慢性腎病鐵死亡與干預(yù)策略演講人CONTENTS慢性腎病鐵死亡與干預(yù)策略鐵死亡的基礎(chǔ)理論：從分子機(jī)制到病理生理學(xué)意義慢性腎病中鐵死亡的作用機(jī)制：從病理?yè)p傷到疾病進(jìn)展慢性腎病鐵死亡的干預(yù)策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與展望：精準(zhǔn)靶向鐵死亡與CKD個(gè)體化治療總結(jié)與展望目錄01慢性腎病鐵死亡與干預(yù)策略02鐵死亡的基礎(chǔ)理論：從分子機(jī)制到病理生理學(xué)意義鐵死亡的定義與核心特征鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式，其核心特征包括：細(xì)胞內(nèi)鐵離子蓄積、活性氧（ROS）爆發(fā)性增加、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物大量積累，以及線粒體形態(tài)學(xué)改變（如線粒體縮小、嵴減少、膜密度增高）。與細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡等其他死亡形式不同，鐵死亡不依賴于半胱天冬酶（caspase）激活，而是由谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）活性抑制觸發(fā)，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷不可逆。在形態(tài)學(xué)上，鐵死亡細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞體積縮小、質(zhì)膜出泡、線粒體萎縮（但外膜完整）和染色質(zhì)固縮等特征；生化層面，表現(xiàn)為鐵離子（Fe2?）催化Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基（OH）、多不飽和脂肪酸（PUFAs）過(guò)氧化積累（如丙二醛MDA、4-羥基壬烯醛4-HNE），以及GPX4系統(tǒng)失活。這些特征為鐵死亡的檢測(cè)與干預(yù)提供了明確靶點(diǎn)。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)鐵死亡的調(diào)控是一個(gè)涉及鐵代謝、脂質(zhì)代謝、抗氧化系統(tǒng)及信號(hào)通路的多維度網(wǎng)絡(luò)，其中核心分子包括：鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)由鐵蛋白（Ferritin）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）及鐵調(diào)素（Hepcidin）等精密調(diào)控。鐵蛋白作為鐵儲(chǔ)存的主要形式，其降解（鐵蛋白自噬，F(xiàn)erritinophagy）會(huì)導(dǎo)致游離鐵離子釋放，促進(jìn)鐵死亡。例如，在腎小管上皮細(xì)胞中，NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白自噬通過(guò)增加“鐵庫(kù)”可利用性，加劇鐵死亡。此外，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)鐵離子內(nèi)流，而鐵調(diào)素通過(guò)降解鐵輸出蛋白（Ferroportin,FPN）減少鐵外排，二者失衡均可能誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)GPX4-GSH抗氧化軸GPX4是鐵死亡的核心抑制因子，其通過(guò)催化脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為醇類，維持細(xì)胞膜脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。GPX4的活性依賴于還原型谷胱甘肽（GSH），而GSH的合成需半胱氨酸（Cys）通過(guò)系統(tǒng)Xc?（SystemXc?，由SLC7A11和SLC3A2組成）攝取。因此，SystemXc?抑制（如Erastin、Sorafenib等藥物）或半胱氨酸耗竭會(huì)導(dǎo)致GSH合成障礙，進(jìn)而抑制GPX4活性，觸發(fā)鐵死亡。值得注意的是，GPX4本身也可被鐵死亡誘導(dǎo)劑（如RSL3）直接失活，進(jìn)一步加速鐵死亡進(jìn)程。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)脂質(zhì)過(guò)氧化與ACSL4-LOX通路多不飽和脂肪酸（PUFAs）是脂質(zhì)過(guò)氧化的底物，其酯化過(guò)程由酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）催化形成PUFA-CoA，隨后整合到細(xì)胞膜磷脂中。ACSL4高表達(dá)細(xì)胞對(duì)鐵死亡高度敏感，而ACSL4敲除則可抵抗鐵死亡。此外，脂氧合酶（LOX，如ALOX15）可直接催化PUFAs過(guò)氧化，其過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)鐵死亡，而抑制劑（如Baicalein）則可減輕鐵死亡損傷。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)其他調(diào)控通路除了上述核心通路，鐵死亡還受多種信號(hào)分子調(diào)控：如p53通過(guò)抑制SLC7A11表達(dá)促進(jìn)鐵死亡，或通過(guò)調(diào)節(jié)CD44影響鐵蛋白自噬；Nrf2作為抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，可激活SLC7A11、FTH1（鐵蛋白重鏈）等基因，抑制鐵死亡；而ferroptosissuppressorprotein1（FSP1）通過(guò)泛醌（CoQ10）的非酶促還原作用，清除脂質(zhì)過(guò)氧化物，形成GPX4獨(dú)立抗氧化通路。鐵死亡的檢測(cè)方法與技術(shù)進(jìn)展準(zhǔn)確檢測(cè)鐵死亡是研究其病理生理意義的基礎(chǔ)，目前常用方法包括：1.形態(tài)學(xué)觀察：透射電子顯微鏡（TEM）可檢測(cè)線粒體萎縮、膜密度增高等鐵死亡特征形態(tài)；2.生化指標(biāo)檢測(cè)：通過(guò)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)GSH、MDA、4-HNE水平，或利用鐵離子熒光探針（如PhenGreenSK）檢測(cè)游離鐵離子；3.分子標(biāo)志物檢測(cè)：Westernblot檢測(cè)GPX4、ACSL4、FSP1等蛋白表達(dá)，qPCR檢測(cè)SLC7A11、NCOA4等基因轉(zhuǎn)錄水平；4.細(xì)胞活性檢測(cè)：采用鐵死亡抑制劑（如Fer-1、DFO、Deferoxamine）預(yù)處理后觀察細(xì)胞存活率變化，以明確鐵死亡在細(xì)胞死亡中的作用。隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的應(yīng)用，鐵死亡在組織特異性細(xì)胞亞群中的作用機(jī)制得以更精細(xì)解析，為靶向干預(yù)提供了新思路。03慢性腎病中鐵死亡的作用機(jī)制：從病理?yè)p傷到疾病進(jìn)展慢性腎病中鐵死亡的作用機(jī)制：從病理?yè)p傷到疾病進(jìn)展慢性腎?。–KD）是一種以腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、腎血管病變?yōu)樘卣鞯倪M(jìn)展性疾病，其最終結(jié)局為終末期腎病（ESRD）。近年來(lái)，鐵死亡作為CKD腎損傷的重要機(jī)制，逐漸成為研究熱點(diǎn)。大量證據(jù)表明，鐵死亡通過(guò)直接損傷腎細(xì)胞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、加速纖維化進(jìn)程等多途徑參與CKD的發(fā)生發(fā)展。不同類型CKD中鐵死亡的共性作用機(jī)制盡管CKD的病因多樣（如糖尿病腎病、IgA腎病、高血壓腎病等），鐵死亡的作用具有以下共性特征：不同類型CKD中鐵死亡的共性作用機(jī)制鐵代謝紊亂與鐵蓄積CKD患者常伴有鐵代謝異常：一方面，貧血治療導(dǎo)致的鐵劑過(guò)量補(bǔ)充或反復(fù)輸血會(huì)增加鐵負(fù)荷；另一方面，腎功能受損導(dǎo)致鐵調(diào)素清除減少，鐵調(diào)素水平升高抑制鐵輸出蛋白（FPN），進(jìn)一步加重腎組織鐵蓄積。蓄積的鐵離子（Fe2?）通過(guò)Fenton反應(yīng)催化OH生成，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，直接損傷腎細(xì)胞。例如，在糖尿病腎病（DN）模型中，腎小管上皮細(xì)胞鐵蛋白自噬增強(qiáng)，游離鐵釋放增加，促進(jìn)鐵死亡，進(jìn)而加重小管間質(zhì)損傷。不同類型CKD中鐵死亡的共性作用機(jī)制氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)CKD狀態(tài)下，高血糖、脂代謝紊亂、尿毒癥毒素（如indoxylsulfate）等因素均可通過(guò)激活NADPH氧化酶（NOX）或抑制抗氧化系統(tǒng)，增加ROS生成。同時(shí)，GPX4活性因GSH耗竭（如SystemXc?功能抑制）而降低，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（MDA、4-HNE）積累，破壞細(xì)胞膜完整性。研究顯示，在IgA腎病患者的腎組織中，ACSL4表達(dá)升高，而GPX4表達(dá)降低，且二者水平與腎小管損傷程度呈正相關(guān)。不同類型CKD中鐵死亡的共性作用機(jī)制線粒體功能障礙與能量代謝失衡線粒體是鐵死亡的主要靶細(xì)胞器，其功能障礙與鐵死亡互為因果。在CKD中，鐵死亡導(dǎo)致的線粒體萎縮、呼吸鏈復(fù)合物活性降低會(huì)進(jìn)一步減少ATP合成，加劇細(xì)胞能量危機(jī)；而能量不足又通過(guò)抑制鐵離子外排（如ATP依賴的FPN功能）和抗氧化系統(tǒng)（如GSH合成），形成“鐵死亡-線粒體損傷”惡性循環(huán)。例如，在5/6腎切除（5/6Nx）CKD模型中，腎小管上皮細(xì)胞線粒體膜電位降低，ATP生成減少，同時(shí)鐵死亡標(biāo)志物（PTGS2、ACSL4）表達(dá)顯著升高。不同細(xì)胞類型中鐵死亡在CKD中的特異性作用CKD腎損傷涉及腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞，鐵死亡在不同細(xì)胞中的作用具有特異性：不同細(xì)胞類型中鐵死亡在CKD中的特異性作用腎小管上皮細(xì)胞：鐵死亡的核心靶細(xì)胞腎小管間質(zhì)損傷是CKD進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而腎小管上皮細(xì)胞（TECs）對(duì)鐵死亡高度敏感。在CKD早期，缺血再灌注、炎癥因子（如TNF-α、IL-6）等刺激可誘導(dǎo)TECs發(fā)生鐵死亡，導(dǎo)致細(xì)胞脫落、基底膜暴露，激活炎癥反應(yīng)；晚期，鐵死亡促進(jìn)TECs轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞（通過(guò)TGF-β1/Smad通路），加速細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和腎纖維化。例如，在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷（AKI）向CKD轉(zhuǎn)化模型中，抑制鐵死亡（通過(guò)Ferrostatin-1）可顯著減少TECs死亡，減輕腎間質(zhì)纖維化。不同細(xì)胞類型中鐵死亡在CKD中的特異性作用腎小球足細(xì)胞：維持濾過(guò)屏障的關(guān)鍵足細(xì)胞損傷是蛋白尿和腎小球硬化的主要原因之一。研究表明，糖尿病腎病中高血糖通過(guò)促進(jìn)足細(xì)胞鐵蓄積和脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)足細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致足突融合、裂孔膜蛋白（如nephrin、podocin）表達(dá)減少，進(jìn)而破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ACSL4特異性敲除足細(xì)胞可減輕糖尿病腎病小鼠的蛋白尿和足細(xì)胞損傷。不同細(xì)胞類型中鐵死亡在CKD中的特異性作用腎小球系膜細(xì)胞：促進(jìn)腎小球硬化系膜細(xì)胞增殖和ECM過(guò)度沉積是腎小球硬化的核心環(huán)節(jié)。在CKD中，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞鐵死亡可激活NF-κB通路，促進(jìn)炎癥因子（如IL-1β、IL-18）釋放，進(jìn)而刺激系膜細(xì)胞增殖和ECM合成。此外，鐵死亡導(dǎo)致的系膜細(xì)胞死亡會(huì)釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。不同細(xì)胞類型中鐵死亡在CKD中的特異性作用腎成纖維細(xì)胞：纖維化的最終執(zhí)行者腎成纖維細(xì)胞激活是腎纖維化的關(guān)鍵，而鐵死亡可通過(guò)“細(xì)胞死亡-纖維化”軸促進(jìn)其活化。在CKD模型中，腎小管上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡后，釋放的TGF-β1、PDGF等生長(zhǎng)因子可直接激活成纖維細(xì)胞；同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（如4-HNE）可通過(guò)修飾成纖維細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子（如Smad3），促進(jìn)其轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，加速ECM沉積。鐵死亡與CKD并發(fā)癥的相互作用CKD常合并多種并發(fā)癥，如貧血、心血管疾病（CVD）和礦物質(zhì)骨異常（CKD-MBD），而鐵死亡在這些并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中亦扮演重要角色：鐵死亡與CKD并發(fā)癥的相互作用與貧血的相互影響CKD貧血主要與促紅細(xì)胞生成素（EPO）缺乏、鐵代謝紊亂有關(guān)。鐵死亡誘導(dǎo)的腎小管損傷可減少EPO合成，而反復(fù)輸血或鐵劑過(guò)量又加重腎組織鐵蓄積，形成“貧血-鐵死亡-腎損傷”惡性循環(huán)。此外，鐵死亡本身也可影響紅細(xì)胞壽命：紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化增加會(huì)導(dǎo)致其脆性增加，加速破壞，加重貧血。鐵死亡與CKD并發(fā)癥的相互作用與心血管疾病的關(guān)聯(lián)CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的10-20倍，而鐵死亡是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵機(jī)制。尿毒癥毒素（如indoxylsulfate）可通過(guò)抑制GPX4活性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)血管炎癥和斑塊形成；同時(shí)，鐵死亡導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可加劇血管平滑肌細(xì)胞鈣化，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程。鐵死亡與CKD并發(fā)癥的相互作用與礦物質(zhì)骨異常的交互作用CKD-MBD表現(xiàn)為鈣磷代謝紊亂、血管鈣化和骨量減少。研究顯示，鐵死亡可通過(guò)增加ROS生成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致血管鈣化；同時(shí)，鐵死亡誘導(dǎo)的腎小管損傷會(huì)減少活性維生素D3合成，加重骨代謝異常。04慢性腎病鐵死亡的干預(yù)策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化慢性腎病鐵死亡的干預(yù)策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化基于鐵死亡在CKD中的核心作用，針對(duì)鐵死亡通路的干預(yù)已成為CKD治療的新策略。目前，干預(yù)策略主要包括抗氧化干預(yù)、鐵代謝調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝調(diào)控、中藥及天然產(chǎn)物干預(yù)，以及生活方式調(diào)整等，其核心目標(biāo)是抑制鐵死亡、減輕腎損傷、延緩疾病進(jìn)展?？寡趸深A(yù)：直接清除活性氧與恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)抗氧化干預(yù)是抑制鐵死亡的最直接策略，主要通過(guò)補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)或增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)活性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。抗氧化干預(yù)：直接清除活性氧與恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)GPX4活性增強(qiáng)劑如硒（Se）化合物，作為GPX4的輔因子，可促進(jìn)GPX4合成，增強(qiáng)其催化活性。研究顯示，亞硒酸鈉（Na?SeO?）可通過(guò)激活Nrf2/GPX4通路，減輕糖尿病腎病小鼠腎組織脂質(zhì)過(guò)氧化，降低ACSL4表達(dá)，改善腎功能。此外，人工合成的GPX4模擬物（如Ebselen）也顯示出類似效果，但其在CKD中的安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證?？寡趸深A(yù)：直接清除活性氧與恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）和Liprostatin-1（Lip-1）是經(jīng)典的鐵死亡抑制劑，通過(guò)阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜完整性。在5/6NxCKD模型中，F(xiàn)er-1可顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，減少腎間質(zhì)纖維化，改善腎功能。此外，新型鐵死亡抑制劑（如Deferoxamine,DFO；Deferiprone,DFP）通過(guò)螯合鐵離子，減少游離鐵催化Fenton反應(yīng)，也顯示出腎保護(hù)作用?？寡趸深A(yù)：直接清除活性氧與恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)Nrf2通路激活劑Nrf2是抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)SLC7A11、FTH1、NQO1等抗氧化基因表達(dá)，抑制鐵死亡。bardoxolonemethyl（BARD）是一種Nrf2激活劑，在臨床試驗(yàn)中可改善CKD患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），但其安全性（如心血管事件風(fēng)險(xiǎn)）仍需關(guān)注。此外，天然產(chǎn)物如姜黃素、蘿卜硫素也可通過(guò)激活Nrf2通路，減輕CKD中鐵死亡相關(guān)損傷。鐵代謝調(diào)節(jié)：減少鐵蓄積與恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)鐵代謝紊亂是CKD中鐵死亡的重要誘因，因此調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)是干預(yù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鐵代謝調(diào)節(jié)：減少鐵蓄積與恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)鐵螯合劑去鐵胺（DFO）、地拉羅司（Deferasirox）等鐵螯合劑可與游離鐵離子結(jié)合，減少其催化ROS生成。在鐵過(guò)載相關(guān)的CKD模型中，DFO可顯著降低腎組織鐵含量，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，改善腎小管損傷。然而，長(zhǎng)期使用鐵螯合劑可能引起貧血或微量元素缺乏，需個(gè)體化用藥。鐵代謝調(diào)節(jié)：減少鐵蓄積與恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)鐵調(diào)素調(diào)節(jié)劑鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵代謝的核心激素，其通過(guò)降解FPN減少鐵輸出。CKD患者鐵調(diào)素水平升高，加重鐵蓄積，因此抑制鐵調(diào)素可能是潛在干預(yù)策略。例如，抗體HJV-Fc（通過(guò)抑制hemojuvelin表達(dá)降低鐵調(diào)素）或小分子抑制劑（如Lexaprepitant）可增加鐵輸出，減輕腎組織鐵負(fù)荷，改善鐵死亡。鐵代謝調(diào)節(jié)：減少鐵蓄積與恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)鐵蛋白自噬抑制劑NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白自噬是游離鐵釋放的重要途徑，抑制NCOA4可減少鐵蛋白降解。研究表明，NCOA4siRNA可減輕糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細(xì)胞鐵蓄積和鐵死亡，改善腎功能。此外，鐵蛋白穩(wěn)定劑（如ferriccarboxymaltose）也可能通過(guò)減少鐵蛋白自噬，發(fā)揮腎保護(hù)作用。脂質(zhì)代謝調(diào)控：抑制脂質(zhì)過(guò)氧化與調(diào)節(jié)酯化過(guò)程脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡執(zhí)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此調(diào)控脂質(zhì)代謝可有效抑制鐵死亡。脂質(zhì)代謝調(diào)控：抑制脂質(zhì)過(guò)氧化與調(diào)節(jié)酯化過(guò)程ACSL4抑制劑ACSL4是PUFAs酯化的限速酶，其抑制劑（如Thiazolidinediones、TZDs）可減少PUFA-CoA合成，降低膜磷脂中PUFA含量，從而減輕脂質(zhì)過(guò)氧化。在腎纖維化模型中，ACSL4抑制劑可顯著降低腎組織MDA水平，抑制成纖維細(xì)胞活化，減少ECM沉積。脂質(zhì)代謝調(diào)控：抑制脂質(zhì)過(guò)氧化與調(diào)節(jié)酯化過(guò)程脂氧合酶（LOX）抑制劑LOX直接催化PUFAs過(guò)氧化，其抑制劑（如Baicalein、Zileuton）可減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生成。在順鉑誘導(dǎo)的腎損傷模型中，Baicalein通過(guò)抑制ALOX15活性，減輕腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，改善腎功能。脂質(zhì)代謝調(diào)控：抑制脂質(zhì)過(guò)氧化與調(diào)節(jié)酯化過(guò)程PUFAs攝入調(diào)控飲食中PUFAs含量可影響細(xì)胞膜脂質(zhì)組成，減少PUFAs攝入（如增加單不飽和脂肪酸比例）可降低膜脂質(zhì)過(guò)氧化敏感性。在CKD患者中，地中海飲食（富含橄欖油、魚(yú)類，PUFAs含量低）可減輕氧化應(yīng)激，改善腎功能，可能與抑制鐵死亡有關(guān)。中藥及天然產(chǎn)物干預(yù)：多靶點(diǎn)協(xié)同作用中藥及天然產(chǎn)物因其多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在CKD鐵死亡干預(yù)中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥及天然產(chǎn)物干預(yù)：多靶點(diǎn)協(xié)同作用黃芪及其活性成分黃芪甲苷（AstragalosideIV）是黃芪的主要活性成分，可通過(guò)激活Nrf2通路，上調(diào)GPX4和SLC7A11表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡。在糖尿病腎病模型中，黃芪甲苷可降低腎組織ACSL4和MDA水平，減輕腎小管損傷，改善腎功能。此外，黃芪多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素水平，改善鐵代謝紊亂，發(fā)揮腎保護(hù)作用。中藥及天然產(chǎn)物干預(yù)：多靶點(diǎn)協(xié)同作用丹參及其活性成分丹參酮IIA（TanshinoneIIA）是丹參的脂溶性成分，可通過(guò)抑制NOX活性，減少ROS生成，同時(shí)上調(diào)GPX4表達(dá)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。在5/6NxCKD模型中，丹參酮IIA可減輕腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，延緩腎纖維化進(jìn)程。中藥及天然產(chǎn)物干預(yù)：多靶點(diǎn)協(xié)同作用其他天然產(chǎn)物姜黃素可通過(guò)激活Nrf2和抑制NF-κB通路，減輕氧化應(yīng)激和炎癥，抑制鐵死亡；白藜蘆醇可通過(guò)SIRT1/Nrf2通路，增強(qiáng)抗氧化能力，改善CKD大鼠腎功能；綠茶提取物（兒茶素）可通過(guò)螯合鐵離子和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，發(fā)揮腎保護(hù)作用。生活方式干預(yù)：基礎(chǔ)治療與鐵死亡的協(xié)同調(diào)控生活方式干預(yù)是CKD管理的基礎(chǔ)，其對(duì)鐵死亡的調(diào)控作用逐漸受到關(guān)注。生活方式干預(yù)：基礎(chǔ)治療與鐵死亡的協(xié)同調(diào)控飲食調(diào)整限制鐵攝入（如減少紅肉、動(dòng)物內(nèi)臟攝入）可減輕鐵負(fù)荷；增加抗氧化物質(zhì)（如維生素C、維生素E、多酚類）攝入可清除ROS，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；低鹽飲食可減少氧化應(yīng)激，改善腎功能，間接抑制鐵死亡。生活方式干預(yù)：基礎(chǔ)治療與鐵死亡的協(xié)同調(diào)控運(yùn)動(dòng)管理適度有氧運(yùn)動(dòng)（如步行、游泳）可改善CKD患者的鐵代謝（如增加鐵輸出蛋白表達(dá)），減輕氧化應(yīng)激，抑制鐵死亡；但過(guò)度運(yùn)動(dòng)可能增加鐵離子釋放，需個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方。生活方式干預(yù)：基礎(chǔ)治療與鐵死亡的協(xié)同調(diào)控戒煙限酒吸煙和酒精可通過(guò)增加ROS生成、抑制抗氧化系統(tǒng)，促進(jìn)鐵死亡。CKD患者戒煙限酒可減輕氧化應(yīng)激，延緩疾病進(jìn)展。05挑戰(zhàn)與展望：精準(zhǔn)靶向鐵死亡與CKD個(gè)體化治療挑戰(zhàn)與展望：精準(zhǔn)靶向鐵死亡與CKD個(gè)體化治療盡管鐵死亡為CKD治療提供了新靶點(diǎn)，但從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，同時(shí)也蘊(yùn)含巨大機(jī)遇。當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)鐵死亡的特異性檢測(cè)與評(píng)估目前鐵死亡的檢測(cè)指標(biāo)（如MDA、4-HNE、GPX4）缺乏特異性，易與其他細(xì)胞死亡形式（如壞死、凋亡）交叉；此外，不同細(xì)胞類型、疾病階段中鐵死亡的調(diào)控機(jī)制存在差異，需開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的檢測(cè)方法（如單細(xì)胞鐵死亡測(cè)序、活體成像技術(shù)）。當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)靶向藥物的安全性與有效性鐵死亡抑制劑（如Fer-1、DFO）在動(dòng)物模型中顯示出腎保護(hù)作用，但其臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：如藥物遞送效率低（尤其是腎靶向遞送系統(tǒng)）、長(zhǎng)期使用的安全性（如鐵螯合劑的副作用）、以及個(gè)體化用藥方案缺乏。此外，鐵死亡的雙向作用（如在腫瘤中促進(jìn)死亡，在正常組織中保護(hù)細(xì)胞）需進(jìn)一步明確。當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)CKD異質(zhì)性與個(gè)體化治療CKD病因多樣、分期不同，鐵死亡在不同類型CKD中的作用存在差異。例如，糖尿病腎病以腎小管損傷為主，鐵死亡主要發(fā)生在腎小管上皮細(xì)胞；而IgA腎病以腎小球損傷為主，足細(xì)胞和系膜細(xì)胞鐵死亡更顯著。因此，需根據(jù)CKD類型、分期及患者個(gè)體特征（如鐵代謝狀態(tài)、氧化應(yīng)激水平）制定個(gè)體化干預(yù)策略。未來(lái)研究方向與展望深入解析鐵死亡在CKD中的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化利用單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，明確不同細(xì)胞類型（如腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞）、