藍(lán)海市場(chǎng)，新靶點(diǎn)新機(jī)制快速涌現(xiàn)藍(lán)海市場(chǎng)，新靶點(diǎn)新機(jī)制快速涌現(xiàn)物行業(yè)深度報(bào)告首席分析師：程培醫(yī)藥分析師：孫怡證券研究報(bào)告請(qǐng)務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公司免責(zé)聲明行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)自免疾病藍(lán)海市場(chǎng)，新靶點(diǎn)新機(jī)制快速涌現(xiàn)—自免藥物行業(yè)深度報(bào)告l自免疾病藍(lán)海市場(chǎng)，新靶點(diǎn)新機(jī)制推動(dòng)行業(yè)快速發(fā)展。據(jù)《柳葉刀》2023年發(fā)表的報(bào)告顯示，自身免疫疾病可能影響全球超過10%的人群健康，自免疾病患者規(guī)模正在迅速增長，自免藥物市場(chǎng)規(guī)模僅次于腫瘤，處于快速發(fā)展期。據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2022年全球自免市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1323億美元，預(yù)計(jì)2030年將增長至1767億美元（CAGR3.68%）。自身免疫疾病的藥物研發(fā)正經(jīng)歷從“廣譜抗炎”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變，現(xiàn)有藥物在療效與安全性上仍然擁有巨大的進(jìn)步空間。近年來，隨著疾病特異性機(jī)制解析、多組學(xué)技術(shù)及新型遞送系統(tǒng)的突破，相關(guān)新藥不斷涌現(xiàn)，新靶點(diǎn)新機(jī)制藥物層出不窮，為患者提供更安全、長效且個(gè)體化的治療方案。l自免疾病機(jī)制復(fù)雜，銀屑病、特應(yīng)性皮炎等有望實(shí)現(xiàn)突破。銀屑病全球影響約1.25億患者的正常生活，目前主要以大分子抗體藥物為主，小分子口服TYK2抑制劑研發(fā)火熱，有望替代現(xiàn)有藥物；特應(yīng)性皮炎影響全球超過2.04億人群，IL-4Rα抗體度普利尤單抗2025年前三季度銷售額已超過129億美元，成為自免領(lǐng)域藥王，最新STAT6PROTAC口服藥物顯示更優(yōu)療效，開啟對(duì)II型自免疾病的征途；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎全球發(fā)病率為0.5%~1%，JAK類抑制劑療效普遍好于生物制劑，但仍需提高對(duì)JAK1的選擇性；COPD是全球第四大死因，傳統(tǒng)治療藥物療效有限，新靶點(diǎn)如IL-33/ST2、TSLP、PDE3/4等顯示更好的FEV1改善等臨床重點(diǎn)指標(biāo)；SLE被稱為不死的“癌癥”，累及全身多個(gè)系統(tǒng)和臟器，目前已上市藥物中泰它西普療效較優(yōu)，未來靶向治療以及CAR-T等療法將改寫SLE治療格局。綜上，新靶點(diǎn)新制劑將帶給自免疾病更好的療效。l自免疾病有較大未滿足的臨床需求，關(guān)注相關(guān)公司投資機(jī)會(huì)。目前，國內(nèi)企業(yè)積極布局自免創(chuàng)新藥物，通過靶點(diǎn)創(chuàng)新以及拓寬適應(yīng)癥打開天花板。綜合公司臨床管線、研發(fā)效率與運(yùn)營效率，我們建議關(guān)注先聲藥業(yè)、康諾亞、荃信生物、益方生物和三生國健等。1）先聲藥業(yè)：自免早研管線聚焦差異化靶點(diǎn)，SIM0278(IL-2mu-Fc)、SIM0709(TL1A/IL23p19)、SIM0711(IRAK4PROTAC)等均為潛力靶點(diǎn)，有持續(xù)BD可能。2）康諾亞-B：司普奇拜單抗處于快速放量階段，預(yù)期銷售峰值達(dá)50億元；CM512是全球領(lǐng)先TSLPxIL-13雙抗，半衰期長達(dá)70天且安全性良好，初步顯示BIC治療潛力；3）荃信生物-B：QX013N是靶向c-kit的人源化單抗，適用于治療CSU；另外4款雙抗項(xiàng)目將于2025年至2026年內(nèi)遞交IND申請(qǐng)。4）益方生物-U：D-2570（TYK2抑制劑）目前已啟動(dòng)UC適應(yīng)癥II期臨床，預(yù)計(jì)明年Q1數(shù)據(jù)讀出；銀屑病適應(yīng)癥正在開展III期臨床，II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)異，表現(xiàn)出BIC潛力。5）三生國?。涸谘泄芫€中610是國內(nèi)進(jìn)展最快的IL-5單抗，對(duì)哮喘患者肺功能改善明顯，公司預(yù)計(jì)2027年申報(bào)NDA；613為IL-1β抗體，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎NDA階段，國產(chǎn)僅有金納單抗獲批上市。l風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；行業(yè)政策不確定性的風(fēng)險(xiǎn)；商業(yè)化銷售不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；市場(chǎng)競爭加劇的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)藥行業(yè)推薦維持評(píng)級(jí)：chengpei_yj@分析師登記編碼：S0130522100001：sunyi_yj@分析師登記編碼：S01305240100012233行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)重點(diǎn)公司盈利預(yù)測(cè)與估值---44行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)一、自免疾病藍(lán)海市場(chǎng)&機(jī)制復(fù)雜交叉 5二、白介素仍為研究熱點(diǎn)，新興靶點(diǎn)前景可期 9（一）白介素：重點(diǎn)關(guān)注IL-2、IL-6/12、IL-17家族 9（二）JAK激酶家族：JAK1/TYK2靶點(diǎn)未來可期 （三）TNF超家族：TNF-α挖掘相對(duì)充分，關(guān)注其他成員自免應(yīng)用 （四）STAT6：最新最具競爭力II型自免疾病靶點(diǎn) （五）其他靶點(diǎn)類型多點(diǎn)開花 三、自免疾病存在較大未滿足需求，創(chuàng)新藥競爭激烈 21（一）銀屑?。簢a(chǎn)藥物陸續(xù)上市，口服替代成新趨勢(shì) （二）特應(yīng)性皮炎：典型II型炎癥，現(xiàn)有療法仍可優(yōu)化 （三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：累及全身的自免疾病，JAK抑制劑療效較強(qiáng) （四）慢性阻塞性肺疾?。荷蟽|患者的“沉默殺手”，新機(jī)制研發(fā)熱情高漲 40（五）系統(tǒng)性紅斑狼瘡：不死的“癌癥”，泰它西普藥效強(qiáng)勁 49四、重點(diǎn)公司概況：國產(chǎn)廠家各具特色 60（一）先聲藥業(yè)：獲得大MNC認(rèn)可，自免雙抗有望出海 （二）荃信生物：基礎(chǔ)管線扎實(shí)，F(xiàn)IC產(chǎn)品帶來更大向上空間 （三）康諾亞：手握首個(gè)國產(chǎn)IL-4Rα單抗，TSLPxIL-13雙抗BIC潛力 （四）益方生物：銀屑病口服替代潛力較大 （五）三生國?。喝劢棺悦?，業(yè)績逐步向上 五、風(fēng)險(xiǎn)提示 7155行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)一、自免疾病藍(lán)海市場(chǎng)&機(jī)制復(fù)雜交叉自身免疫疾病是全球僅次于腫瘤的第二大醫(yī)療市場(chǎng)。據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2022年全球自免市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1323億美元，預(yù)計(jì)2030年將增長至1767億美元（CAGR3.68%）。中國自免市場(chǎng)潛力巨大，中國約有八千萬人患有自身免疫疾病，自免藥物市場(chǎng)從2019年的25億美元增長到2023年的40億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到263億美元。圖1：2018年至2030年(估計(jì))全球自身免疫疾病物市場(chǎng)圖2：2019年至2032年（估計(jì)）中國自身免疫疾病市場(chǎng)自身免疫疾病是一類免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織和器官的疾病。這些疾病涉及多種免疫細(xì)胞和分子，導(dǎo)致慢性炎癥、組織損傷和功能障礙。中國的自免疾病以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和特應(yīng)性皮炎為主。根據(jù)佛若斯特沙利文，基于流行病學(xué)研究，2023年中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者達(dá)到610萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到632萬人，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到668億元；中國銀屑病藥物市場(chǎng)規(guī)模2023年達(dá)到139億元，預(yù)計(jì)2030年將增長到692億元；中國強(qiáng)直性脊柱炎患者2023年達(dá)到390萬人，預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到373億元。66行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖3：常見自身免疫疾病圖4：常見自身免疫疾病市場(chǎng)規(guī)模（億元）自免疾病機(jī)制復(fù)雜。不同自身免疫性疾病有相似的發(fā)病機(jī)制，總體而言，遺傳因素和環(huán)境誘因共同導(dǎo)致了自身免疫疾病的形成。由于免疫耐受的喪失，啟動(dòng)階段自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)導(dǎo)致自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞的成熟以及自身抗體的產(chǎn)生。轉(zhuǎn)變階段會(huì)發(fā)生復(fù)雜的免疫學(xué)過程，例如免疫復(fù)合物的形成和沉積或免疫細(xì)胞的募集啟動(dòng)。在效應(yīng)階段，不同的細(xì)胞類型被激活，介導(dǎo)組織損傷和慢性炎癥。77行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖5：自免疾病發(fā)病機(jī)制的共同特征根據(jù)不同效應(yīng)因子的功能和病理生理效應(yīng)，目前將固有和適應(yīng)性細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)免疫分為3種，分別定義為I型、II型、III型。I型免疫由表達(dá)T-bet+和產(chǎn)生IFN-γ的I類ILC細(xì)胞（ILC1和自然殺傷細(xì)胞）、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC1）和CD4+Th1細(xì)胞組成，通過激活單核吞噬細(xì)胞抗胞內(nèi)細(xì)菌感染。II型免疫由GATA-3+ILC2s、TC2細(xì)胞和Th2細(xì)胞組成，可分泌IL-4、IL-5和IL-13細(xì)胞因子，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞活化以及IgE抗體的產(chǎn)生，從而對(duì)抗寄生蟲和毒液。III型免疫由視黃酸相關(guān)孤兒受體γt+ILC3s、TC17細(xì)胞和Th17細(xì)胞介導(dǎo)，這些細(xì)胞產(chǎn)生IL-17或IL-22，或者同時(shí)產(chǎn)生二者。該免疫反應(yīng)激活單核吞噬細(xì)胞，但也募集中性粒細(xì)胞并誘導(dǎo)上皮抗菌反應(yīng)，從而抗胞外細(xì)菌和真菌。I型和III型免疫介導(dǎo)自身免疫性疾病，而II型免疫可引起過敏性疾病。88行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖6：人體免疫應(yīng)答的三種類型資料來源：《The3majortype表1：3種免疫應(yīng)答的分類ILC3、Th17、Th22IL-4、IL-5、IL-31、IL-13由于自免疾病致病機(jī)理復(fù)雜且交叉，不同類型疾病靶點(diǎn)重疊。過去通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)來靶向免疫系統(tǒng)一直是自身免疫性疾病治療創(chuàng)新的基石，例如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗等腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑已成為多種適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨著白細(xì)胞介素（IL）抑制劑以及參與細(xì)胞因子受體下游信號(hào)傳導(dǎo)的激酶抑制劑（如Janus酪氨酸激酶）產(chǎn)品陸續(xù)上市，IL-13、IL-31、IL-36和TYK2等新靶點(diǎn)的崛起，標(biāo)志著自免疾病治療進(jìn)入精準(zhǔn)化與多樣化的新階段。圖7：主要自免疾病已上市藥物靶點(diǎn)情況99行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)二、白介素仍為研究熱點(diǎn)，新興靶點(diǎn)前景可期自免藥物研發(fā)熱度高，不同靶點(diǎn)多點(diǎn)開花。根據(jù)NatureReviews，對(duì)近5年在研的92個(gè)自免相關(guān)靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，正在開發(fā)的自免藥物數(shù)量從2020年的131種增加到2024年的193種。近5年至少有4款自免FIC藥物上市，分別靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2，適應(yīng)癥主要為皮膚類自免疾病，例如特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病。圖8：2020-2024年不同自免疾病在研靶點(diǎn)變化（II期和III期）白細(xì)胞介素是非常重要的細(xì)胞因子家族，目前發(fā)現(xiàn)了38種白細(xì)胞介素，分別命名為IL-1—IL-38，其功能復(fù)雜成網(wǎng)絡(luò)。從分子結(jié)構(gòu)來看，白介素都是小分子的多肽，多數(shù)由100個(gè)左右氨基酸組成。白細(xì)胞介素都是通過與靶細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體特異性結(jié)合來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，這些效應(yīng)包括促進(jìn)靶細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)抗感染和殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，促進(jìn)或抑制其他細(xì)胞因子合成，促進(jìn)炎癥過程，影響細(xì)胞代謝等。表2：白介素家族分類IL-1α,IL-1β,IL-1受體拮抗白細(xì)胞介素-2家族(γc家族）行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)1、白介素-1（IL-1）家族IL-1活性失調(diào)或過度活躍可引發(fā)局部及全身性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病以及過敏性疾病。IL-1β在風(fēng)濕性疾病中的作用已得到充分證實(shí)，這主要?dú)w因于髓系細(xì)胞向炎癥關(guān)節(jié)的浸潤，這些細(xì)胞在關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生IL-1β。已開發(fā)出多種IL-1阻斷劑（包括卡那單抗、阿那白滯素和利諾塞普）并獲批用于自身炎癥性及自身免疫性疾病的臨床治療。除IL-1外，IL-1細(xì)胞因子家族的其他成員（包括IL-18、IL-36、IL-33和IL-37）也被證實(shí)與自身炎癥性疾病及自身免疫性疾病相關(guān)。IL-18通過caspase-1介導(dǎo)的裂解激活，在炎性小體驅(qū)動(dòng)的自身炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除作為1型免疫應(yīng)答的顯著促進(jìn)因子外，IL-18在IL-23存在時(shí)還能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，從而參與Th17驅(qū)動(dòng)的自身免疫病理過程。此外，IL-18與IL-3協(xié)同作用可刺激肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)Ⅱ型細(xì)胞因子分泌及組胺釋放。研究表明IL-18在穩(wěn)態(tài)與炎癥狀態(tài)下均能調(diào)控皮膚駐留型ILC2細(xì)胞。IL-18抑制在多種炎癥性疾病的臨床前模型中展現(xiàn)出治療效益，其作用已被證實(shí)與多種人類疾病相關(guān)，包括心肌病理、代謝綜合征、炎癥性腸病及巨噬細(xì)胞激活綜合征。IL-36參與銀屑病及其他中性粒細(xì)胞性炎癥性皮膚病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及肺部炎癥。IL36Ra基因的遺傳多態(tài)性或IL-36Ra缺陷與嚴(yán)重銀屑病性皮炎相關(guān)。IL-33/ST2軸在過敏反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其在哮喘中。另外，基于滑膜、滑液及循環(huán)系統(tǒng)中IL-33水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，學(xué)界推測(cè)IL-33與關(guān)節(jié)炎存在潛在聯(lián)系。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖9：IL-1家族信號(hào)通路2、白介素-2（IL-2）家族IL-2是一種多效性細(xì)胞因子，對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和體內(nèi)平衡起到關(guān)鍵作用。IL-2受體主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)三種亞基組成。IL-2Rγ/CD132在所有淋巴細(xì)胞上表達(dá)，而IL-2Rβ/CD122在自然殺傷（NK）和CD8+記憶T細(xì)胞上組成型表達(dá)，并且可以在抗原識(shí)別后在幼稚T細(xì)胞上誘導(dǎo)。IL-2Rγ/CD132和IL-2Rβ/CD122能夠進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的亞基，而IL-2Rα/CD25不參與信號(hào)傳導(dǎo)。低濃度的IL-2優(yōu)先結(jié)合在Treg上組成型表達(dá)的高親和力三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ),因此低劑量IL-2可激活Treg來誘導(dǎo)免疫耐受，用于治療1型糖尿病，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。高濃度的IL-2飽和Treg之后會(huì)結(jié)合比如NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上組成型表達(dá)的中等親和力的二元復(fù)合物受體（IL2Rβγ),激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，增加抗癌活性。而在IL-2Rα/CD25亞基單獨(dú)存在時(shí)，其與IL-2的親和力只有三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ)的百分之一。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖10：IL-2在T細(xì)胞活化中的雙重作用IL-4和IL-13是誘導(dǎo)和維持2型炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。2型炎癥反應(yīng)相關(guān)疾病是ILC2、Th2參與，IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等表達(dá)增高，導(dǎo)致的一大類疾病的統(tǒng)稱，包括特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘等多種疾病。在這類過敏性疾病的發(fā)病機(jī)理中，Th2扮演關(guān)鍵角色，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基，因此通過靶向IL-4Rα可雙重阻斷IL-4和IL-13可阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制Th2細(xì)胞分化、IgE合成和炎性物質(zhì)分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能。2017年3月上市的由賽諾菲/再生元共同研制的Dupilumab（度普利尤單抗是一種同時(shí)抑制IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)的IL-4Rα人源性單抗，在AD、哮喘和CSwNP等疾病中具有顯著的臨床療效。同靶點(diǎn)藥物還有司普奇拜單抗、曼多奇單抗和QX005N等。而來金珠單抗等特異性結(jié)合可溶性IL-13的藥物，也是通過阻斷IL-4Rα而抑制免疫反應(yīng)，在治療特應(yīng)性皮炎等方面發(fā)揮作用。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖11：IL-4和IL-13受體信號(hào)通路3、白介素-6/12（IL-6/12）家族IL-6約為21kDa，由212個(gè)氨基酸組成，IL-6R是一種80kDa的糖蛋白，也被稱為CD126，它由468個(gè)氨基酸組成，只有一個(gè)跨膜片段。當(dāng)IL-6與IL-6R結(jié)合后，可與gp130結(jié)合形成六聚體復(fù)合物，進(jìn)而發(fā)揮其活性功能。IL-6由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌，激活JAK-STAT3、MAPK、PI3K-Akt通路，誘導(dǎo)急性期蛋白（如CRP）、趨化因子和黏附分子表達(dá)，放大炎癥反應(yīng)，同時(shí)能誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子，激活HIF-1等多種炎癥信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)是失控，如傷口愈合、COVID-19、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及膿毒癥相關(guān)慢性疾病等。西魯庫單抗、司妥昔單抗、奧洛組單抗、克拉扎珠單抗通過與IL-6結(jié)合從而抑制其信號(hào)通路。而托珠單抗、沙利魯單抗則直接作用于IL-6受體。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖12：IL-6/IL-6R相關(guān)信號(hào)通路IL-12和IL-23是兩種重要的細(xì)胞因子，屬于細(xì)胞因子IL-12家族。IL-12由p40和p35兩個(gè)亞基組成，而IL-23由p40和p19兩個(gè)亞基組成。IL-12和IL-23共享p40亞基，p40亞基在IL-12和IL-23與受體結(jié)合中發(fā)揮重要作用。IL-12信號(hào)通過IL-12Rβ1和IL-12Rβ2受體傳遞，而IL-23信號(hào)則通過IL-12Rβ1和IL-23R傳遞。這些受體的激活會(huì)進(jìn)一步激活JAK/STAT信號(hào)通路，其中IL-12主要激活STAT4，在誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答和NK細(xì)胞活化方面發(fā)揮重要作用，而IL-23主要激活STAT3，主要作用于記憶T細(xì)胞和Th17細(xì)胞，促進(jìn)它們的增殖和分化，進(jìn)而參與炎癥和自身免疫反應(yīng)。IL-12和IL-23一直被認(rèn)為在免疫介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括炎癥性腸病、斑塊型銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。烏司奴單抗通過與IL-12和IL-23的p40蛋白結(jié)合，古塞奇尤單抗、替拉珠單抗、瑞莎珠單抗、布雷庫單抗、米吉珠單抗通過與IL23的p19蛋白結(jié)合，從而阻斷其信號(hào)通路，抑制Th1、Th17細(xì)胞的分化。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖13：IL-12和IL-23及其受體和下游信號(hào)通路資料來源：《IL-12andIL-23cytokines:f4、白介素-17（IL-17）IL-17家族包括至少6個(gè)效應(yīng)因子IL-17A—IL-17F和至少5個(gè)受體IL-17RA—IL-17RD、SEF。IL-17A和IL-17F可以形成同源二聚體或異源二聚體，IL-17RA是IL-17受體家族被多種配體共同使用的最常見的受體。IL-17配體與受體結(jié)合后，通過Act1-TRAF6-TAK1復(fù)合物激活NF-κB和MAPK(如ERK、JNK、p38)通路，誘導(dǎo)促炎因子(如TNF、IL-6、IL-8)、趨化因子(如CXCL1、CCL20)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)。此外，Act1通過結(jié)合HuR、ARID-5A穩(wěn)定mRNA，或通過Regnase-1促進(jìn)降解，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)炎癥強(qiáng)度。多種自免疾病的發(fā)生發(fā)展與IL-17相關(guān)，如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病、克羅恩病等。蘇金單抗、依奇珠單抗與IL-17結(jié)合以阻止其與IL-17R結(jié)合，布達(dá)魯單抗則通過與IL-17競爭受體，從而抑制該信號(hào)通路下游。圖14：靶向IL-23-IL-17信號(hào)通路的藥物行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)JAK激酶屬于細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個(gè)成員，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過JAK-STAT信號(hào)通路傳遞下去，參與了免疫、細(xì)胞分裂、細(xì)胞死亡和腫瘤形成等過程。圖15：JAK-STAT信號(hào)通路主要組成全球已有十多款JAK抑制劑獲批上市，包括第一代的托法替布、蘆可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和德戈替尼；第二代的烏帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可來昔替尼等，這些抑制劑大多用于關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎等自免疾病。表3：全球已上市JAK抑制劑JAK1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,特應(yīng)性皮炎,潰瘍性結(jié)腸炎,克羅恩病,巨細(xì)TYK2JAK1;JAK2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,特應(yīng)性皮炎,斑禿,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎JAK1;JAK2JAK1;JAK2;JAK3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病關(guān)節(jié)炎,潰瘍性結(jié)腸炎,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎JAK1瑞石生物;Arcutis強(qiáng)直性脊柱炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,特應(yīng)性皮炎,斑禿JAK1JAK1迪哲醫(yī)藥;AZJAK3;TECJAKJAK1Eisai;Gilead行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)腫瘤壞死因子(TNF)是一種由免疫細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子超家族包括19個(gè)配體和29個(gè)不同的受體。TNF超家族的配體成員主要有TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L和OX40L等。TNF超家族的受體（TNFR）成員主要有TNFR1、TNFR2、OX40、CD40、CD27、CD30、4-1BB、BCMA等，主要是跨膜蛋白。TNF超家族的所有成員幾乎都具有促炎活性，主要通過其兩種受體TNFR1和TNFR2發(fā)揮作用。TNF與TNFR1結(jié)合后，可以激活多條信號(hào)通路，包括NF-κB通路、JNK通路、p38MAPK通路等，這些通路參與細(xì)胞生存、增殖、分化以及炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)過程。TNF信號(hào)通路的激活與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等。圖16：TNFR1的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)針對(duì)TNF-α的藥物主要為以阿達(dá)木單抗為首的各類單克降抗體，廣泛用于包括強(qiáng)直性脊柱、銀屑病和炎癥性腸病等自身免疫疾病的治療。由于該類藥物大部分開發(fā)時(shí)間較早，專利多已過期，市面上出現(xiàn)了大量仿制藥競爭。STAT6位于IL-4Rα以及JAK靶點(diǎn)的下游，其所介導(dǎo)信號(hào)通路分為淋巴細(xì)胞以及非淋巴細(xì)胞。對(duì)于淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，IL-4與IL-4Rα/γC結(jié)合，激活下游信號(hào)分子JAK1和JAK3，進(jìn)而激活STAT6，產(chǎn)生Th2型T細(xì)胞分化、B細(xì)胞分泌IgE以及樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生Th2趨化因子，例如CCL17和CCL22。對(duì)于非淋巴細(xì)胞例如角質(zhì)形成細(xì)胞，該細(xì)胞分泌IL-4，同樣激活I(lǐng)L-4Rα-JAK/TYK2-STAT6/STAT3通路，并導(dǎo)致FLG表達(dá)下調(diào)，皮膚屏障功能就此被破壞，并上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33的產(chǎn)生，將進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖17：STAT6上游通路資料來源：《RegulationofSkinBarrierFunctionviaCompetitionbetweenAHR美國Biotech公司Kymera的KT-621直接用PROTAC技術(shù)將STAT6降解掉,使其失去活性，從而改善AD。從Ib期臨床數(shù)據(jù)看，EASI評(píng)分29天下降了62%-63%，200mg的劑量組下EASI-50的數(shù)據(jù)達(dá)到83%。肩對(duì)肩比較，KT-621在口服的狀態(tài)下，做出了比度普利尤單抗在皮下注射狀態(tài)下更好的療效，且安全性方面KT-621在28天的治療中沒有SAE。因此針對(duì)STAT6靶點(diǎn)，直接降解將成為II型免疫疾病的高效治療機(jī)制。除白介素類、JAK類以及TNF類靶點(diǎn)外，還有針對(duì)B細(xì)胞的靶點(diǎn)包括CD19、CD20、BAFF、補(bǔ)體系統(tǒng)以及FcRn等。1）其中CD20蛋白位于B細(xì)胞質(zhì)膜表面，針對(duì)CD20的抗體（如利妥昔單抗、奧法妥木單抗）可與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）等機(jī)制誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，從而減少自身抗體的產(chǎn)生和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。2）CD19是B細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵分子，表達(dá)于從早期B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞的各個(gè)階段。針對(duì)CD19的抗體或CAR-T細(xì)胞療法可特異性識(shí)別并清除B細(xì)胞，用于治療B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。3）FcRn是一種位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的IgG抗體受體，可結(jié)合IgG的Fc段，阻止IgG在體內(nèi)的代謝降解，延長IgG的半衰期。抑制FcRn可加速致病性IgG抗體的清除，從而減輕自身免疫反應(yīng)。4）BAFF是一種細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等分泌，可與B細(xì)胞表面的BAFF受體（BAFFR）、跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子（TACI）和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的存活、增殖、分化和自身抗體的產(chǎn)生。抑制BAFF可減少B細(xì)胞數(shù)量和自身抗體水平。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖18：B細(xì)胞發(fā)育途徑和治療靶點(diǎn)目前，自身免疫性疾病抗體藥物的研發(fā)主要集中在阻斷炎癥因子(如TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23等)、B細(xì)胞相關(guān)通路(CD20、CD19、BAFF、BCMA等)，以及整合素和免疫共刺激分子，已形成較為成熟的治療體系。然而，未來的發(fā)展趨勢(shì)正逐步拓展至新興靶點(diǎn)(如TL1A、FcRn、TSLP、IL-33、EBV、CD38等)，并通過抗體分子形式升級(jí)(雙/多特異性抗體、Fc工程抗體、抗體融合蛋白)以及長效抗體的開發(fā)來提升療效和突破耐藥，顯示出由經(jīng)典單抗向多功能、多靶點(diǎn)、工程化抗體藥物演進(jìn)的整體格局。表4：不同自免靶點(diǎn)已上市藥物及對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、大動(dòng)脈炎、骨關(guān)節(jié)炎、成人肺蒂爾氏病、Castleman病等潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、克羅恩病、囊胚膠皰病TNF-α銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)制性脊柱炎、類風(fēng)JAK行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)阿普米司特、克立噶羅、Difamilast行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)三、自免疾病存在較大未滿足需求，創(chuàng)新藥競爭激烈銀屑病(Psoriasis)是一種常見的慢性免疫炎癥性疾病，全球發(fā)病率約在2%-3%，影響約1.25億患者的正常生活。這種疾病的流行在不同地區(qū)和人群中表現(xiàn)出顯著差異，由遺傳、免疫及感染等多種因素誘發(fā)，病程較長且易復(fù)發(fā)。該病發(fā)病以青壯年為主，不同性別間發(fā)病率無明顯差異；臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主，全身均可發(fā)病，以頭皮、四肢伸側(cè)較為常見，多在冬季加重。圖19：銀屑病全球發(fā)病率除遺傳性因素外，銀屑病更多的發(fā)病機(jī)制為先天及獲得性免疫系統(tǒng)的功能紊亂。在遺傳性敏感個(gè)體中，銀屑病可被多種因素誘發(fā)，包括機(jī)體損傷、細(xì)菌感染及藥物(如β-阻滯劑，干擾素α)等。T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞，通過TNF-a、IFN-γ、IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，引起銀屑病特征性變化，包括中性粒細(xì)胞浸潤、血管生成?；罨臉渫患?xì)胞等可產(chǎn)生IL-12和IL-23，誘導(dǎo)Th1、Th17和Th22細(xì)胞活化或增殖，產(chǎn)生TNF-α、IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖及產(chǎn)生相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子，形成炎癥循環(huán)。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖20：銀屑病主要發(fā)病機(jī)制銀屑病主要癥狀表現(xiàn)為皮膚病，根據(jù)發(fā)病特征不同又可細(xì)分為尋常型、膿皰型、紅皮病型、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PA)及其他特殊類型銀屑病。最常見的銀屑病類型是尋常型斑塊狀銀屑病，主要表現(xiàn)皮膚和關(guān)節(jié)上干燥、界限分明、凸起的紅色皮損，并伴有銀色鱗屑，占所有銀病病例80-90%。不同類型有可能發(fā)生于同一患者。銀屑病不僅是一種皮膚病，還與多種合并癥發(fā)生相關(guān)，如代謝綜合征、心血管疾病、精神疾病以及其他自免疾病等。圖21：銀屑病分型和共病銀屑病嚴(yán)重程度一般根據(jù)BSA、PASI及DLQI劃分為三級(jí)。疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估方法主要依據(jù)人體體表面積(bodysurfacearea，BSA)、醫(yī)生整體評(píng)估(physician'sglobalassessment，PGA)、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasisareaandseverityindex，PASI)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatologylifequalityindex,DLQI)。各國指南大同小異，但是對(duì)疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)，各國有所不同。中國、其他亞洲國家和美國分為輕、中、重度，而歐洲及法國指南只分為輕度和中重度。國際銀屑病理事會(huì)(IPC)通過改進(jìn)的德爾菲分類法，此分類法重新定義了系統(tǒng)治療的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。并非按輕度、中度和重度的分類，而是采取二分法：將銀屑病患者分為適合局部治療或全身治療兩種。后者是至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一的患者：①體表面積10%；②疾病涉及特殊部位；③局部治療失敗。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)表5：不同國家銀屑病疾病嚴(yán)重程度的分類標(biāo)準(zhǔn)3%≤BSA≤10%PGA≥3BSA≥10%資料來源：《國內(nèi)外最新銀屑病診療指南解讀—疾病嚴(yán)重程度評(píng)估及生物制劑治療》劉曉明，中國銀河證券根據(jù)《中國銀屑病診療指南（2023版）》，銀屑病治療傳統(tǒng)藥物包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A酸類、糖皮質(zhì)激素、其他（硫唑嘌呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯、抗生素、氨苯砜）等。其中，甲氨蝶呤、羥基脲、維生素D衍生物、維A酸類等主要作用是抑制細(xì)胞增殖來抑制表皮增生藥物；皮質(zhì)類激素治療主要目的是抗炎，主要包括倍他米松和鹵米松，可單獨(dú)進(jìn)行局部給藥或聯(lián)合其他藥物進(jìn)行給藥；環(huán)孢素是免疫抑制劑，通過抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子表達(dá)達(dá)到免疫抑制目的。表6：不同類型銀屑病治療方案劑生素D3衍生物或他克莫司聯(lián)合治療（肢端抗生素、中醫(yī)中 等）、生物制劑、PDE4我國批準(zhǔn)上市并已用于治療銀屑病的生物制劑包括TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-23抑制劑、IL-17A抑制劑及IL-36抑制劑五大類9種制劑；小分子藥物包括抑制炎癥細(xì)胞因子通路中PDE4、JAK（包括TYK2）等不同環(huán)節(jié)共兩類4種藥物。表7：國內(nèi)獲批治療銀屑病的生物制劑及小分子藥物TNF-α行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)(infliximab)TNF-α人鼠嵌合單克隆抗體TNF-α4歲及以上兒童重度(vunakizumab)(ixekizumab)(picankibart)(tildrakizumab)(apremilast)天開始30mg每日2次(mufemilast)JAK1TYK2目前，用于治療銀屑病的在研療法依然圍繞著PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)。國產(chǎn)管線中IL-17A進(jìn)度領(lǐng)先，恒瑞醫(yī)藥、智翔金泰所研藥品均已上市，另有華奧泰等多家正在推進(jìn)III期臨床。IL-23A靶點(diǎn)藥物中，信達(dá)生物的IBI-112已遞交上市申請(qǐng)。TYK2行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)靶點(diǎn)中，益方生物的D-2570正在推薦III期臨床。2025年以來，多家廠商更新管線進(jìn)度，積極加速推進(jìn)。圖22：銀屑病熱門靶點(diǎn)不同臨床期在研藥物數(shù)量表8：銀屑病主要三類靶點(diǎn)創(chuàng)新藥在中國的研發(fā)進(jìn)度LZM012anti-IL-17A/IL-17F單抗LZM012anti-IL-17A/IL-17F單抗魯塞奇塔單抗anti-IL-1魯塞奇塔單抗anti-IL-1III期臨床TYK2變構(gòu)抑制劑III期臨床zasocitinibTYK2變構(gòu)抑制劑Schr?dingerIII期臨床TYK2變構(gòu)抑制劑III期臨床nomelcitinibTYK2變構(gòu)抑制劑III期臨床TLL-018JAK1抑制劑;TYK2抑制劑soficitinibJAK1抑制劑;TYK2抑制劑TYK2抑制劑TYK2抑制劑TYK2變構(gòu)抑制劑JAK1抑制劑;TYK2抑制劑行業(yè)深度報(bào)告·行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)TYK2變構(gòu)抑制劑TYK2抑制劑TYK2變構(gòu)抑制劑TYK2變構(gòu)抑制劑TYK2抑制劑TYK2變構(gòu)抑制劑TYK2是JAK家族成員之一，是一種介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶。此前，靶向JAK家族成員的多種抑制劑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用于治療炎癥和免疫應(yīng)答相關(guān)的多種疾病。但由于JAK家族成員可以介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)通路，副作用相對(duì)較大。圖23：TYK2介導(dǎo)的IL-12、IL-23和I型IFN信號(hào)通路資料來源：《Tyrosinekinase2andJanuskinase–signaltransducerandactivatoroftranscrip行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)D-2570國內(nèi)二期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，潛在BIC分子。D-2570可通過選擇性結(jié)合TYK2假激酶域JH2（Janushomology2）抑制TYK2激酶的活性，進(jìn)而阻斷TYK2依賴性的I型IFN、IL-23和IL-12細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎癥因子釋放，參與免疫調(diào)節(jié)，并可以減少產(chǎn)生與JAK1-3抑制劑相關(guān)的毒性。每日一次口服低、中、高劑量D-2570的患者，12周后PASI75應(yīng)答為85.0%-90.0%，顯著高于安慰劑組（12.5%達(dá)到主要終點(diǎn)。三個(gè)劑量組PASI90應(yīng)答率為70.7%-77.5%，安慰劑組為5.0%。PASI100應(yīng)答率為39.0%-50.0%，安慰劑組2.5%。sPGA0/1應(yīng)答率為80.5%-87.5%，安慰劑組為20.0%。相比安慰劑組，各組的所有療效指標(biāo)均具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。D-2570的各個(gè)劑量組均顯示出良好的耐受性和安全性，治療期間出現(xiàn)的不良事件和不良反應(yīng)絕大部分為輕中度，總體發(fā)生率略高于安慰劑組，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE）。與同類TYK2抑制劑安全性特征相類似，未觀察到新出現(xiàn)的安全性信號(hào)。表9：銀屑病主要藥物臨床數(shù)據(jù)對(duì)比TYK-小分氘可來(中國IIIII期階III期階益方生物諾誠健華瀚森制藥Alumis期期------行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)III期階口服肽/美舊期階段)MRCTII期-----司庫奇尤單抗(中美獲MRCTIII期期-瑞莎珠單抗(美匹康奇拜單抗信達(dá)生物期鈍埈餹鄧莎珠單----特應(yīng)性皮炎（AD）是全球最常見的慢性疾病之一，全球特應(yīng)性皮炎每年患病率在2.6%，影響超過2.04億人群，其中成人1.01億，兒童1.03億，對(duì)應(yīng)的年齡標(biāo)化患病率分別在2.0%和4.0%。研究還發(fā)現(xiàn)，女性比男性更容易患特應(yīng)性皮炎，全球女性患病率在2.8%，影響1.08億女性患者；男性患病率在2.4%，共影響0.96億男性患者。特應(yīng)性皮炎是皮膚類疾病所致非致死性疾病負(fù)擔(dān)的首要原因，在全球許多國家（特別是高收入地區(qū)特應(yīng)性皮炎的終生患病率超過15%。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖24：特應(yīng)性皮炎全球發(fā)病率特應(yīng)性皮炎存在皮膚物理屏障、微生物屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障等功能障礙。其中，表皮結(jié)構(gòu)蛋白（聚絲蛋白、兜甲蛋白等）和結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)（神經(jīng)酰胺等）表達(dá)減少是特應(yīng)性皮炎皮膚物理屏障功能障礙的重要基礎(chǔ)，也是影響體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。存在屏障功能障礙的角質(zhì)形成細(xì)胞在受到外界變應(yīng)原、微生物等刺激時(shí)可釋放TSL、IL-25、IL-33、TNF-α、IL-1α、IL-1β和IL-18等上皮源性促炎因子，激活樹突細(xì)胞和/或2型天然淋巴樣細(xì)胞引發(fā)局部以IL-4、IL-13為特征的皮膚炎癥反應(yīng)，又進(jìn)一步下調(diào)特應(yīng)性皮炎患者皮膚中結(jié)構(gòu)蛋白的產(chǎn)生，從而加重已存在的皮膚屏障功能障礙，導(dǎo)致炎癥的慢性反復(fù)發(fā)作和加重。圖25：特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制以及涉及藥物行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)資料來源：《Thetranslationalrevolutioninatopicdermatitis:特應(yīng)性皮炎和銀屑病是兩種常見的慢性炎癥性皮膚病，在皮疹形態(tài)、好發(fā)部位、好發(fā)年齡、瘙癢程度、共病等方面存在明顯區(qū)別。另外，病因與發(fā)病機(jī)制也存在區(qū)別，銀屑病主要由Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，與IL-17、IL-23等細(xì)胞因子過度分泌有關(guān)，常與代謝綜合征（如糖尿病、心血管疾病）相關(guān)；特應(yīng)性皮炎由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，與IL-4、IL-13等細(xì)胞因子過度產(chǎn)生有關(guān)，常伴有哮喘、過敏性鼻炎、食物過敏等特應(yīng)性疾病。表10：銀屑病vs特應(yīng)性皮炎病特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)方法較多，常用的有特應(yīng)性皮炎評(píng)分（SCORAD）、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（EASI）、研究者整體評(píng)分法（IGA）、瘙癢程度視覺模擬尺評(píng)分（VAS）等。特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評(píng)分（SCORAD）被認(rèn)為是目前最全面的評(píng)估方法，其中包含醫(yī)生的評(píng)估和患者自身評(píng)估。評(píng)估分為三部分，客觀體征部分包括皮損面積（A）和皮損嚴(yán)重程度（B主觀癥狀包括瘙癢和睡眠影響程度（C）。根據(jù)SCORAD評(píng)分，將病情分為輕度（SCORAD：0~24分）、中度（SCORAD：25~50分）、重度（SCORAD：>50分）。濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）主要是醫(yī)生對(duì)皮損嚴(yán)重程度的評(píng)估，不包含患者的自評(píng)。臨床上，以EASI≤7分為輕度，7.1~21分為中度，21.1~50分為重度，>50分為極重度。研究者整體評(píng)價(jià)（IGA）屬于快速的整體評(píng)分方法。依據(jù)醫(yī)生主觀判斷的粗略評(píng)分，可以讓研究者在給定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)快速評(píng)估疾病嚴(yán)重度。該評(píng)分以紅斑、丘疹、浸潤、水腫、滲液、結(jié)痂等臨床特征作為總體嚴(yán)重程度評(píng)估的指導(dǎo)原則，將嚴(yán)重度分為6個(gè)等級(jí)（0~5分）。圖26：特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)方法特應(yīng)性皮炎的治療藥物既往包括外用糖皮質(zhì)激素（TCS）、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）、口服抗組胺藥、系統(tǒng)性免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素等。TCS是目前AD的一線治療方法，合理使用可迅速控制病情。皮膚薄嫩部位首選弱效或中效，掌跖首選中效或強(qiáng)效，但不宜長期大面積使用。TCI的行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)皮吸收率低于TCS，長期使用安全性良好，可作為面頸、褶皺部位及乳房、肛門、外生殖器等敏感部位的一線治療。單獨(dú)使用抗組胺藥治療療效尚不明確，常與TCS等外用藥物聯(lián)合使用。免疫抑制劑包括環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。圖27：特應(yīng)性皮炎的階梯診療路徑目前上市特應(yīng)性皮炎藥物靶點(diǎn)中，系統(tǒng)用藥還是以IL-4Rα為主，小分子口服藥主要以JAK為主。外用藥新靶點(diǎn)包括芳香烴受體（AhR）調(diào)節(jié)劑，JAK靶點(diǎn)等。IL-4/IL-13通路抑制劑：代表藥物，司普奇拜單抗（康悅達(dá)?)、度普利尤單抗（Dupixent?),阻斷IL-4和IL-13與IL-4Rα受體的結(jié)合，抑制下游炎癥因子釋放（如TARC、IgE改善Th2型炎癥反應(yīng)。IL-13單抗(國內(nèi)未上市)：曲羅蘆單抗（Tralokinumab）、來瑞組單抗（Lebrikizumab特異性結(jié)合IL-13，抑制其與受體結(jié)合，減少角質(zhì)細(xì)胞異常分化和炎癥因子釋放。IL-31單抗(國內(nèi)未上市)：奈莫利珠單抗（Nemolizumab）一種靶向白介素31的人源化單克隆抗體，通過特異性抑制IL-31細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，參與結(jié)節(jié)性癢疹的炎癥、表皮分化改變和纖維化（皮膚組織硬化）。JAK口服藥：艾伯維的烏帕替尼緩釋片（Upadacitinib，商品名：瑞福?),輝瑞的阿布昔替尼（Abrocitinib，商品名：希必可?),國產(chǎn)原研恒瑞醫(yī)藥的硫酸艾瑪昔替尼片(艾速達(dá)?)。外用藥：蘆可替尼代表的Janus激酶JAK1/2抑制劑，澤里美（本維莫德）為代表的芳香烴受體（AhR）調(diào)節(jié)劑。表11：特應(yīng)性皮炎已獲批藥物Stapokibart(司普奇拜單抗)Lebrikizumab(米瑞奇珠單抗)Spesolimab(佩索利單抗)Nemolizumab(奈莫利珠單抗)IL31RATezepelumab(特澤利尤單抗)TSLP行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)TralokinumabDupliumab(度普利尤單抗)Benralizumab(本瑞利珠單抗)Secukinumab(司庫奇尤單抗)Ustekinumab(烏司奴單抗)Omalizumab(奧馬珠單抗)Anakinra(阿那白滯素)表12：特應(yīng)性皮炎已上市藥物療效及安全性對(duì)比企業(yè)Q4Wa(III)(III)-行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)-JADE(III)度普利尤單抗(III)當(dāng)藥TYK2bAmlitelimab華TYK2III--物AHRIII根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，特應(yīng)性皮炎目前的臨床試驗(yàn)仍集中在JAK、IL-4R、IL-13、TSLP、IL-17、PDE4等靶點(diǎn)。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖28：特應(yīng)性皮炎在研靶點(diǎn)情況IL-4Rα單抗度普利尤單抗從2017年被批上市后，一直保持高速增長態(tài)勢(shì)，2024年銷售額達(dá)到130.72億歐元（約134.64億美元同比增長23.1%，占賽諾菲全年總營收的32%。隨著COPD適應(yīng)癥落地，Evaluate預(yù)計(jì)其2030年銷售額將超過250億美元，公司管理層對(duì)外目標(biāo)也在約220億歐元區(qū)間，顯示出長期、廣譜的放量韌性。圖29：度普利尤單抗年銷售額（億歐元）表13：IL-4R抑制劑競爭格局行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)BambusaTherapeutics表14：JAK抑制劑競爭格局JAK抑制劑JAK1抑制劑;TYK2抑制劑JAK1抑制劑;TYK2抑制劑JAK1抑制劑JAK3抑制劑;JAK2抑制劑;JAK1抑制劑;TYK2JAK1抑制劑III期臨床JAK抑制劑JAK1抑制劑TLL-018JAK1抑制劑;TYK2抑制劑JAK2抑制劑;JAK1抑制劑;TYK2抑制劑JAK1抑制劑;TYK2抑制劑JAK抑制劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)膜（滑膜）疼痛、腫脹和僵硬，最常累及手指、手掌、手腕、膝蓋、腳踝、足部和腳趾的關(guān)節(jié)。與其他類型關(guān)節(jié)炎不同的是，RA通常發(fā)生在身體兩側(cè)的相同關(guān)節(jié)，不受控制的炎癥會(huì)損傷軟骨，而軟骨通常起到關(guān)節(jié)“減震器”行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)的作用，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，骨骼本身也會(huì)受到侵蝕并導(dǎo)致關(guān)節(jié)融合。除了影響關(guān)節(jié)外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有時(shí)還會(huì)影響身體的其他部位。圖30：類風(fēng)關(guān)對(duì)其他身體部位的影響表15：不同類型關(guān)節(jié)疾病對(duì)比原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)軟骨和由于感染了溶血性鏈球由嘌呤代謝障礙引起血尿酸起病隱蔽，在出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)癥狀之前可以有明顯常常還伴有乏力、全身不急性期起病急驟，多數(shù)病人于睡眠中突感關(guān)節(jié)劇痛而驚匿多見于大關(guān)節(jié)紅腫熱痛，多表現(xiàn)為對(duì)稱性小關(guān)節(jié)的紅有晨僵，受累關(guān)節(jié)可出現(xiàn)畸脊等椎關(guān)節(jié)很少累及；無晨僵，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)功行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)疾病中期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)絞退不留后遺癥，但常反復(fù)發(fā)作。若風(fēng)濕活動(dòng)影響心臟則可發(fā)生心肌炎甚至遺基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，致殘率管疾病、惡性腫瘤及抑郁癥等到慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎期，慢性進(jìn)行性破壞關(guān)節(jié)，致殘生強(qiáng)直，后期呈“竹節(jié)樣”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，發(fā)病高峰年齡為45~60歲，但可發(fā)生于任何年齡。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA的全球發(fā)病率為0.5%~1%，我國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，據(jù)此估測(cè)，我國目前有RA患者超過500萬人，男女患病比率約為1∶4。圖31：類風(fēng)關(guān)全球發(fā)病率雖然RA的病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但已明確其基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸造成關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。在RA中，自身免疫性組織破壞表現(xiàn)為滑膜炎，一種由滑膜、滑液和相應(yīng)的骨組成的關(guān)節(jié)囊炎癥。這種持續(xù)的免疫細(xì)胞激活導(dǎo)致關(guān)節(jié)的自我永久的慢性炎癥狀態(tài)，滑膜腫脹，表現(xiàn)為疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中的慢性炎癥環(huán)境反過來導(dǎo)致滑膜擴(kuò)張，侵襲軟骨骨連接處的關(guān)節(jié)周圍骨，導(dǎo)致骨侵蝕和軟骨退化。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖32：免疫激活引起的滑膜反應(yīng)RA的炎癥是由淋巴結(jié)(LN)中的Th1或Th17T細(xì)胞或局部活化的抗原提呈細(xì)胞(APCs)誘導(dǎo)的，這些細(xì)胞可產(chǎn)生自身抗原衍生肽。在受影響的關(guān)節(jié)中，活化的自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過分泌促炎介質(zhì)TNF-α、IL-17、IFN-γ和RANK-L激活巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞?；罨木奘杉?xì)胞反過來分泌大量強(qiáng)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，促進(jìn)滑膜炎癥環(huán)境的建立和維持。活化的T細(xì)胞也幫助自身反應(yīng)的B細(xì)胞產(chǎn)生抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPAs)和類風(fēng)濕因子(RF)自身抗體。這些自身抗體通過直接激活巨噬細(xì)胞觸發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)。此外，活化成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的RANK-L促進(jìn)破骨細(xì)胞從巨噬細(xì)胞分化，與纖維母細(xì)胞衍生的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、破骨細(xì)胞和抗體一起，激活的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥依賴的軟骨破壞和骨侵蝕。圖33：類風(fēng)關(guān)發(fā)病機(jī)制行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)根據(jù)中華內(nèi)科雜志刊登的《2024中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》，RA一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始csDMARD治療，有利于緩解臨床癥狀、延緩影像學(xué)進(jìn)展、改善患者預(yù)后。目前國際各大RA指南均推薦甲氨蝶呤單藥作為RA初始治療的首選藥物。甲氨蝶呤治療RA的口服劑量通常為7.5~20mg/周，并應(yīng)根據(jù)病情、治療效果及不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量。在甲氨蝶呤治療時(shí)建議每周補(bǔ)充葉酸5mg以減少不良反應(yīng)。當(dāng)存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受時(shí)，建議使用柳氮磺吡啶或來氟米特。目前尚無足夠證據(jù)支持將bDMARD或tsDMARD作為RA的一線治療藥物。圖34：類風(fēng)關(guān)藥物療法盡管目前國內(nèi)外RA臨床治療指南仍推薦以甲氨蝶呤為代表的csDMARD作為治療標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于csDMARD不能控制的患者，聯(lián)合使用bDMARD或tsDMARD尤為必要，而且后兩類藥物也逐漸成為臨床和市場(chǎng)的主要角色。bDMARD主要靶向于病情發(fā)展中的炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等和直接靶向細(xì)胞表面受體（CD4、CD5、CD7）。目前已用于臨床的bDMARD包括TNF-α抑制劑、IL-6拮抗劑、抗CD20單抗、IL-1拮抗劑等。對(duì)于慢性長期性疾病，口服小分子藥物具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，因此tsDMARD在RA臨床治療上的地位也在逐年提高。目前，治療RA的tsDMARDs分類較復(fù)雜，主要有JAK抑制劑、BTK抑制劑、A3AR抑制劑、IRAK4抑制劑、PDE4抑制劑以及DHODH抑制劑等，其中JAK抑制劑占比最高。表16：國內(nèi)已上市類風(fēng)關(guān)藥物以及療效烏帕替尼艾伯維JAK171.60%巴瑞替尼禮來等JAK1、JAK270.00%托法替布輝瑞等JAK65.70%70.60%艾拉莫德先聲藥業(yè)等COX戈利木單抗強(qiáng)生，默沙東等TNF-α44.40%培塞利珠單抗優(yōu)時(shí)比制藥，禮來等TNF-α67.20%阿巴西普BMS，小野制藥，先聲藥業(yè)等CD80、CD8665.50%托珠單抗羅氏，基因泰克等61.00%阿達(dá)木單抗艾伯維，衛(wèi)材藥業(yè)等TNF-α61.00%行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)依那西普安進(jìn)制藥，輝瑞等TNF-α73.80%英夫利西單抗強(qiáng)生，默沙東等TNF-α69.70%根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前的臨床試驗(yàn)集中在TNFα、JAK、BTK、CD19、IL-17、IRAK4等靶點(diǎn)。表17：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎II/III期在研藥物情況III期臨床WXFL10203614JAK1抑制劑福祈制藥WXFL10203614JAK1抑制劑福祈制藥LNK01001TLL-018JAK1抑制劑;TYK2抑制劑高光制藥TLL-018JAK1抑制劑;TYK2抑制劑高光制藥II期臨床tulisokibartJAK2抑制劑;JAK1抑制劑JAK1抑制劑慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）簡稱慢阻肺，是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰病理學(xué)改變主要是氣道（支氣管炎、細(xì)支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）。慢阻肺和慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管哮喘（簡稱哮喘）的臨床表現(xiàn)可以類似，診斷標(biāo)準(zhǔn)也有重疊，但治療策略不同。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖35：慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘的關(guān)系示意圖慢阻肺是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，病死率較高。2007年對(duì)我國7個(gè)地區(qū)20245名成年人的調(diào)查結(jié)果顯示，40歲及以上人群中，慢阻肺的患病率高達(dá)8.2%。2018年“中國成人肺部健康研究”對(duì)10個(gè)省市50991名成年人調(diào)查結(jié)果顯示，我國20歲及以上成年人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲及以上則高達(dá)13.7%，估算我國慢阻肺患者人數(shù)近1億。WHO數(shù)據(jù)顯示，慢性阻塞性肺病是全球第四大死因，2021年造成350萬人死亡，約占全球死亡總數(shù)的5%。70歲以下人群中近90%的慢性阻塞性肺病死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。慢性阻塞性肺病是全球健康狀況不佳的第八大原因（以殘疾調(diào)整生命年衡量）。在高收入國家，吸煙造成的慢性阻塞性肺病占病例數(shù)的70%以上。在低收入和中等收入國家，吸煙造成的慢性阻塞性肺病占病例數(shù)的30-40%，而且家庭空氣污染是一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。圖36：全球十大死因基于全球疾病負(fù)擔(dān)（GlobalBurdenofDisease，GBD）數(shù)據(jù)，2020—2050年，全球25歲及行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)以上人群中慢阻肺病的病例數(shù)量將增加23%，到2050年，全球接近6億慢阻肺病患者。男性患病率和病例數(shù)將繼續(xù)高于女性，但女性患病率和病例數(shù)的增長速度預(yù)計(jì)會(huì)更快，主要原因在于女性發(fā)生慢阻肺病所需的累積吸煙暴露量少于男性、在通風(fēng)不良的家庭中做飯時(shí)的煙霧暴露更多。與高收入地區(qū)相比，在中低收入地區(qū)吸煙率有所上升，因此中低收入地區(qū)的病例數(shù)預(yù)計(jì)將是高收入地區(qū)的2倍多。圖37：COPD全球發(fā)病率COPD主要與香煙、生物質(zhì)煙霧有關(guān)，可引起肺實(shí)質(zhì)和氣道炎癥，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。作為一種異質(zhì)性肺部病變，中性粒細(xì)胞(NEU)介導(dǎo)的炎癥是COPD最常見的炎癥類型，痰液和支氣管肺泡灌洗液中NEU增多是COPD的典型特征。NEU在趨化因子(LTB4、CXCL1、CXCL5、CXCL8)的作用下向肺部聚集，NEU分泌多種絲氨酸蛋白酶，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、組織蛋白酶G、蛋白酶-3、MMPS和髓過氧化物酶(MPO)，這些蛋白酶可導(dǎo)致肺泡損傷。a-1抗胰蛋白酶(A1AT)是一種血清絲氨酸蛋白酶抑制劑，AAT缺陷(AATD)導(dǎo)致無法充分抑制NE和其他蛋白酶，從而造成更大的組織損傷。20%~40%的患者屬于以嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)升高為特征的Th2炎癥亞型。EOS≥150/μL人群約占65%，EOS≥300/μL人群約占30%。Th2炎癥亞型的特征是Th2和ILC2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13，激活EOS，氣道上皮細(xì)胞分泌的GM-CSF和CCL5促進(jìn)氣道中EOS的存活和招募。圖38：COPD主要的致病機(jī)制行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)資料來源：《InflammationmechanismandresearchprogressofCOPD》JiaoXuetc.，中國銀河證券研究院慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）是國際公認(rèn)的針對(duì)COPD診斷、管理和預(yù)防的權(quán)威臨床指導(dǎo)策略。GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)基于肺功能檢查結(jié)果（FEV1/FVC比值及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比將患者分為GOLD1-4級(jí)，用于評(píng)估氣流受限嚴(yán)重程度。目前GOLD指南還結(jié)合癥狀評(píng)估（如CAT或mMRC評(píng)分）和急性加重史，將患者分為A、B、C、D四組，以指導(dǎo)個(gè)體化治療。肺功能檢查如支氣管擴(kuò)張劑（吸入沙丁胺醇）后一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）<70%，可診斷慢阻肺。通過肺功能進(jìn)行氣流受限程度評(píng)估，即以FEV1占預(yù)計(jì)值百分比為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，患者氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級(jí)參照GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為4級(jí)。圖39：2024年GOLD中慢阻肺的ABE分級(jí)藥物治療可以緩解慢阻肺的癥狀，目前的主要藥物包括三種：支氣管舒張劑、ICS及聯(lián)合吸入藥物以及其他藥物。支氣管舒張劑包括β2受體激動(dòng)劑，分為短效（SABA）和長效（LABA）兩種類型；抗膽堿能藥物，通過阻斷M1和M3膽堿受體，擴(kuò)張氣道平滑肌，改善氣流受限和慢阻肺癥狀，可分為短效（SAMA）和長效（LAMA）兩種類型；茶堿類，可解除氣道平滑肌痙攣，在我國慢阻肺治療中使用較為廣泛；聯(lián)合支氣管舒張劑，SABA聯(lián)合SAMA（如復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑LABA和LAMA（如福莫特羅+格隆溴銨，茚達(dá)特羅+格隆溴銨，維蘭特羅+烏鎂溴銨等）。ICS及聯(lián)合吸入藥物，如ICS+LABA+LAMA三聯(lián)藥物方案，較ICS+LABA在減少急性加重、改善肺功能、降低全因病死率方面更具優(yōu)勢(shì)。目前國內(nèi)有布地奈德+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏鎂溴銨和丙酸倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨等多種聯(lián)合制劑。其他藥物包括祛痰藥及抗氧化劑、PDE抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖40：ICS+LABA+LAMA三聯(lián)吸入治療的協(xié)同作用機(jī)制表18：COPD現(xiàn)有療法福莫特羅、昂達(dá)特羅、阿福特羅、丙卡特羅、克侖特羅（瘦肉精）、沙美特羅、奧達(dá)特羅根據(jù)GOLD分級(jí)ABE患者不同情況，治療方式也有所不同。初始治療：A組患者(少癥狀少急性加重)推薦使用1種支氣管舒張劑(短效或長效)治療；B組患者(多癥狀少急性加重)推薦使用雙長效支氣管舒張劑(LABA+LAMA)聯(lián)合治療，因?yàn)殡p長效支氣管舒張劑比單一長效支氣管舒張劑治療更有效，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)；E組患者(頻繁急性加重)推薦使用LABA+LAMA聯(lián)合治療，但對(duì)于血EOS≥300/μL或合并哮喘的患者，考慮采用三聯(lián)治療(ICS+LABA+LAMA)進(jìn)行起始治療。GOLD2025指出，對(duì)于已經(jīng)使用復(fù)方長效支氣管擴(kuò)張器治療但仍存在呼吸困難的患者，可以考慮加上Ensifentrine。Ensifentrine是一種新型吸入式磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）3和4的雙重抑制劑，具有抗炎和擴(kuò)張氣管的作用。另外，對(duì)于已經(jīng)使用三聯(lián)療法但仍發(fā)生急性惡化的COPD患者，可以考慮加用Dupilumab生物制劑。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖41：COPD治療總覽院中性粒細(xì)胞炎癥是COPD最常見的亞型，早期針對(duì)COPD的生物制劑探索集中在這一方向，但均以失敗告終；20%~40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞表型，且嗜酸性粒細(xì)胞與其COPD急性加重密切相關(guān)，目前多個(gè)靶向Th2通路的在研藥物展現(xiàn)出積極療效。Th2通路相關(guān)的細(xì)胞因子主要包括兒L-4、1L-13和1L-5等，這些因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的招募和活化，引發(fā)并維持氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。IL-4Rα單抗可以同時(shí)阻斷IL-4和IL-13，廣泛抑制Th2炎癥。IL-4和IL-13是Th2炎癥的核心細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換和lgE產(chǎn)生，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒。此外，IL-4和IL-13可通過刺激釋放IL-5和EOS趨化因子使EOS由外周向炎癥部位遷移。1L-4Rα是IL-4和1L-13的共受體，因此IL-4Rα單抗可以同時(shí)阻斷I-4和IL-13的信號(hào)通路傳導(dǎo)，有效抑制2型炎癥。表19：COPD處于臨床階段的IL-4Ra單抗III期臨床石藥集團(tuán);康諾亞II/III期臨床目前已上市的針對(duì)COPD適應(yīng)癥的IL-4Rα抗體主要為Dupixent，2024年7月獲EMA批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)水平升高為特征的不受控制(EOS2300/4L)的COPD(伴Th2型炎癥)患者的附加維持治療，包括已經(jīng)聯(lián)合使用ICS+LABA+LAMA的患者。2024年9月又先后獲NMPA和FDA批準(zhǔn)治療上述患者。表20：度普利尤單抗治療COPD的III期臨床結(jié)果注冊(cè)號(hào)患者情況EOS≥300/μL，接受三聯(lián)治療的EE組患者，N=939EOS≥300/μL，接受三聯(lián)治療的EE組患者，N=939行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)COPD在研療法包括IL-33/ST2單抗、TSLP單抗和PDE3/4抑制劑等。ST2單抗主要的作用方式是阻斷1L-33與ST2的結(jié)合，抑制炎癥反應(yīng)。IL-33單抗具有雙重作用機(jī)制，可通過ST2和RAGE/EGFR兩種不同通路抑制IL-33信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)增強(qiáng)上皮細(xì)胞的遷移和修復(fù)。圖42：IL-33單抗作用機(jī)制表21：COPD處于臨床階段的IL-33/ST2抗體III期臨床AmgenIII期臨床tozorakimabIII期臨床AK139TSLP處于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端，可通過多種免疫細(xì)胞或通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TSLP單抗與TSLP特異性結(jié)合，并阻止TSLP與其受體TSLPR/IL-7Ra的結(jié)合，阻斷促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制DC細(xì)胞和naiveCD4+T細(xì)胞的成熟及分化為Th2細(xì)胞以及抑制IL-4、1L-5和IL-13的分泌。根據(jù)阿斯利康的tezepelumab的I期數(shù)據(jù)，TSLP單抗針對(duì)的細(xì)分人群的市場(chǎng)更大：EOS≥150/uL人群約占65%的市場(chǎng)，EOS≥300/μL人群約占30%的市場(chǎng)。行業(yè)深度報(bào)告·醫(yī)藥行業(yè)圖43：TSLP單抗作用機(jī)制表22