.00,108.46,46.42,45.91,3830.82,23.88,23.73,23.22,12-羥基乙烷-銨(1′R,2′R)-6-羥基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-r,2',3',4'-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽HNMR(60MHz,CD?OD)δppm6.08-7.18(m,2H),5.33(br.(br.s.2H),3.95-4.13(m,1H),3.72(t,=5.04Hz,2H),2.98(t,=5.19Hz,(m,6H),1.65(s,6H),1.10-1.39(m,6H),0.79-0.98(m,3H);13CNMR8157.64,153.150.26,142.39,133.69,127.06,118.05,113.92,11038.50,36.71,32.81,32.03,31.76,30.7三(2-羥乙基)銨(1'R,2'R)-6-羥基-5,-甲基-4戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-r,2',3',4'-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基硫酸酯：HNMR(60MHz,CD?OD)δppm6.02-7.(br.s.1H),4.44(s,2H),3.94-4.26(m,1H),3.05-3.94(m,15H),2.86-2.99(m,1H),1.82.49(m,6H)、1.65(s,6H150.46,142.58,134.35,127.45,117.98,113.96,11037.61,36.71,32.77,32.11,31.80,30.82,23.84,23N,N-二乙基-2-羥基乙烷-1-銨(1'R,2'R)-6-羥基-5'甲基-4戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'聯(lián)苯]-2-基硫酸鹽HNMR(60MHz,CD?OD)δppm6.08-7.19(m,2H),5.32(br.s.1H),4.43(br.s.2H),3.95-4.15(m,1H),3.77-3.93(m,2H),3.3.08-3.30(m,6H),2.89(br.s.1H),1.80-2.65(m,6H)