(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN114853711A(71)申請人上海銳康生物技術(shù)研發(fā)有限公司地址200000上海市奉賢區(qū)中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)臨港新片區(qū)新楊公路860號10幢(72)發(fā)明人王圣克趙華(74)專利代理機構(gòu)成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)51222專利代理師肖柯岑全學(xué)榮(54)發(fā)明名稱一種銅催化一鍋法制備大麻酚的方法本發(fā)明提供了以銅作為催化劑合成CBN的新氧化劑作用下反應(yīng)，即可制得大麻酚；本發(fā)明是21.一種大麻酚的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以式I所示大麻二酚為原料，在反應(yīng)試劑：銅催化劑、氧化劑作用下，于溶劑中反應(yīng)，得到式II所示大麻酚；反應(yīng)式如下：銅催化劑氧化劑2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述銅催化劑為CuCl?、CuBr?、Cu(OAc)?、和/或，所述氧化劑為氧氣、碘苯二乙酸、雙氧水、二氯二氰基苯醌中的一種或多種；和/或，所述的溶劑為甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的任意一種或多種。3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述銅催化劑為CuBr?、Cu(OAc)?、CuC1或4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述大麻二酚、銅催化劑和氧化劑的摩爾比為1:(0.01～0.2):(0.5～5.0),優(yōu)選為1:(0.05～0.2):(3.0～5.0)。5.如權(quán)利要求1～4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)試劑還包括催化劑配體，優(yōu)選地，所述催化劑配體為對甲苯磺酸。6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述大麻二酚和催化劑配體的摩爾比為1:(0.5～2.5),優(yōu)選為1:(0.8～2.0)。7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為0～120℃。8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為40～120℃。9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間為2～48h。10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間為6～48h。3一種銅催化一鍋法制備大麻酚的方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種銅催化一鍋法制備大麻酚的方法。背景技術(shù)[0002]眾所周知，醫(yī)用大麻對人類有諸多醫(yī)療益處，其根本原因是人類體內(nèi)存在著調(diào)節(jié)各個生理系統(tǒng)的總指揮——內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(Nature1993,365,61-65;J.Med.Chem.2005,48,7166-7171)。AnuMahadevan和AtmaramD.等人研究發(fā)現(xiàn)，大麻酚(CBN)及其衍生物可以選擇性地與人體受體作用，具有高效的抗菌、鎮(zhèn)靜等作用(J.Med.Chem.2000,43,3778-3785)。除大麻酚外，大麻二酚(CBD)也展現(xiàn)出諸多藥理活性，對癲癇、抑郁癥等疾病的療效也有相關(guān)報道(徐雯，張敬軍.大麻二酚治療癲癇的研究進(jìn)展[J].山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)學(xué)報，2022,43(01):74-77;黃淑蕓，等.大麻二酚在抑郁癥中的作用[J].生命的化學(xué)，2021,41(10):2191-2195.)。然而，盡管大麻二酚的主要精神活性物質(zhì)，被列入第一類精神藥品品種目錄管制。[0003]因此，若能對大麻二酚(CBD)進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，以規(guī)避使用過程中產(chǎn)生四氫大麻酚(THC)的可能，同時合成更高附加值的，具備不同于CBD醫(yī)藥用途的大麻酚(CBN),將有利于[0004]目前，由于大麻酚(CBN)具有重要的潛在醫(yī)用價值，關(guān)于全合成或半合成CBN的有機合成策略相繼被報道，主要涉及以下幾種策略：1.分子間芳香親核取代構(gòu)建苯并吡喃酮基本骨架并進(jìn)行后續(xù)甲基化(Bull.Chem.Soc.Jpn.1993,66,3034-3040;Adv.Synth.Catal.2014,356,1337-1342);2.分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑苯并吡喃酮基本骨架并進(jìn)行后續(xù)甲基化(Org.Lett.2013,15,2574-2577);3.大麻酚酸脫羧基(PlantaMed.2007,73,273-275);4.由[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑(Org.Lett.2008,10,2195-2198);5.通過大麻二酚(CBD)的衍生化反應(yīng)(J.Nat.Prod,2018,81,630-633;FreeRadicalBio.Med.2021,[0005]然而，目前CBN的合成方法中，全合成步驟繁瑣；而由大麻二酚(CBD)合成大麻酚(CBN)的策略通常需要添加計量(大過量)的碘單質(zhì)來促進(jìn)反應(yīng)。因此，目前已知的大麻酚(CBN)的合成方法由于流程復(fù)雜、成本高等原因尚未見商業(yè)化生產(chǎn)，因此，亟需開發(fā)一種簡單高效、成本低廉，具有商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)潛力的制備高純度大麻酚(CBN)的方法，以滿足市場對于CBN的需求。發(fā)明內(nèi)容[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種簡單高效、成本低廉，具有商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)潛力的制備高純度大麻酚(CBN)的方法。[0007]本發(fā)明提供了一種大麻酚的制備方法，包括如下步驟：[0008]以式I所示大麻二酚為原料，在反應(yīng)試劑：銅催化劑、氧化劑作用下，于溶劑中反4或多種；[0012]和/或，所述氧化劑為氧氣、碘苯二乙酸、雙氧水、二氯二氰基苯醌中的一種或多砜中的任意一種或多種。[0015]進(jìn)一步地，上述大麻二酚、銅催化劑和氧化劑的摩爾比為1:(0.01～0.2):(0.5~5.0),優(yōu)選為1:(0.05～0.2):(3.0～5.0)。[0016]更進(jìn)一步地，上述反應(yīng)試劑還包括催化劑配體，優(yōu)選地，所述催化劑配體為對甲苯磺酸。[0017]更進(jìn)一步地，上述大麻二酚和催化劑配體的摩爾比為1:(0.5～2.5),優(yōu)選為1:[0018]進(jìn)一步地，上述反應(yīng)溫度為0～120℃。[0019]更進(jìn)一步地，上述反應(yīng)溫度為40～120℃。[0022]本發(fā)明具有以下有益效果：[0023](1)本發(fā)明首次報道以銅作為催化劑合成CBN的新策略，成本低廉。[0024](2)本發(fā)明產(chǎn)物收率高(高于80%)。[0025](3)本發(fā)明的方法可一鍋法制備CBN,操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物分離提純方便，具有良好的應(yīng)用前景和可期的經(jīng)濟效益。[0026]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。[0027]以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施方式[0028]本發(fā)明所用原料與設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品所得。5[0030]將CBD(1.0mmol)、對甲苯磺酸(0.5mmol)、Cu(OAc)?(0.05mmol)、二氯二氰基苯醌(3.0mmol)加入單口燒瓶中溶于甲苯(5mL),升溫至100℃反應(yīng)24小時，TLC檢測，加飽和氯化[0032]將CBD(1.0mmol)、Cu(OAc)?(0.1mmol)、碘苯二乙酸(4.0mmol)加入單口燒瓶中溶于二甲苯(5mL),升溫至120℃反應(yīng)24小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃[0034]將CBD(1.0mmol)、CuBr?(0.1mmol)、雙氧水(3.0mmol)加入單口燒瓶中溶于乙腈到CBN,收率72%。[0036]將CBD(1.0mmol)、Cu(OAc)?(0.2mmol)、二氯二氰基苯醌(5.0mmol)加入單口燒瓶中溶于THF(5mL),升溫至100℃反應(yīng)24小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃[0038]將CBD(1.0m口燒瓶(25mL)中，利用三通玻璃閥使反應(yīng)瓶中充滿常壓氧氣(根據(jù)燒瓶容積，氧氣為CBD的4~5倍當(dāng)量),升溫至40℃反應(yīng)48小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃取、干[0040]將CBD(1.0mmol)、CuC1(0.2mmol)、二氯二氰基苯醌(4.0mmol)加入單口燒瓶中溶于DMSO(3mL),升溫至100℃反應(yīng)36小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃取、[0042]將CBD(1.0mmol)、對甲苯磺酸(2mmol)瓶(25mL)中，利用三通玻璃閥使反應(yīng)瓶中充滿常壓氧氣(根據(jù)燒瓶容積，氧氣為CBD的4～5倍當(dāng)量),升溫至60℃反應(yīng)24小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃取、干燥、旋蒸、柱層析分離純化，得到CBN,收率84%。[0044]將CBD(1.0mmol)、CuBr(0.2mmol)、溶于THF(5mL)加入三口燒瓶(25mL)中，利用三通玻璃閥使反應(yīng)瓶中充滿常壓氧氣(根據(jù)燒瓶容積，氧氣為CBD的4～5倍當(dāng)量),升溫至90℃[0046]將CBD(1.0mmol)、CuC1(0.2mmol)、二氯二氰基苯醌(4.0mmol)加入單口燒瓶中溶于二甲苯(5mL),升溫至100℃反應(yīng)36小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃[0047]實施例10、本發(fā)[0048]將CBD(1.0mmol)、對甲苯磺酸(2.0mmol)、Cu(OAc)?(0.2mmol)、二氯二氰基苯醌6(5.0mmol)加入單口燒瓶中溶于乙腈(5mL),升溫至70℃反應(yīng)12小時，TLC檢測原料反應(yīng)完全，加飽和氯化銨淬滅，萃取、干燥、旋蒸、柱層析分離純化，得到CBN,收率78%。[0049]產(chǎn)物CBN:'HNMR(400MHz,CDCl?)δ(pm)8.16(dd,J=1.1,0.5Hz,1H),7.