(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(21)申請(qǐng)?zhí)?02080074401.5(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段日(86)PCT國(guó)際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/CA2020/0514052020(87)PCT國(guó)際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)WO2021/077211EN20(71)申請(qǐng)人心臟治療公司地址加拿大安大略省里瓦斯(74)專利代理機(jī)構(gòu)深圳鷹翅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司44658專利代理師王怡瑾宋志雄A61K31/05(2006.01)A61K47/14(2006.01)A61P9/00(2006.01)(54)發(fā)明名稱用于治療心臟病的大麻二酚組合物一種用于治療或預(yù)防心臟病的含有有效量的大麻二酚(CBD)的藥物組合物，以及相關(guān)的方抗癌療法引起的毒性、急性心包炎、心臟結(jié)節(jié)炎性心肌病和動(dòng)脈粥樣硬化以及相關(guān)的用途和方法。本披露表明CBD有效用于(i)減少心臟肥(iv)降低細(xì)胞因子IL1β的水平；(v)降低細(xì)胞因細(xì)胞因子IL10的水平；以及(viii)21.有效量的CBD用于治療或預(yù)防心臟病的用途，所述心臟病選自由以下組成的組：心力(a)減少心臟肥大；(b)減少心臟纖維化；(d)降低細(xì)胞因子IL1β的水平；(e)降低細(xì)胞因子IL6的水平；(g)增加細(xì)胞因子IL10的水平；或(h)實(shí)現(xiàn)以上的任何組合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中(a)至(g)中的至少2個(gè)適用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中(a)至(g)中的至少3個(gè)適用。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中(a)至(g)中的至少4個(gè)適用。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中(a)至(g)中的至少5個(gè)適用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中(a)至(g)中的至少6個(gè)適用。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中(a)至(g)中的全部適用。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述CBD存在于腸胃外組合物中，所述腸胃外組合物進(jìn)一步包含有效量的至少一種用于溶解所述組合物中的所述CBD的溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述腸胃外組合物適于皮下或肌內(nèi)施用。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其中所述組合物不含膠束。11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物基本上不含水。12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含有效量的至少一種另外的藥物活性劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述至少一種另外的藥物活性劑是β-石竹烯。14.根據(jù)權(quán)利要求8至13中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述溶劑選自由天然和合成的中鏈C6-C12甘油三酯MCT組成的組。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中至少約95%的MCT由C8甘油三酯、C10甘油三酯或其混合物組成。16.根據(jù)權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述CBD以所述組合物的至多約350mg/mL的量存在。17.根據(jù)權(quán)利要求8至16中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述CBD以所述組合物的約10mg/mL的量存在。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述心力衰竭是射血分?jǐn)?shù)保留的心19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述心肌炎是急性心肌炎。20.一種治療或預(yù)防至少一種心臟病的方法，所述心臟病選自由以下組成的組：心力衰3(a)鑒定患有所述心臟病或處于患有所述心臟病的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象；以及(b)向所述對(duì)象施用有效量的CBD;其中在對(duì)象中CBD的施用：(a)減少心臟肥大；(b)減少心臟纖維化；(d)降低細(xì)胞因子IL1β的水平；(e)降低細(xì)胞因子IL6的水平；(g)增加細(xì)胞因子IL10的水平；或(h)實(shí)現(xiàn)以上的任何組合。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的至少2項(xiàng)。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的至少3項(xiàng)。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的至少4項(xiàng)。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的至少5項(xiàng)。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的至少6項(xiàng)。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中CBD的施用實(shí)現(xiàn)(a)至(g)中的全部。28.根據(jù)權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述心肌炎是急性心肌炎。29.根據(jù)權(quán)利要求20至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述CBD是腸胃外施用的。30.根據(jù)權(quán)利要求20至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述CBD存在于根據(jù)權(quán)利要求8至17中任一項(xiàng)所述的腸胃外組合物中。31.根據(jù)權(quán)利要求20至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述CBD每周施用至少一次。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述CBD每周施用2或3次。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述CBD每天施用至少一次。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述CBD每天施用至少兩次。35.根據(jù)權(quán)利要求20至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中每次施用由每kg體重施用約1mg至36.一種腸胃外組合物，所述腸胃外組合物根據(jù)權(quán)利要求8至17中任一項(xiàng)所述。4[0001]本申請(qǐng)要求2019年10月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)62/926,066的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入文中。技術(shù)領(lǐng)域[0002]本發(fā)明總體上涉及含有大麻二酚(CBD)的藥物組合物以及使用這類組合物治療或預(yù)防疾病和障礙。背景技術(shù)[0003]慢性心力衰竭(CHF)影響全球超過(guò)2600萬(wàn)人。加拿大和美國(guó)有超過(guò)600萬(wàn)成年人患有慢性心力衰竭，并且它仍然是死亡和住院的主要原因，僅在美國(guó)每年相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用就超過(guò)300億美元。[0004]患有心力衰竭(HF)的人苦于呼吸短促、心率加快、水腫和運(yùn)動(dòng)能力降低。他們經(jīng)常難以應(yīng)對(duì)簡(jiǎn)單的日?；顒?dòng)并經(jīng)常住院。對(duì)于許多人來(lái)說(shuō)，這些癥狀顯著降低生活質(zhì)量。[0005]當(dāng)心臟不再能夠泵送足以滿足身體需要的血液時(shí)，就會(huì)發(fā)生心力衰竭。有兩種類型的心力衰竭：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF,也稱為收縮性心力衰竭)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF,以前稱為舒張性心力衰竭)。在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)中，左心室收縮減少，使得心臟每次收縮時(shí)沒(méi)有足夠的血液泵入循環(huán)。在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)中，問(wèn)題主要是在舒張期左心室充盈受限。該病理導(dǎo)致左心室變硬并且不能正常舒張。因此，它不能正常充盈，并且左心腔和肺部的壓力開始增加。肺部壓力增加是呼吸短促的原因。[0006]HFpEF是一種復(fù)雜綜合征。病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，這是迄今為止沒(méi)有有效治療的一個(gè)原因。然而，已經(jīng)注意到許多病癥經(jīng)常與HFpEF相關(guān)。其中重要的是代謝綜合征的組分(葡萄糖不耐受、肥胖、高血壓和脂質(zhì)異常)。特別重要的是肥胖，其產(chǎn)生全身性炎癥狀態(tài)并引起心臟炎癥，這反過(guò)來(lái)又與纖維化和降低的心室順應(yīng)性(松弛)相關(guān)。高血壓(HTN)也是HFpEF的主要先兆病癥，并導(dǎo)致左心室(LV)肌肉厚度增加(LV肥大)以及LV順應(yīng)性降低。最重要風(fēng)險(xiǎn)因素。[0007]通過(guò)引用并入本文的出版物Glezeva等人，"Roleofinflammationinthepathogenesisofheartfailurewithpreservedejectionfractionandpotentialasatherapeutictarget[炎癥在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用及其作為治療靶標(biāo)的潛力],”(HeartFailRev[心力衰竭回顧](2014)19:681-694;DOI10.1007/s10741-013-9405-8)描述了顯示炎癥是導(dǎo)致LVDD的HTN的心室重塑的初始和主要觸發(fā)因素的研究。研究表明炎癥是由內(nèi)皮粘附分子水平升高以及組織中炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放增加引起的。后者促進(jìn)活化的炎性細(xì)胞，特別是單核細(xì)胞浸潤(rùn)到核細(xì)胞被認(rèn)為分化成巨噬細(xì)胞并促進(jìn)心臟炎癥、組織損傷和心肌纖維化。這種機(jī)制被認(rèn)為5提出在處于風(fēng)險(xiǎn)的患者或患有LVDD和/或HFpEF的患者中，除了抗高血壓治療之外，還應(yīng)該使用干預(yù)炎癥途徑的治療方法。他們得出結(jié)論，需要對(duì)HFpEF患者進(jìn)行更多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，同時(shí)更好地了解HTN和LVDD中正在發(fā)生的炎癥反應(yīng)。[0008]除高血壓外，還有幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素與HFpEF的發(fā)生有關(guān)。第一種是糖尿病，其不僅是心力衰竭的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素，也是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(心臟病發(fā)作的常見(jiàn)原因)的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素。其他主要風(fēng)險(xiǎn)因素是肥胖和衰老。有趣的是，衰老、糖尿病和肥胖都是與全身炎癥增加有關(guān)的病癥。脂肪細(xì)胞是循環(huán)到其他組織的炎性細(xì)胞因子的主要生產(chǎn)者。高血壓、糖尿病和肥胖的組合在HFpEF中極為常見(jiàn)，并且各自促成炎癥環(huán)境，許多人認(rèn)為這是該綜合征的原[0009]大麻素是在植物大麻中天然發(fā)現(xiàn)的化合物。主要的大麻素成分包括大麻二酚痛、焦慮和失眠的廣泛病癥的藥物成分。CBD的抗炎作用已經(jīng)在許多出版物中提及。參見(jiàn)例906(眼部炎癥)和WO2018148152(神經(jīng)炎癥)。[0010]大麻二酚(CBD)是脂溶性的并且?guī)缀醪蝗苡谒?。此外，它?duì)肝臟中經(jīng)由首過(guò)代謝的失活敏感。這種高首過(guò)代謝導(dǎo)致口服時(shí)低活性血液水平和小于10%的總生物利用度。[0011]一直需要提供改善的包含CBD的組合物，其避免首過(guò)肝臟代謝以優(yōu)化和維持藥物的血液水平。還一直需要更好地了解心臟病(包括心力衰竭)的病理生理機(jī)制，并提供新的療法來(lái)治療和/或預(yù)防它們。發(fā)明內(nèi)容[0012]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)非缺血性(高血壓誘導(dǎo)的)心力衰竭鼠模型中，腸胃外(例如皮下)施用的CBD有效減少心臟肥大和心肌纖維化，以及有利地調(diào)節(jié)重塑和炎癥的分子標(biāo)志物的水平。令人驚訝的是，在非常低的劑量下觀察到這些作用。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在體外使用H9c2細(xì)胞的心肌細(xì)胞肥大模型中，CBD有效防止細(xì)胞增大(肥大)。此外，本發(fā)明人進(jìn)行了研究，表明CBD在體外有效降低人淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的CD69(炎癥標(biāo)志物)的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)以及公開文獻(xiàn)中的發(fā)現(xiàn)支持CBD在治療或預(yù)防心臟病中的有利作用，所述心臟病包括心力衰竭(heartfailure)(例如HFpEF)、臟結(jié)節(jié)病(cardiacsarcoidosis)、某些擴(kuò)張型心肌病(inflammatorycardiomyopathy)(炎性心肌病)和甚至動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)(冠狀動(dòng)脈疾病)。這些心臟病各自具有炎癥作為主要組分并且涉及不同程度的肥大或纖維化。[0013]因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供有效量的CBD用于治療或預(yù)防心臟病的用途，所述心臟病選自由以下組成的組：心力衰竭(例如HFpEF)、急性心肌炎、由抗癌療法(例如多柔6[0016](b)減少心臟纖維化；[0018](d)降低細(xì)胞因子IL1β的水平；[0019](e)降低IL6的水平；[0021](g)增加細(xì)胞因子IL10的水平；或[0022](h)實(shí)現(xiàn)以上的任何組合。[0023]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當(dāng)觀察到BNP的血液水平降低時(shí)，心力衰竭對(duì)象中的心臟功能(包括心臟擴(kuò)張)得到改善。此外，當(dāng)細(xì)胞因子IL1β、IL6和CD69的水平降低或細(xì)胞因子IL10的水平增加時(shí)，這表明炎癥減少，已知炎癥是上述炎性心臟病的基礎(chǔ)。[0024]在選擇的實(shí)施例中，CBD用于在對(duì)象中實(shí)現(xiàn)以上(a)全部。[0025]CBD可以存在于根據(jù)本發(fā)明的第二方面的腸胃外組合物中，該組合物包含有效量的CBD和有效量的用于溶解組合物中的CBD的至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑，基本上由其組成，或由其組成。腸胃外施用CBD將避免首過(guò)肝臟代謝并因此優(yōu)化和維持藥物的血液水平。本發(fā)明的組合物適于通過(guò)任何腸胃外途徑施用，包括通過(guò)肌內(nèi)(IM)、靜脈內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)(IP)和皮下(SC)注射途徑。優(yōu)選地，組合物適于通過(guò)SC和IM注射施用。[0026]本發(fā)明還考慮將CBD與一種或多種另外的抗炎藥物活性劑如β-石竹烯(BCP)、甲氨蝶呤(MTX)和環(huán)孢菌素(CsA)組合使用。這些其他藥劑可以與CBD同時(shí)或順序施用，并且(取決于該藥劑)可以與CBD一起在相同的組合物中施用。BCP和CsA是可以包括在與CBD相同的組合物中的藥劑。在一些實(shí)施例中，組合物中的藥物活性劑由CBD組成。在其他實(shí)施例中，藥物活性劑由CBD和BCP組成。此外，本發(fā)明的用途、組合物和方法可以是用于治療心臟病以改善患者結(jié)果的現(xiàn)有治療劑和方法的輔助。[0027]至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑可以選自由以下組成的組：天然和合成的中鏈(C6-C12)甘油三酯(MCT)、結(jié)構(gòu)化脂質(zhì)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、植物油、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、二甲基乙酰胺(DMA)、乙醇、甘油、PEG300、PEG400、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、丙二醇(PG)、12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯、與商標(biāo)Kolliphor聯(lián)合銷售的溶劑及其混合物。這些溶劑可用于溶解親脂性化合物如CBD、BCP和CsA。另一方面，其他(親水性)溶劑將用于非親脂性的MTX。[0028]在一些實(shí)施例中，至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑選自由天然和合成的中鏈(C6-C12)甘油三酯(MCT)組成的組。此外，至少約95%的MCT可由C8甘油三酯、C10甘油三酯或其混合物組成。[0029]藥物活性劑以下文定義的“有效量”存在。在其中藥物活性劑由CBD或CBD和BCP組成的實(shí)施例中，藥物活性劑可以各自以組合物的至少約10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/mL的量存在。替代地或另外地，藥物活性劑可以各自以組合物的至多約350、300、的每種藥物活性劑。優(yōu)選地，每種藥物活性劑以約0.1至約10mg/kg體重，或約1至約10mg/kg體重的量施用。[0030]在其中藥物活性劑由CBD和BCP組成的實(shí)施例中，CBD與BCP的重量比可以變化，條7件是每種活性劑以有效量存在。例如，CBD與BCP的重量比可為約1:4至約4:1、約1:2至約2:[0031]在一些實(shí)施例中，腸胃外組合物基本上不含水。在相同或其他實(shí)施例中，組合物基本上不含膠束。[0032]根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防心臟病的方法，所述心臟病選自由以下組成的組：心力衰竭(例如HFpEF)、急性心肌炎、由抗癌療法(例如多柔比星、檢查點(diǎn)抑制劑)引起的毒性、急性心包炎、心臟結(jié)節(jié)病、炎性心肌病和動(dòng)脈粥樣硬化。所述方法包括：[0033](i)鑒定患有所述心臟病或處于患有所述心臟病的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象；以及[0034](ii)向所述對(duì)象施用有效量的CBD;[0035]其中在對(duì)象中CBD的施用：[0036](a)減少心臟肥大；[0037](b)減少心臟纖維化；[0039](d)降低細(xì)胞因子IL1β的水平；[0042](g)增加細(xì)胞因子IL10的水平；或[0043](h)實(shí)現(xiàn)以上的任何組合。[0044]在選擇的實(shí)施例中，CBD的施用用于在對(duì)象中實(shí)現(xiàn)以上(a)至(g)中的至少2、3、4、[0045]優(yōu)選地，通過(guò)腸胃外途徑施用以避免首過(guò)肝臟代謝。因此，CBD可以存在于根據(jù)本發(fā)明的第二方面的腸胃外組合物中。[0046]在根據(jù)本發(fā)明的方法中，組合物可以每周至少1、2或3次、每天至少一次、或每天至可以是無(wú)限長(zhǎng)的時(shí)間，并且將藥物活性成分的量調(diào)節(jié)為避免長(zhǎng)期毒性的劑量。根據(jù)施用頻率，腸胃外組合物的每個(gè)劑量可以包含約1、2、3、4或5和至多約20、15或10mgCBD(或CBD和BCP中的每一種)/kg體重。[0047]處于發(fā)生心力衰竭(HFpEF)風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象是年齡較大(例如60歲或以上)的對(duì)象，以及患有高血壓、糖尿病和/或肥胖癥的對(duì)象。對(duì)于急性心肌炎，這是一種病毒后病癥，受影響的人口可以是年輕個(gè)體。心臟結(jié)節(jié)病總體上并不常見(jiàn)，但更多見(jiàn)于非裔美國(guó)人，并且通常在30至40歲的年齡組中可見(jiàn)。其特征為心臟組織內(nèi)存在肉芽腫，可能需要心肌內(nèi)活檢來(lái)診斷。炎性心肌病通常發(fā)生在年輕成人中并導(dǎo)致慢性心力衰竭。在某些情況下，它可能是急性心肌炎的最終結(jié)果。越來(lái)越多的癌癥患者正在接受可影響心臟的藥物(如蒽環(huán)類藥物和檢查點(diǎn)抑制劑),導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)的損傷。在一些情況下，例如，在接受檢查點(diǎn)抑制劑后，病癥可快速惡化并導(dǎo)致心源性休克或死亡。急性心包炎是心包囊的急性炎癥，其可涉及對(duì)鄰近心臟的不同炎性損傷。它也傾向于在年輕人中發(fā)生，盡管它可以發(fā)生在任何年齡。動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是通常與冠狀動(dòng)脈血栓形成有關(guān)的心肌梗塞的常見(jiàn)原因。血栓的發(fā)病機(jī)理被廣泛認(rèn)為至少部分是由動(dòng)脈壁中的炎癥過(guò)程引起的。8附圖說(shuō)明[0048]參考以下描述并結(jié)合以下附圖可以更好地理解本發(fā)明，其中：[0049]圖1包含顯示在心肌細(xì)胞肥大的體外模型中以不同劑量施用CBD對(duì)H9c2細(xì)胞的細(xì)胞表面積的影響的所選的共聚焦顯微鏡圖像；[0050]圖2是顯示在心肌細(xì)胞肥大的體外模型中以不同劑量施用CBD對(duì)H9c2細(xì)胞的細(xì)胞表面積的影響的圖；[0051]圖3a和圖3b是顯示在心肌細(xì)胞肥大的體外模型中通過(guò)以不同劑量施用的CBD分別降低b型利鈉肽(BNP)(重塑生物標(biāo)志物)和膠原的mRNA表達(dá)水平的圖；[0052]圖4是顯示在心肌細(xì)胞肥大的體外模型中通過(guò)以不同劑量施用的CBD減少線粒體活性氧物質(zhì)(MitoSOX)(炎癥的標(biāo)志物)的圖；[0053]圖5描繪了用于確定在非缺血性心力衰竭的鼠模型中施用CBD的作用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的圖示；[0054]圖6A-圖6D顯示用Masson三色染色的鼠心臟組織的代表性切片，其顯示在圖5的實(shí)驗(yàn)中施用CBD后纖維化減少(藍(lán)色染色減少);[0055]圖7是顯示在圖5的實(shí)驗(yàn)中施用CBD后纖維化減少的圖；[0056]圖8是顯示在圖5的實(shí)驗(yàn)中施用CBD后肌細(xì)胞面積(肥大)減少的圖；[0057]圖9是顯示在圖5的實(shí)驗(yàn)中施用CBD后BNP的mRNA表達(dá)水平降低的圖；[0058]圖10a、圖10b和圖10c是分別顯示在圖5的實(shí)驗(yàn)中施用CBD后促炎細(xì)胞因子IL1β和[0059]圖11是顯示在單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中施用CBD對(duì)刺激/激活的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(白細(xì)胞)的CD69表達(dá)的作用的圖。[0060]在圖中，“p值”表示為*或#=≤0.05,**或##=≤0.01,和***或###=≤0.001?！皃具體實(shí)施方式[0061]定義[0062]為了清楚和避免歧義，某些術(shù)語(yǔ)在本文中定義如下。[0063]術(shù)語(yǔ)“藥物活性劑”意指能夠向?qū)Φ鞍踪|(zhì)和肽。[0064]當(dāng)物質(zhì)組合物(例如化合物或成分)被描述為具有“X%的純度”時(shí)，這意指基于物質(zhì)組合物的總重量，一種或多種雜質(zhì)可以以按重量計(jì)至多100-X%的量存在。成分的純度可以通過(guò)高效液相色譜(HPLC)或其他合適的方法測(cè)定。[0067]當(dāng)在本文中使用時(shí)，“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指可與藥物活性劑一起配制或與9藥物活性劑一起存在以實(shí)現(xiàn)所希望的一種或多種功能的任何物質(zhì)。為了“藥學(xué)上可接受的”,考慮到腸胃外施用方式，賦形劑必須是無(wú)毒的、對(duì)人和動(dòng)物安全的、并且與組合物中的其他成分相容。根據(jù)本說(shuō)明書的教導(dǎo)和公共領(lǐng)域中的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解哪些化合物或成分將有資格作為藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0068]“藥學(xué)上可接受的溶劑”意指有效(單獨(dú)服用或與其他藥物上可接受的賦形劑組合服用)溶解整個(gè)組合物中的至少一種藥物活性劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0070]術(shù)語(yǔ)“一個(gè)(a或an)”實(shí)體是指一個(gè)或多個(gè)該實(shí)體。因此，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)(a)”(或“一個(gè)或”的意義使用，除非上下文另有明確說(shuō)明。[0071]術(shù)語(yǔ)“包含”是指“包括但不限于”。因此，包含一系列成分的組合物可包括未明確[0072]術(shù)語(yǔ)“由…組成”是指“包括所列成分和可作為天然或商業(yè)雜質(zhì)或添加劑存在于所列成分中的此類另外成分”。天然和商業(yè)雜質(zhì)和添加劑對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。合成的大麻二酚(CBD)可以含有高達(dá)約0.5%w/w的雜質(zhì)，如殘留溶劑和制造過(guò)程的副產(chǎn)物。因此，“由合成CBD組成”的組合物意指所述組合物具有至少約99.5%w/w的CBD和至多約0.5wt.%的雜質(zhì)。[0073]術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”意指“包括所列成分和不會(huì)實(shí)質(zhì)上影響本發(fā)明的基本和新穎特性的任何另外成分”。“基本和新穎特性”是指本發(fā)明組合物在治療或預(yù)防本文所述的心臟病中的效用。在使用CBD的實(shí)施例中，“基本和新穎特性”還意指CBD在組合物中的穩(wěn)定性和溶解性以及組合物用于腸胃外施用的適用性。“wt.%”及其變體是指物質(zhì)的量，其為該物質(zhì)的重量除以含有該物質(zhì)的組合物的總重量并乘以100?！?v/v”及其變體是指物質(zhì)的量，其為該物質(zhì)的體積除以含有該物質(zhì)的組合物的總體積并乘以100。[0076]術(shù)語(yǔ)“約”是指可例如通過(guò)用于制備藥物組合物的測(cè)量和液體處理程序，用于制備組合物的成分的制造、來(lái)源或純度的差異，和/或由于初始混合物產(chǎn)生的組合物中的成分的不同平衡條件或不同反應(yīng)水平而引起的差異而發(fā)生的所表達(dá)數(shù)值量的變化。為了清楚起見(jiàn)，術(shù)語(yǔ)“約”包括高達(dá)±5%的表達(dá)值的變化。無(wú)論值是否被術(shù)語(yǔ)“約”修飾，權(quán)利要求包括所述值的等效物。[0077]當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“有效量”意指基于本發(fā)明上下文中成分的已知目的和功能將產(chǎn)生所希望的效果的量。例如，藥物活性劑的有效量是有效提供如本文所述的治療效果的量。溶劑的有效量是單獨(dú)或與其他成分一起有效溶解組合物的其他或剩余成分的量。根據(jù)本文的教導(dǎo)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定有效量的構(gòu)成。[0078]當(dāng)在本文中使用時(shí)，表述“基本上不含Y”意指“Y”不是有意添加的，而是可能作為雜質(zhì)或由于其他因素而存在。例如，在基本上不含水的腸胃外組合物的情況下，由于大氣中存在水并且組合物或其成分暴露于大氣中，因此組合物可能含有微量的水。為了清楚起見(jiàn)，“基本上不含Y”的組合物將不包含Y或僅包含基于組合物的至多0.5%w/w的“Y”。[0079]本文列舉的值旨在包括滿足所述參數(shù)(包括未明確列舉的那些)的所有值。因此，例如，小于1.0%w/w的值旨在包括小于0.99%w/w、小于0.98wt.%、小于0.97wt.%、小于0.90%w/w、小于0.84%w/w、小于0.56%w/w、小于0.01%w/w等。因此，本文披露的所有范圍應(yīng)理解為涵蓋其中包含的任何和所有子范圍。例如，“1至10”的所述值1和最大值10之間(含)的任何和所有子范圍，例如1至6.3、或5.5至10、或2.7至6.1等。[0080]本說(shuō)明書考慮了省略任何組成的可能性，即使它們沒(méi)有被明確地指出包括或排除在說(shuō)明書中。[0081]本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)繪制。因此，在所繪制的原子(例如碳原子)似乎具有未滿足的化合價(jià)的情況下，則假定該化合價(jià)被氫原子滿足，即使該氫原子不必明確繪制。本說(shuō)明書的一些化合物的結(jié)構(gòu)包括立體碳原子。即，任何手性碳中心可以是(R)-或(S)-立體化學(xué)。應(yīng)理解，由此類不對(duì)稱性產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如，所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)包括在本說(shuō)明書的范圍內(nèi)，只要此類異構(gòu)體已知具有藥物活性，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的。這樣的異構(gòu)體可以通過(guò)經(jīng)典的分離技術(shù)和通過(guò)立體化學(xué)控制的合成以基本上純的形式獲得。此外，在適當(dāng)?shù)那闆r下，烯烴可以包括E-或Z-幾何形狀。適用的幾何形狀是提供所希望的藥物活性的幾何形狀。[0083]本發(fā)明組合物含有(至少)大麻二酚(CBD)作為藥物活性劑。術(shù)語(yǔ)大麻二酚和CBD在本文中可互換使用并且是指具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：[0085]CBD可以是天然或合成來(lái)源的，并且呈結(jié)晶或油形式。CBD的所有商業(yè)來(lái)源在本發(fā)明的上下文中是有用的。[0086]優(yōu)選地，CBD具有至少99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%的純度。[0087]“合成大麻素”是具有大麻素樣結(jié)構(gòu)并使用化學(xué)或生物合成方法制備的化合物。制備合成大麻二酚的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，來(lái)自總部位于美國(guó)特拉華州威爾明頓的諾拉姆科公司(NORAMCO,INC.)的CBD是根據(jù)例如美國(guó)專利公開US2017/0008868A1(授予美國(guó)專利10,059,683)和US2018/031,976A1(通過(guò)引用并入文中)中描述的那些方法制備。通過(guò)其他方法和制造商制備的合成CBD也可用于制備本發(fā)明的組合物，只要它們具有所希望的純度水平。11具有下文所示結(jié)構(gòu)的化合物。該術(shù)語(yǔ)在本文中廣泛使用以包括雙鍵異構(gòu)體及其立體異構(gòu)以含有少量殘留溶劑(例如甲醇、正庚烷、二氯甲烷和三乙胺)和生產(chǎn)副產(chǎn)物，例如橄欖醇、化過(guò)程中使用的溶劑或成分。[0092]在一些實(shí)施例中，本發(fā)明組合物“基本上不含”THC,意指THC不存在或以基于組合物小于0.5%w/w的任何量存在。在這些實(shí)施例中，THC可以以基于組合物小于0.4、0.3、0.2[0095]根據(jù)本發(fā)明的組合物可以(任選地)含有β-石竹烯(BCP)和/或其衍生物作為另外的活性藥劑。BCP也被稱為反式-(1R,9S)-8-亞甲基-4,11,11-三甲基雙環(huán)[7.2.0]十一碳-4-烯或[1R-(1R,4E,9S)]-4,11,11-三甲基-8-亞甲基-雙環(huán)[7.2.0]十一碳-4-烯及其衍生物。BCP是在植物(包括大麻)的植物提取物中發(fā)現(xiàn)的天然雙環(huán)倍半萜化合物。它是許多精[0096]據(jù)預(yù)測(cè)或預(yù)期，CBD的抗炎活性將隨著BCP的加入而協(xié)同增強(qiáng)。石竹烯是已知與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(在CB2受體處)相互作用的唯一萜烯。β-石竹烯選擇性地結(jié)合至CB2受體并且是功能性CB2激動(dòng)劑。此外，β-石竹烯已被鑒定為食品中的功能性非精神活性CB2受體配體和大麻中的大環(huán)抗炎大麻素。(ProcNatlAcadSciUSA.[美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊]2008年或100mg/mL的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有每mL組合物約100mgCBD和100mgBCP。[0098]BCP的商業(yè)來(lái)源包括可從西格瑪奧德里奇公司(SigmaAldrich)獲得的產(chǎn)品，其產(chǎn)品規(guī)格包括在附件A(CAS號(hào)87-44-5)中。這樣的產(chǎn)品含有至少95%w/w主要和次要C15H24萜烯和至多5%w/w雜質(zhì)如制造的副產(chǎn)物。因此，來(lái)自西格瑪奧德里奇公司的BCP具有至少95%少96%、97%、98%、99%或99.5%的BCP。[0099]用于本發(fā)明組合物的BCP及其衍生物可以是合成或天然來(lái)源的。[0100]當(dāng)在本文中使用時(shí)，BCP“衍生物”意指C15H24次要萜烯烴并且包括存在于西格瑪奧德里奇公司產(chǎn)品中的次要萜烯。[0101]藥學(xué)上可接受的溶劑[0102]藥學(xué)上可接受的溶劑用于溶解本發(fā)明組合物中的活性藥劑。這些必須適于腸胃外施用，優(yōu)選地通過(guò)皮下(SC)、肌內(nèi)(IM)、腹膜內(nèi)(IP)和靜脈內(nèi)途徑(IV)。對(duì)于脂溶性藥劑如CBD和BCP,這些溶劑是疏水性的或親脂性的。[0103]疏水性或親脂性溶劑的實(shí)例包括天然和合成溶劑，包括中鏈(C6-C12)甘油三酯二醇單酯和二酯、以商標(biāo)Kolliphor聯(lián)合銷售的溶劑及其混合物。[0104]“中鏈甘油三酯”是指具有三個(gè)C6至C12脂肪酸鏈的甘油酯，其中三個(gè)脂肪酸鏈可以相同或不同。中鏈甘油三酯由下式表示：個(gè)甘油三酯分子內(nèi)，每個(gè)x是相同的整數(shù)；兩個(gè)x是個(gè)x是不同的整數(shù)。[0107]優(yōu)選地，組合物含有中鏈甘油三酯(MCT),并且更優(yōu)選地，其中C8和C10脂肪酸構(gòu)成組合物的至少95%的那些。中鏈甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，由分餾油如椰子油和/或棕櫚仁油產(chǎn)生)。[0108]在各種實(shí)施例中，中鏈甘油三酯包含(i)三個(gè)C8脂肪酸的酯；(ii)三個(gè)C10脂肪酸的酯；(iii)兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C10脂肪酸的酯；(iv)兩個(gè)C10脂肪酸和一個(gè)C8脂肪酸的酯；(v)兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；(vi)兩個(gè)C10脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；(vii)一個(gè)C8脂肪酸，一個(gè)C10脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；或酸的任何其他組合的酯。在一個(gè)實(shí)施例中，中鏈甘油三酯包含兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C10脂肪酸。在一個(gè)實(shí)施例中，中鏈甘油三酯包含兩個(gè)C10脂肪酸和一個(gè)C8脂肪酸。[0109]技術(shù)人員將理解，中鏈甘油三酯的混合物可由用于制備中鏈甘油三酯的任何方法(例如分餾、氫化)產(chǎn)生。例如，基本上所有獲自分餾椰子油的中鏈甘油三酯可包含C8和/或C10脂肪酸；然而，可能存在一些含有C6和/或C12脂肪酸的中鏈甘油三酯。[0110]在一個(gè)實(shí)施例中，中鏈甘油三酯包含(i)0至2%w/wC6脂肪酸，65至80%w/肪酸，20至35%w/wC10脂肪酸和0至2%w/wC12脂肪酸的酯；(ii)0至2%w/wC6脂肪酸，50至65%w/wC8脂肪酸，30至45%w/wC10脂肪酸和0至2%w/wC12脂肪酸的酯；(iii)0至2%w/wC6脂肪酸，45至65%w/wC8脂肪酸，30至45%w/wC10脂肪酸，0至3%w/wC12脂肪酸；和0至5%w/w亞油酸的酯；或(iv)0至2%w/wC6脂肪酸，45至55%w/wC8脂肪酸，30至40%w/wC10脂肪酸，0至3%w/wC12脂肪酸和10至20%w/w琥珀酸的酯。在一個(gè)實(shí)施例中，中鏈甘油三酯包含0至2%w/wC6脂肪酸，50至65%w/wC8脂肪酸，30至45%w/wC10脂肪酸和020459漢堡，德國(guó))商購(gòu)獲得。重量%基于甘油三酯的總脂肪酸含量。在一個(gè)實(shí)施例中，中鏈甘油三酯可包含至多2%w/wC14脂肪酸。[0111]載體可以包含一種、兩種、三種、四種或更多種不同的中鏈甘油三酯。在一個(gè)實(shí)施例中，載體包含含有兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C10脂肪酸的酯的中鏈甘油三酯。在一個(gè)實(shí)施例中，載體包含含有一個(gè)C8脂肪酸和兩個(gè)C10脂肪酸的酯的中鏈甘油三酯。在一個(gè)實(shí)施例中，載體包含兩種不同的中鏈甘油三酯，其中第一種中鏈甘油三酯包含兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C10脂肪酸的酯，第二種中鏈甘油三酯包含一個(gè)C8脂肪酸和兩個(gè)C10脂肪酸的酯。在一個(gè)實(shí)施例中，載體包含中鏈甘油三酯，基于中鏈甘油三酯的總脂肪酸含量，所述中鏈甘油三酯包含0至2%w/wC6脂肪酸，50至65%w/wC8脂肪酸，30至45%w/wC10脂肪酸，0至2%w/wC12脂肪酸。[0112]甘油三酯可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，并且可作為MIGLYOLR810、812、818、泰潘公司(StepanCompany),諾斯菲爾德(Northfield),伊利諾伊州)和Labrafac(嘉法獅公司(Gattefosse))商購(gòu)獲得。維格國(guó)際公司(VigonInternational,Inc.)還銷售含有C8和C10甘油三酯比率(C8:C10)為約55:45至約65:35的兩者的混合物的MCT。[0113]在另一個(gè)實(shí)施例中，藥學(xué)上可接受的溶劑是鏈長(zhǎng)為C8和C10的飽和植物脂肪酸(辛酸和癸酸)的丙二醇二酯。一種這樣的可商購(gòu)的載體的實(shí)例是MIGLYOLR840(IOIOleo[0114]其他藥學(xué)上可接受的溶劑包括但不限于以商標(biāo)SolutolHS15、KolliphorsT(以前稱為CremophorsT)、Labrasol、Labrafil和Gelucire聯(lián)合市售的那些。[0115]SolutolHS15由親脂性和親水性化合物的混合物組成(約70%親脂性由12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯組成，約30%親水性由聚乙二醇組成)。SolutolHS15通過(guò)使12-羥基硬脂酸與15摩爾環(huán)氧乙烷反應(yīng)來(lái)合成。[0116]KolliphorsTM(以前稱為CremophorsTM)也可用于溶劑中。這些是各種疏水和親水組分的復(fù)雜混合物。KolliphorTMEL通過(guò)使35摩爾環(huán)氧乙烷與1摩爾蓖麻油反應(yīng)獲得，并且包含約83%疏水成分，其主要組分是甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯。KolliphorMRH40通過(guò)使40摩爾環(huán)氧乙烷與1摩爾氫化蓖麻油反應(yīng)獲得，并且包含約75%疏水成分，其主要組分是甘油聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯。[0117]Labrasol是PEG400的單、二和三甘油酯以及單和使用來(lái)自椰子油和PEG400的中鏈甘油三酯通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)合成，并且主要脂肪酸是辛酸/癸酸。[0118]LabrafilM-1944CS是PEG300的單、二和三甘油酯以及單和二脂肪酸酯的混合物。LabrafilM-1944CS使用杏仁油和PEG300通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)合成，主要脂肪酸是油酸(58%-80%)。[0119]LabrafilM-2125CS是PEG300的單、二和三甘油酯以及單和二脂肪酸酯的混合物。LabrafilM-2125CS使用玉米油和PEG300通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)合成，主要脂肪酸是亞油酸(50%-65%)。[0120]Gelucire44/14是PEG1500的單、二和三甘油酯以及單和二脂肪酸酯的混合物。Gelucire44/14使用棕櫚仁油和PEG1500通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)合成，主要脂肪酸是月桂酸。[0121]技術(shù)人員將理解如何基于公開的文獻(xiàn)配制用于SC、IM和IV施用的組合物，所述公開的文獻(xiàn)例如Strickley,"SolubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations[口服和可注射配制品中的增溶賦形劑]”(PharmaceuticalResearch[藥物研究],第21卷，第2期，2004年2月(C2004)),其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。也可以使用例[0122]在優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物包含溶解在MCT中的有效量的CBD,或有效量的CBD和BCP中的每一種，其中所述組合物基本上不含水和膠束。[0124]本發(fā)明的組合物用于腸胃外施用，例如通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)、皮下(SC)、腹膜內(nèi)(IP)和肌內(nèi)(IM)注射。以下實(shí)例示出了本發(fā)明組合物可用于減少白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥、心臟纖維化和/或心臟肥大。周。在慢性病癥(例如心力衰竭)的情況下，設(shè)想可以無(wú)限期施用非常低的劑量，選擇所述劑[0127]實(shí)例1-CBD在體外降低H9c2細(xì)胞中血管緊張素II介導(dǎo)的肥大[0128]進(jìn)行研究以確定CBD在體外使用H9c2細(xì)胞(一種心肌細(xì)胞細(xì)胞系)的心肌細(xì)胞肥大模型中的作用。在該研究中，將在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的H9c2細(xì)胞分成四組。在一組中沒(méi)有添加任[0129]圖1包含每組中H9c2細(xì)胞的代表性共聚焦顯微鏡圖像。使用具有相同參數(shù)的模型獲得圖像，并且使用鈣黃綠素?zé)晒馊玖蠈?shí)現(xiàn)細(xì)胞染色以確定每個(gè)細(xì)胞的表面積。從該圖中可以看出，第二組細(xì)胞的細(xì)胞表面積顯著大于第一組細(xì)胞的細(xì)胞表面積。第三組和第四組細(xì)胞的細(xì)胞表面積顯著小于第二組的細(xì)胞表面積。結(jié)果總結(jié)在圖2中，其中每組包括每組至少3個(gè)獨(dú)立重復(fù)。[0130]因此，該研究證明CBD對(duì)心臟細(xì)胞起作用，并有效降低通過(guò)血管緊張素II在體外施用給H9c2細(xì)胞引起的肥大程度。[0131]使用分成7組的在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的H9c2細(xì)胞重復(fù)研究。在一組中沒(méi)有添加任何內(nèi)容("CTRL")。在第二、第四、第五、第六和第七組中，將血管緊張素II加入到培養(yǎng)基中[0132]在這些H9c2細(xì)胞組中，BNP(一種心臟重塑生物標(biāo)志物)(見(jiàn)圖3a)和膠原(見(jiàn)圖3b)的mRNA表達(dá)水平存在劑量依賴性降低。與ANG組相比，ANG+CBD1μM組中的BNP顯著降低(圖3a),并且與ANG組相比，0.1和1μM濃度的血管緊張素處理的CBD組中的膠原顯著降低(圖3b)。線粒體活性氧物質(zhì)(ROS)(一種炎癥標(biāo)志物)也降低至對(duì)照水平(參見(jiàn)圖4)。[0133]這些實(shí)驗(yàn)證明CBD對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮抗肥大作用，這在分子水平上通過(guò)顯著降低重塑生物標(biāo)志物和線粒體ROS(一種炎癥介質(zhì))來(lái)反映。[0134]實(shí)例2-在心臟炎癥和心力衰竭的鼠模型中，CBD減少纖維化、肌細(xì)胞面積、重塑參數(shù)和促炎性細(xì)胞因子、以及增加抗炎性細(xì)胞因子[0135]進(jìn)行測(cè)試以評(píng)價(jià)CBD在圖5所示的非缺血性心力衰竭(HF)的鼠模型中治療或預(yù)防心力衰竭的潛力。[0136]在實(shí)驗(yàn)中使用3-4周齡雄性C57BL/6實(shí)驗(yàn)室小鼠。將小鼠分成四組。第一組(對(duì)照)沒(méi)有接受任何內(nèi)容。向第二組小鼠(血管緊張素)隨意提供含有0.1mg/mlN(γ)-硝基-L-精氨酸甲酯(L_NAME)和1%氯化鈉(NaCl)的水，持續(xù)一周。此后，使用滲透泵皮下施用0.7mg/kg/周的血管緊張素II,持續(xù)4周。第三組和第四組進(jìn)行與第二組相同的方案，然而，第三組(ANG+CBD1mg/kg)和第四組(ANG+CBD10mg/kg)也分別以1mg/kg和10mg/kg的量皮下接受合成的CBD,在相同的四周時(shí)間段期間每3天一次。本實(shí)驗(yàn)中使用的CBD組合物由溶解在PEG[0137]治療4周后，評(píng)價(jià)心臟組織的纖維化和肌細(xì)胞肥大以及重塑和炎癥生物標(biāo)志物的[0138]與第一組相比，在第二組、第三組和第四組小鼠的心臟中觀察到許多變化，包括增心臟組織的代表性切片。心臟組織用Masson三色染色，顯示第2、3和4組小鼠中的纖維化組織水平(如藍(lán)色染色所證明)相對(duì)于第1組(對(duì)照)增加，并且第3和第4組小鼠中的纖維化水平相對(duì)于第二組降低。在圖7中以圖形描繪了該信息。還在所有四組中測(cè)量肌細(xì)胞面積，結(jié)果也示于圖8中。圖7和圖8示出了在心力衰竭的鼠模型中，1mg/kg和10mg/kg的CBD均有效減少心臟纖維化和肌細(xì)胞面積。每組包括每組至少三個(gè)獨(dú)立重復(fù)。[0139]圖9示出了通過(guò)qPCR測(cè)量的所有四組小鼠心臟組織中b型利鈉肽(BNP)的mRNA表達(dá)水平。與ANG組相比，1和10mg/kgCBD組都顯示出心臟中BNP表達(dá)的顯著降低。每組包括每組至少三個(gè)獨(dú)立重復(fù)。BNP是心肌拉伸(壓力過(guò)載)的重塑標(biāo)志物和臨床標(biāo)志物，其與心臟功能障礙和心力衰竭正相關(guān)(參見(jiàn)例如Glezeva等人)。有臨床證據(jù)表明，在患有慢性心力衰竭(CHF)的患者中，將BNP水平降低至<100pg/mL降低了CHF相關(guān)死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)(Jourdain等低還可以表明CBD可以證明有利于治療和/或預(yù)防心力衰竭。[0140]另外，促炎細(xì)胞因子IL1β的mRNA表達(dá)顯示出降低至對(duì)照水平的趨勢(shì)(圖10a),對(duì)于1和10mg/kg體重劑量的CBD,促炎細(xì)胞因子IL6的mRNA表達(dá)顯著降低(圖10b)。對(duì)于1mg/kg體重劑量的CBD,IL10的mRNA表達(dá)顯著增加(圖10c)。每組包括每組至少三個(gè)獨(dú)立重復(fù)。IL10是抗炎細(xì)胞因子，也稱為人細(xì)胞因子抑制因子，其能夠抑制促炎細(xì)胞因子的合成。有證據(jù)表明IL-10在血管保護(hù)中起作用；在動(dòng)物模型中，IL-10的缺乏被證明是COX-2/血栓素A2依賴性血管內(nèi)皮和心臟功能障礙的原因(GautamSikka等人，'Interleukin10KnockoutFrailMiceDevelopCardiacandVascularDysfunctionwithIncrea的虛弱小鼠隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生心臟和血管功能障礙]’,ExperimentalGerontology[實(shí)驗(yàn)老年醫(yī)學(xué)]48,第2期(2013年2月):128,/10.1016/j.exger.2012.11.001)。[0141]總之，本發(fā)明人觀察到在非缺血性HF的小鼠模型中施用CBD導(dǎo)致的重塑和炎癥參數(shù)的劑量依賴性降低。關(guān)于重塑，觀察到纖維化、肌細(xì)胞肥大以及BNP的基因表達(dá)顯著減少。CBD施用改善炎癥參數(shù)，即降低促炎細(xì)胞因子IL1和IL6的水平，并顯著增加抗炎細(xì)胞因子IL10的水平。這些發(fā)現(xiàn)支持CBD在治療或預(yù)防心力衰竭和其他病癥中的有利作用，所述病癥例如急性心肌炎、炎性心肌病、心臟結(jié)節(jié)病、急性心包炎、施用某些抗癌藥物導(dǎo)致的心肌損傷、以及可能通過(guò)減少心臟炎癥和相關(guān)的肥大和纖維化而導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生或進(jìn)展。[0142]實(shí)例3-CBD減少人淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活[0143]進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定CBD對(duì)體外已被離子霉素(1μg/mL)和肉豆蔻酸佛波醇乙酸酯(phorbolmyristateacetate,PMA,50ng/mL)激活的人淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的CD69(白細(xì)胞激活的標(biāo)志物)表達(dá)的影響。[0144]使用Ficoll-PacqueHEHealthcare的梯度方法分離來(lái)自健康人供體的單核細(xì)胞。用含有10%FCS和1%Penn/Strept的RPMI培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞，然后標(biāo)志物染色的優(yōu)化方案。將CD69加入到細(xì)胞中，然后在室溫下在黑暗中孵育15分鐘。此后，前，將細(xì)胞保持在4度下。通過(guò)FSC/SSC測(cè)定細(xì)胞群體。事件的數(shù)目為每門至少2000個(gè)事件。數(shù)據(jù)保存為FCS3.0文件。用FlowJoX分析數(shù)據(jù)。用FSC-A/FSC-W的排除門區(qū)分雙峰。通過(guò)FSC-A/SSC-A測(cè)定淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的門控。分析CD69-FITC在其FITC通道中的頻率和表[0145]圖11示出了以5μg/mL或更大的量(每mL含有具有10%胎牛血清和1%青霉素/鏈霉素的RPMI的細(xì)胞培養(yǎng)液)施用CBD降低單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的CD69表達(dá)水平。因此，該