62/954,2872019.12.27USPCT/US2020/0669652020A61K31/192(2006.公開了用于生產(chǎn)大麻色原烯和相關(guān)大麻素21.用于制備根據(jù)式I的化合物或其鹽的方法：所述方法包括：形成包含3,7-二甲基辛-2,6-二烯、二胺和式II化合物的反應(yīng)混合物：和將所述反應(yīng)混合物保持在足以形成式I化合物的條件下；其中：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二胺選自下組：N,N'-二甲基乙二胺；N,N-二甲基乙二胺；N,N-二乙基乙二胺；N,N’-二苯基乙二胺；N,N'-二芐基乙二胺；N,N’-雙(2-羥乙2-二氨基環(huán)己烷；和1,2-環(huán)戊二胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約1.1-10摩爾當(dāng)量的3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約1.1-2摩爾當(dāng)量的3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約0.01-10摩爾當(dāng)量的二胺。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約0.25摩爾當(dāng)量的二胺。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物保持在約20℃至約70℃的反應(yīng)溫度。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物保持在所述反應(yīng)溫度下持續(xù)約30分鐘至約24小時的一段時間。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物還包含溶劑。油醚及其混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑選自下組：甲苯、氯仿、異丙醇及其混合312.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛包含橙花醛、香葉醛或其組合。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛包含E,Z-檸檬醛。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是正戊基。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物被純化或半純化。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將所述式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物：19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與碘源和氧化劑組合。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述碘源選自下組：碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀、碘21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與氧化劑組合。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述氧化劑選自下組：過一硫酸氫鉀、過氧化物、2-碘酰基苯甲酸、次氯酸鈉及其組合。23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與碘化鈉和過一硫酸氫鉀組合。24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與元素硫組合。25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與金屬脫氫催化劑組合。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述金屬脫氫催化劑包含鈀碳、鉑碳、鈀氧化鋁或鉑氧化鋁。27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化還包括將所述式I化合物與酸組合。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述酸是對甲苯磺酸。29.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述將所述式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物的步驟在用于形成所述式I化合物的反應(yīng)混合物中以一鍋反應(yīng)進(jìn)行。4[0002]本申請要求于2019年12月27日提交的美國臨時專利申請第62/954,287號的優(yōu)先究和軼事或開放標(biāo)簽研究已證明植物提取物和純化的大麻植物化合物在許多人類醫(yī)療條件下的有益作用。從人類研究中描述的大麻素家族化合物的有益活動范圍從神經(jīng)到情緒/[0005]本文提供用于制備根據(jù)式I的大麻色原烯(cannabi[0011]在一些實施方案中，式II化合物是橄欖醇(olivetol)[0014]根據(jù)當(dāng)前公開的主題提供的示例性實施方案包括但不限于權(quán)利要求和以下實施5[0015]1、用于制備根據(jù)式I的化合物或其鹽的方法：[0017]所述方法包括：[0018]形成包含3,7-二甲基辛-2,6-二烯、二胺和式II化合物的反應(yīng)混合物：[0020]將所述反應(yīng)混合物保持在足以形成式I化合物的條件下；其中：[0023]R2選自下組：H和C?[0024]2、根據(jù)實施方案1所述的方法，其中所述二胺選自下組：N,N'-二甲基乙二胺；N,N-二甲基乙二胺；N,N-二乙基乙二胺；N,N'-二苯基乙二胺；N,N'-二芐基乙二胺；N,N'-雙(2-羥乙基)乙二胺；N,N'-二甲基丙二胺；N,N-二甲基丙二胺；N,N-二乙基丙二胺；N,N'-二苯基丙二胺；N,N'-二芐基丙二胺；N,N'-雙(2-羥乙基)丙二胺；1,2-二氨基環(huán)己烷；N,N’-二甲基-1,2-二氨基環(huán)己烷；和1,2-環(huán)戊二胺。[0025]3、根據(jù)實施方案1或?qū)嵤┓桨?所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約1.1-10摩爾當(dāng)量的3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛。[0026]4、根據(jù)實施方案3所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約1.1-2摩爾當(dāng)量的3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛。[0027]5、根據(jù)實施方案1-4中任一項所述的方法，其中相對于所述式II化合物，所述反應(yīng)混合物含有約0.01-10摩爾當(dāng)量的二胺。[0028]6、根據(jù)實施方案5所述的方法，其中相對于所述式IⅡ化合物，所述反應(yīng)混合物含有約0.25摩爾當(dāng)量的二胺。[0029]7、根據(jù)實施方案1-6中任一項所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物保持在約20℃至約70℃的反應(yīng)溫度。[0030]8、根據(jù)實施方案7所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物保持在所述反應(yīng)溫度下持續(xù)約30分鐘至約24小時的一段時間。[0031]9、根據(jù)實施方案1-8中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物還包含溶劑。[0032]10、根據(jù)實施方案9所述的方法，其中所述溶劑選自下組：甲苯、氯仿、二氯甲烷、二砜、石油醚及其混合物。[0033]11、根據(jù)實施方案9所述的方法，其中所述溶劑選自下組：甲苯、氯仿、異丙醇及其混合物。[0034]12、根據(jù)實施方案1-11中任一項所述的方法，其中所述3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛6包含橙花醛、香葉醛或其組合。[0035]13、根據(jù)實施方案1-11中任一項所述的方法，其中所述3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛包含E,Z-檸檬醛。[0036]14、根據(jù)實施方案1-13中任一項所述的方法，其中R2是H。[0037]15、根據(jù)實施方案1-13中任一項所述的方法，其中R2是-COOH。[0038]16、根據(jù)實施方案1-15中任一項所述的方法，其中R1是正戊基。[0039]17、根據(jù)實施方案1-16中任一項所述的方法，其中所述式II化合物被純化或半純[0040]18、根據(jù)實施方案1-17中任一項所述的方法，其還包括將所述式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物：[0042]19、根據(jù)實施方案18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與碘源和氧化劑組合。[0043]20、根據(jù)實施方案19所述的方法，其中所述碘源選自下組：碘化鈉、碘化鋰、碘化[0044]21、根據(jù)實施方案18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與氧化劑組[0045]22、根據(jù)實施方案19-21中任一項所述的方法，其中所述氧化劑選自下組：過一硫酸氫鉀、過氧化物、2-碘?；郊姿?、次氯酸鈉及其組合。[0046]23、根據(jù)實施方案18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與碘化鈉和過一硫酸氫鉀組合。[0047]24、根據(jù)實施方案18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與元素硫組[0048]25、根據(jù)實施方案18所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將所述式I化合物與金屬脫氫催化劑組合。[0049]26、根據(jù)實施方案25所述的方法，其中所述金屬脫氫催化劑包含鈀碳、鉑碳、鈀氧化鋁或鉑氧化鋁。[0050]27、根據(jù)實施方案18-27中任一項所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化還包括將所述式I化合物與酸組合。[0051]28、根據(jù)實施方案27所述的方法，其中所述酸是對甲苯磺酸。[0052]29、根據(jù)實施方案18-28中任一項所述的方法，其中所述將所述式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物的步驟在用于形成所述式I化合物的反應(yīng)混合物中以一鍋反應(yīng)進(jìn)行。附圖說明[0053]圖1A顯示了記錄的3,6,6,9-四甲基-6H-苯并[c]色烯-1-醇的質(zhì)子NMR譜。CN115066238A說明書4/12頁7[0054]圖1B顯示了記錄的3,6,6,9-四甲基-6H-苯并[c]色烯-1-醇的反相色譜圖。具體實施方式[0055]本文提供用于制備大麻色原烯、大麻酚和相關(guān)大麻素的快速且高產(chǎn)的方法。這些方法可用于生產(chǎn)公斤級有價值的大麻素，并通過方便的一鍋法進(jìn)行。如本文所述，已發(fā)現(xiàn)二胺催化劑對于形成大麻色原烯型產(chǎn)物特別有利。[0056]I.定義[0057]術(shù)語“大麻色原烯”是指2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯-1-基)-7-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-醇(CAS登記號20675-51-8)?！按舐樯╊愃莆铩卑ǖ幌抻谄渲写嬖贑?-C?烷基、C?-C??烯基的化合物，其中7-戊基存在于大麻色原烯中。[0058]術(shù)語“大麻酚”是指6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(CAS登記號戊基存在于大麻酚中。[0059]術(shù)語“二胺”是指具有兩個式-NR?的胺取代基的烴化合物，其中每個R基團(tuán)獨立地個R基團(tuán)都是氫；仲胺，其中一個R基團(tuán)是氫且一個R基團(tuán)不是氫；或叔胺，其中兩個R基團(tuán)都不是氫。[0061]如本文所用，術(shù)語“氧化”是指電子密度從底物化合物轉(zhuǎn)移到氧化劑。電子密度轉(zhuǎn)移典型地通過包括向底物化合物中添加氧或從底物化合物中去除氫的過程發(fā)生。術(shù)語“氧化劑”是指可以接受來自底物化合物的電子密度的試劑。[0062]術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指直鏈或支鏈的飽和脂族基團(tuán)。烷烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基還可以指具有最多20個碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。[0063]術(shù)語“烯基”本身或作為另一取代基的一部分，是指如本文所定義的具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括但不限于乙烯基(即乙烯基(ethenyl))、巴豆基(即丁-2-烯-1-基(but-2-en-1-yl))、戊-1,3-二烯-1-基(penta-1,3-dien-1-yl)等。烯基部分可以被進(jìn)一步取代，例如，被芳基取代基(諸如苯基或羥基苯基，在4-羥基苯乙烯基的情況[0065]術(shù)語“鹵代烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指其中一些或所有氫原子被其中所有的氫都被氟取代。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。[0066]術(shù)語“羥烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指其中一些或所有氫原子被羥8基(即-OH基團(tuán))取代的烷基。至于烷基和鹵代烷基，羥烷基可以具有任何合適數(shù)量的碳原[0067]術(shù)語“氘代”是指具有一個或多個氘原子(即，2H原子)代替一個或多個氫原子的取代基(例如，烷基)。[0068]術(shù)語“氚代”是指具有一個或多個氚原子(即，H原子)代替一個或多個氫原子的取代基(例如，烷基)。[0069]單獨使用或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中),是指總共具有五至十四元環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的并且其中系統(tǒng)中的每個環(huán)含有3至7元環(huán)。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實施方案中，“芳基”是指芳環(huán)體系，其包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基等，其可以帶有一個或多個取代基。如本文所用，還包括在術(shù)語“芳基”的范圍內(nèi)的是其中芳環(huán)稠合至一個或多個非芳環(huán)的基團(tuán)，諸如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氫萘基(tetrahydronaphthyl)等。術(shù)語“芳氧基”是指-OR部分，其中R是如上定義的芳基。[0070]如本文所用，術(shù)語“接觸”和“反應(yīng)”是指使至少兩種不同物質(zhì)接觸以使它們能夠反應(yīng)的過程。但是，應(yīng)當(dāng)理解，所得反應(yīng)產(chǎn)物可以直接由添加的試劑之間的反應(yīng)產(chǎn)生，或者由可以由反應(yīng)混合物中的一種或多種添加的試劑產(chǎn)生的中間體產(chǎn)生。[0071]如本文所用，術(shù)語“轉(zhuǎn)化”是指使起始材料與至少一種試劑反應(yīng)以形成中間物質(zhì)或產(chǎn)物。轉(zhuǎn)化還可以包括使中間體與至少一種試劑反應(yīng)以形成另外的中間體物質(zhì)或產(chǎn)物。[0072]如本文所用，術(shù)語“約”和“大約”在用于修改該特定值時表示數(shù)值附近的緊密范的值，或從0.98X到1.02X的值，或從0.99X到1.01X的值。任何提及“約X”或“X左右”具體表示[0073]II.大麻素合成方法[0074]本文提供了制備根據(jù)式I的大麻色原烯型化合物及其鹽的方法：[0076]該方法包括：[0077]形成包含3,7-二甲基辛-2,6-二烯、二胺和式II化合物的反應(yīng)混合物：[0079]將所述反應(yīng)混合物保持在足以形成式I化合物的條件下；其中：9[0083]3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛的異構(gòu)體包括(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛(也稱為香葉醛)和(Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛(也稱為橙花醛)。根據(jù)本公開的反應(yīng)可以使用異許多供應(yīng)商處購得。因此，在一些實施方案中，3,7-二甲基辛-2,6-醛或其組合。在一些實施方案中，3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛是E,Z-檸檬醛。[0084]本文提供的方法可以使用橄欖醇(式II化合物，其中R1是正戊基并且R2是H)、橄欖酸(式II化合物，其中R1是正戊基并且R2是-COOH),及其類似物(式II化合物，其中R2是H或-代C?-C??烷基、氚代C?-C??烷基或C?-C??烯基)用于制備大麻色原烯、大麻色烯酸及其類似物。橄欖醇、橄欖酸和及其類似物可以如例如在國際專利申請WO2018/209143、WO2020/09282和WO2020/102430中所述的來制備，其全部內(nèi)容通過引用并施方案中，式I和式II化合物中的R1是正戊基。在一些實施方案中，式I和式II化合物中的R1是甲基。在一些實施方案中，式II的化合物被純化或半純化?；蛘?，式II化合物(例如橄欖醇)可以用作粗混合物(例如用于表達(dá)橄欖醇的酵母細(xì)胞裂解物)。[0085]在一些實施方案中，反應(yīng)混合物包含溶劑。在一些實施方案中，溶劑選自下組：甲二乙基乙二胺；N,N'-二苯基乙二胺；N,N'-二芐基乙二胺；N,N’-雙(2-羥乙基)乙二胺；N,基丙二胺；N,N'-雙(2-羥乙基)丙二胺；1,2-二氨基環(huán)己烷；N,N'-二甲基-1,2-二氨基環(huán)己[0087]一般而言，相對于式II化合物(例如橄欖醇)和/或相對于二胺，反應(yīng)混合物將含有約0.01摩爾當(dāng)量至約10摩爾當(dāng)量的量的3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛(本文也稱為“二烯醛”)。相對于式II化合物，反應(yīng)混合物可含有例如約0.08摩爾當(dāng)量至約1.8摩爾當(dāng)量的二烯醛，或約1.0摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量的二烯醛，或約1.05摩爾當(dāng)量至約1.45摩爾當(dāng)量的二烯醛，或約1.1摩爾當(dāng)量至約1.4摩爾當(dāng)量的二烯醛。反應(yīng)混合物可含有約0.01、0.05、合物(例如橄欖醇),反應(yīng)混合物含有約1.1-10摩爾當(dāng)量的二烯醛(例如E,Z-檸檬醛)。在一些實施方案中，相對于式II化合物(例如橄欖醇),反應(yīng)混合物含有約1.1-2摩爾當(dāng)量的二烯醛(例如E,Z-檸檬醛)。[0088]相對于式II化合物(例如橄欖醇)和/或相對于二烯醛(例如E,Z-檸檬醛),反應(yīng)混合物典型地含有量為約0.01摩爾當(dāng)量至約10摩爾當(dāng)量的二胺(例如N,N'-二甲基乙二胺)。相對于式II化合物，反應(yīng)混合物可含有例如約0.05摩爾當(dāng)量至約1摩爾當(dāng)量的二胺，或約0.1摩爾當(dāng)量至約0.5摩爾當(dāng)量的二胺，或約0.15摩爾當(dāng)量至約0.4摩爾當(dāng)量的二胺，或約0.2摩爾當(dāng)量至約0.3摩爾當(dāng)量的二胺。反應(yīng)混合物可含有約0.05、0.1、0.15、0.2、0.21、在一些實施方案中，相對于式II化合物(例如橄欖醇),反應(yīng)混合物含有約0.01-10摩爾當(dāng)量的二胺(例如N,N'-二甲基乙二胺)。在一些實施方案中，相對于式IⅡ化合物(例如橄欖醇),反應(yīng)混合物含有約0.25摩爾當(dāng)量的二胺(例如N,N’-二甲基乙二胺)。[0089]該反應(yīng)可以在任何合適的溫度下進(jìn)行。典型地，反應(yīng)在約20℃至約200℃,例如約20℃至約100℃,或約20℃至約80℃,或約20℃至約70℃的溫度下進(jìn)行。轉(zhuǎn)化步驟進(jìn)行一段足以將式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的時間。取決于諸如特定起始材料、特定二胺和特定溶劑等因素，轉(zhuǎn)化時間將在幾分鐘至幾小時或更長的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，將反應(yīng)混合在一些實施方案中，將反應(yīng)混合物保持在反應(yīng)溫度(例如，約60℃)下持續(xù)約30分鐘至約24小時(例如，約60分鐘至約90分鐘)的一段時間。出乎意料的是，在某些情況下，長反應(yīng)時間過12小時，或不超過5小時，或不超過3小時)可有利于防止不希望的降解。反應(yīng)可以在環(huán)境氣氛下或在惰性氣氛(例如氬氣、氮氣等)下進(jìn)行。[0090]在一些實施方案中，該方法還包括將大麻酚型式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物：需要一個中間步驟來去除胺催化劑，據(jù)報道這會干擾下一個涉及碘的氧化步驟。本文提供了真正的一鍋法，它不需要除去胺催化劑并且不使用DEA控制的碘。相反，本公開的方法采用碘源(諸如NaI)和綠色氧化劑(諸如過一硫酸氫鉀),其干凈地生成大麻酚(CBN)。[0093]在一些實施方案中，轉(zhuǎn)化包括將式I化合物與碘源和氧化劑組合。合適的碘源包括銫、N-碘代琥珀酰亞胺及其組合。合適的氧化劑的實例包括但不限于過一硫酸氫鉀、過氧化物、2-碘?；郊姿?、次氯酸鈉及其組合。在一些實施方案中，碘源是碘化鈉并且氧化劑是過一硫酸氫鉀(也稱為OXONER)。[0094]反應(yīng)混合物將典型地含有碘源(例如，碘化鈉)和/或氧化劑(例如，過一硫酸氫鉀),其量相對于式II化合物(例如，橄欖醇)和/或式I化合物(例如，大麻色原烯)為約1摩爾當(dāng)量至約10摩爾當(dāng)量。相對于式II或式I化合物，反應(yīng)混合物可含有例如約1摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的碘源和/或氧化劑，或約1摩爾當(dāng)量至約3摩爾當(dāng)量的碘源和/或氧化劑，或約1.25摩爾當(dāng)量至約2.75摩爾當(dāng)量的碘源和/或氧化劑，或約1.5摩爾當(dāng)量至約2.5摩爾當(dāng)量的碘源和/或氧化劑，或約1.8摩爾當(dāng)量至約2.2摩爾當(dāng)量的碘源和/或氧化劑。反應(yīng)混合物11的碘源和/或氧化劑。在一些實施方案中，相對于式IⅡ化合物(例如橄欖醇),反應(yīng)混合物含有約1.8-2.2摩爾當(dāng)量的碘源(例如碘化鈉)和1.8-2.2摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如過一硫酸氫鉀)。典型地，形成式III化合物的反應(yīng)將在約20℃至約200℃(例如約20℃至約180℃、或約90℃至約140℃、或約100℃至約120℃)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，持續(xù)約30分鐘至約24小時(例如，約60分鐘至約90分鐘，或約60分鐘至約3.5小時)的一段時間。有利地，將式I化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物的步驟可以在反應(yīng)混合物中以一鍋反應(yīng)進(jìn)行。碘源和/或氧化劑可以一份或多份添加到反應(yīng)混合物中而不分離式I化合物(例如大麻色原烯),并且可以調(diào)節(jié)其他反應(yīng)條件(例如反應(yīng)溫度、溶劑量)以促進(jìn)式III化合物(例如大麻酚)的形成。[0095]在一些實施方案中，酸可以與二胺一起使用以將CBC或其類似物(作為中間體或作為起始材料)轉(zhuǎn)化為混合中間體，然后使用如上所述的碘或金屬催化劑將其芳構(gòu)化為CBN或其類似物。合適的酸的實例包括但不限于布朗斯臺德酸，諸如無機(jī)酸酸等)、磺酸(例如，對甲苯磺酸、三氟甲磺酸等)和羧酸(例如三氟乙酸等)、以及路易斯酸，諸如氯化銅(I)和三氟化硼。在一些實施方案中，酸是對甲苯磺酸。相對可含有例如約0.1摩爾當(dāng)量至約1.1摩爾當(dāng)量的酸，或約0.5摩爾當(dāng)量至約1摩爾當(dāng)量的酸，實施方案中，相對于酸(例如，對甲苯磺酸),反應(yīng)混合物含有約0.01-10摩爾當(dāng)量的二胺(例含約1.0摩爾當(dāng)量的二胺(例如，N,N'-二甲基乙二胺)。[0096]除了上述碘源和氧化劑的組合之外，其他試劑也可用于形成式III化合物。在一些實施方案中，反應(yīng)在沒有碘源的情況下使用如上所述的氧化劑(例如，過一硫酸氫鉀、過氧化物、2-碘?；郊姿峄虼温人徕c)進(jìn)行。在一些實施方案中，反應(yīng)施方案中，反應(yīng)用金屬脫氫催化劑進(jìn)行。合適的催化劑的例子包括但不限于鈀膦絡(luò)合物；負(fù)銠催化劑；雷尼鎳；十鎢酸四丁基銨(TBADT);氯化吡啶(COPC);好氧鈀催化劑，例如與0?一起使用的Pd(OAc)?/Cu(II);和烯丙基鈀催化劑，諸如Pd(OAc)?/NaCO?/(烯丙基磷酸二乙體上催化劑的負(fù)載量通常為約5重量%至約20重量%。催化劑可以“濕”形式(例如，含有50%重量的水)或干形式添加。[0097]相對于式I化合物，反應(yīng)混合物可包含例如約0.01摩爾當(dāng)量至約0.5摩爾當(dāng)量的催化劑，或約0.05摩爾當(dāng)量至約0.25摩爾當(dāng)量的催化劑，或約0.05摩爾當(dāng)量至約0.1摩爾當(dāng)量些實施方案中，相對于式II化合物，反應(yīng)混合物含有約0.01-0.1摩爾當(dāng)量的催化劑(例如，10%Pd/碳，濕的或干的)和約0.5-1.1摩爾當(dāng)量的酸(例如，對甲苯磺酸)。反應(yīng)時間和溫度可以如上所述變化。例如，反應(yīng)可以在約20℃至約200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，持續(xù)約1小時至約12小時的一段時間(例如，在約110-125℃下約6-10小時，在環(huán)境氣氛或惰性氣氛下)。[0098]III.實施例[0099]實施例1.制備大麻色原烯CN115066238A說明書9/12頁的產(chǎn)率，如表1所示。時間時間溫度溶劑甲苯甲苯異丙醇異丙醇異丙醇[0108]E,Z-檸檬醛=1.15當(dāng)量，溶劑濃度=0.22M,胺催化劑=0.25當(dāng)量[0109]基于在230nm處的CBC/橄欖醇=5.6的消高的溫度但更短的反應(yīng)時間。DMEDA是唯一在初始測試條件下產(chǎn)生大量產(chǎn)率的催化劑，提供明顯高于單胺的產(chǎn)率。隨著加熱時間的延長，DMEDA的產(chǎn)率下降，并且還觀察到雜質(zhì)增加。[0113]表3顯示了溶劑、反應(yīng)時間和溫度以及胺催化劑在不同反應(yīng)時間點后的影響。時間溫度溶劑甲苯甲苯-甲苯甲苯甲苯[0116]E,Z-檸檬醛=1.35當(dāng)量，溶劑濃度=0.22M,胺催化劑=0.25當(dāng)量[0117]基于在230nm處的CBC/橄欖醇=5.6的消光系數(shù)比的產(chǎn)率[0118]DEMEDA=二甲基乙二胺，ED=乙二胺，DAC=1,2-[0119]DP=二氨基丙烷，TB=叔丁胺[0120]證明DMEDA催化劑出乎意料地快于乙二胺(ED)。DMEDA在60℃下長時間提供更高的產(chǎn)率。其他二胺(諸如DAC和DP)也催化該反應(yīng)。在較長反應(yīng)時間下產(chǎn)率下降表明該產(chǎn)物可能對所用檸檬醛的當(dāng)量敏感(例如，1.35當(dāng)量VS1.15當(dāng)量，與表2相比)。[0121]與少量雜質(zhì)相關(guān)的最終純化顏色特征對于最終蒸餾產(chǎn)物及其對藥物級組合物的可接受性很重要。CBC,當(dāng)通過制備色譜法被完全純化時，是一種透明油。值得注意的是，DMEDA催化劑提供的反應(yīng)混合物呈淺黃色，而IPA催化劑導(dǎo)致反應(yīng)混合物呈深紅色，并以橙色至橙紅色進(jìn)入最終蒸餾油中。[0122]實施例2.制備大麻酚[0124]向9mL甲苯(0.22M)中添加360mg(2mmol)橄欖醇，然后添加0.38mLE,Z-檸檬醛(1.15當(dāng)量),將其在60℃加熱2小時。向該溶液中進(jìn)一步添加2.4當(dāng)量(740mg)NaI,然后添加2.1當(dāng)量(1.45g)過一硫酸氫鉀，加熱至110℃,持續(xù)3小時。將反應(yīng)冷卻并通過5μm過濾器過濾并真空濃縮，得到660mg深色粘性油狀物。HPLC分析表明，所有的CBC都被消耗掉了，并且得到的CBN產(chǎn)物與CBN標(biāo)準(zhǔn)品(從Cerilliant獲得，1mg/mL)相同。[0125]酸也可用于促進(jìn)環(huán)化中間體的形成以轉(zhuǎn)化為大麻酚。向0.9mL甲苯(0.22M)中添加36.0mg(2mmol)橄欖醇，然后添加0.038mLE,Z-檸檬醛(1.15當(dāng)量)。通過添加55μL(0.25當(dāng)量)DMEAD引發(fā)反應(yīng)，并將溶液在110℃加熱2小時。向反應(yīng)中添加0.75當(dāng)量對甲苯磺酸(3×0.25當(dāng)量)以使二胺質(zhì)子化，并繼續(xù)加熱約2小時。添加NaI/過一硫酸氫鉀或I?,或使反應(yīng)混合物經(jīng)受脫氫條件以在110℃下3-4小時后產(chǎn)生CBN。將反應(yīng)冷卻并通過5-μm過濾