代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞自我更新演講人01代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“沃伯格效應(yīng)”到代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)02腫瘤干細(xì)胞的自我更新機(jī)制：從“干性維持”到“治療抵抗”目錄代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞自我更新一、引言：代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞的交叉視角——腫瘤研究的新范式在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的自我更新機(jī)制一直是備受矚目的前沿方向。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生主要源于細(xì)胞增殖與凋亡失衡，然而隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的代謝特征及其與干細(xì)胞特性的交互作用，在腫瘤的起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗中扮演著“幕后推手”的角色。代謝重編程不僅是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)惡劣微環(huán)境的生存策略，更是維持CSCs干性（self-renewal）和分化潛能的核心機(jī)制；反之，CSCs通過重塑代謝網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步強(qiáng)化其自我更新能力，形成“代謝-干性”的惡性循環(huán)。作為一名長期從事腫瘤代謝研究的科研工作者，我深刻體會到：解析代謝重編程如何驅(qū)動CSCs自我更新的分子網(wǎng)絡(luò)，不僅能為理解腫瘤“種子細(xì)胞”的生物學(xué)本質(zhì)提供新視角，更可能為開發(fā)針對CSCs的精準(zhǔn)治療策略開辟道路。本文將從代謝重編程的基礎(chǔ)特征、CSCs的自我更新機(jī)制、兩者的相互作用邏輯以及臨床轉(zhuǎn)化潛力四個維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的核心進(jìn)展與未來方向。01代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“沃伯格效應(yīng)”到代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“沃伯格效應(yīng)”到代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)代謝重編程是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的顯著特征，其本質(zhì)是細(xì)胞為了滿足快速增殖、適應(yīng)微環(huán)境脅迫（如缺氧、營養(yǎng)匱乏）而發(fā)生的代謝途徑系統(tǒng)性重塑。這一過程并非單一代謝途徑的異常，而是涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝及線粒體功能等多層面的協(xié)同改變。代謝重編程的定義與核心特征代謝重編程（MetabolicReprogramming）指細(xì)胞在病理狀態(tài)下，通過調(diào)控代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及信號分子的表達(dá)與活性，改變代謝底物流向、能量生成方式及生物合成效率的生物學(xué)過程。在腫瘤中，其核心特征可概括為“三高一低”：高糖酵解（即使有氧）、高谷氨酰胺分解、高脂質(zhì)合成及低氧化磷酸化（OXPHOS）。這一特征最早由德國生物化學(xué)家奧托沃伯格（OttoWarburg）于20世紀(jì)20年代提出，即著名的“沃伯格效應(yīng)”（WarburgEffect）——腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過糖酵解而非氧化磷酸化生成ATP。盡管沃伯格效應(yīng)的最初意義（認(rèn)為腫瘤線粒體功能障礙）存在爭議，但后續(xù)研究證實，這是腫瘤細(xì)胞主動選擇的代謝策略：糖酵解產(chǎn)生的中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可為核酸、脂質(zhì)、氨基酸的合成提供原料，同時乳酸的積累還能酸化微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸和轉(zhuǎn)移。腫瘤代謝重編程的核心途徑糖代謝重編程：從“供能”到“供料”的轉(zhuǎn)變糖代謝是腫瘤代謝重編程的核心環(huán)節(jié)。正常細(xì)胞中，葡萄糖經(jīng)糖酵解生成丙酮酸，后者進(jìn)入線粒體經(jīng)三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）徹底氧化生成ATP；而在腫瘤細(xì)胞中，丙酮酸更傾向于被乳酸脫氫酶（LDHA）轉(zhuǎn)化為乳酸，這一過程受缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和MYC等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。值得注意的是，CSCs的糖代謝依賴性更強(qiáng)：例如，乳腺癌CSCs高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和己糖激酶2（HK2），通過增強(qiáng)葡萄糖攝取和糖酵解通量維持干性；而抑制糖酵解可顯著降低CSCs的成球能力和體內(nèi)致瘤性。此外，糖酵解支路如磷酸戊糖途徑（PPP）也被激活，其產(chǎn)物NADPH和5-磷酸核糖分別用于還原力維持和核酸合成，支持CSCs的快速增殖。腫瘤代謝重編程的核心途徑脂代謝重編程：構(gòu)建膜系統(tǒng)與信號樞紐脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，更是脂質(zhì)信號分子的前體。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂質(zhì)合成相關(guān)酶（如乙酰輔酶A羧化酶ACC、脂肪酸合酶FASN）和脂肪酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（如CD36），滿足快速增殖對膜磷脂的需求。CSCs的脂代謝特征更為獨特：一方面，干細(xì)胞干性因子（如OCT4、SOX2）可激活SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c），驅(qū)動脂肪酸合成；另一方面，CSCs更依賴脂質(zhì)氧化（FAO）供能，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）調(diào)控肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）的表達(dá)，將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行β-氧化，生成ATP和NADPH，維持氧化還原平衡。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs在缺氧環(huán)境下通過增強(qiáng)FAO抵抗氧化應(yīng)激，而抑制CPT1可顯著誘導(dǎo)其凋亡。腫瘤代謝重編程的核心途徑氨基酸代謝重編程：氮源與碳源的樞紐整合氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是TCA循環(huán)的“補(bǔ)充劑”（anaplerosis）。谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的外源性氨基酸，經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸后，進(jìn)入TCA循環(huán)生成α-酮戊二酸（α-KG），維持循環(huán)通量；同時，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，保護(hù)CSCs免受活性氧（ROS）損傷。此外，蛋氨酸循環(huán)在CSCs中也被激活：蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT2A）催化蛋氨酸生成S-腺苷蛋氨酸（SAM），為組蛋白和DNA甲基化提供甲基供體，調(diào)控干性基因（如NANOG、OCT4）的表觀遺傳表達(dá)。腫瘤代謝重編程的核心途徑線粒體功能重塑：從“能量工廠”到“信號平臺”傳統(tǒng)觀點認(rèn)為腫瘤線粒體功能缺陷，但近年研究發(fā)現(xiàn)，CSCs的線粒體功能具有高度可塑性：在營養(yǎng)充足時，線粒體通過OXPHOS高效供能；在應(yīng)激狀態(tài)下，則通過分裂（fission）和融合（fusion）動態(tài)改變形態(tài)，增強(qiáng)代謝靈活性。例如，白血病CSCs依賴線粒體呼吸鏈復(fù)合物I維持干性，而抑制復(fù)合物I可誘導(dǎo)其分化；相反，肝癌CSCs在缺氧時通過線粒體自噬減少活性氧積累，促進(jìn)自我更新。代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝重編程并非隨機(jī)事件，而是受信號通路、轉(zhuǎn)錄因子及表觀遺傳修飾的精密調(diào)控：-信號通路：PI3K/AKT/mTOR通路是代謝調(diào)控的核心，通過激活HIF-1α、SREBP-1c等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)糖酵解和脂質(zhì)合成；AMPK通路則作為能量感受器，在能量匱乏時抑制mTOR、激活自噬，維持CSCs存活。-轉(zhuǎn)錄因子：HIF-1α（缺氧條件下）、MYC（驅(qū)動糖酵解和核苷酸合成）、FOXO家族（調(diào)控抗氧化基因表達(dá)）等直接結(jié)合代謝酶啟動子，重塑代謝網(wǎng)絡(luò)。-表觀遺傳修飾：代謝物可直接作為表觀遺傳修飾的底物——如α-KG依賴的組蛋白去甲基化酶（KDMs）、SAM依賴的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs），通過調(diào)控干性基因的表達(dá)，實現(xiàn)代謝與干性的雙向調(diào)控。02腫瘤干細(xì)胞的自我更新機(jī)制：從“干性維持”到“治療抵抗”腫瘤干細(xì)胞的自我更新機(jī)制：從“干性維持”到“治療抵抗”腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中具有自我更新、多向分化及高致瘤潛能的細(xì)胞亞群，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的“根源細(xì)胞”。其自我更新能力的維持，依賴于干性信號通路的激活、微環(huán)境的交互作用及代謝網(wǎng)絡(luò)的適配。腫瘤干細(xì)胞的定義與核心特征CSCs的概念最早于1994年在急性髓系白血病中提出，后續(xù)在乳腺癌、腦瘤、結(jié)直腸癌等多種實體瘤中分離鑒定。其核心特征包括：-自我更新（Self-renewal）：通過不對稱分裂（一個子細(xì)胞保持干性，另一個分化）或?qū)ΨQ分裂（兩個子細(xì)胞均保持干性）維持干細(xì)胞池的穩(wěn)態(tài)；-多向分化（Multipotency）：分化為腫瘤中不同異質(zhì)性的細(xì)胞亞群，構(gòu)成腫瘤的組織結(jié)構(gòu)；-治療抵抗（TherapyResistance）：高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（外排化療藥物）、DNA修復(fù)基因及抗凋亡蛋白，對放化療耐受；-高致瘤性（HighTumorigenicity）：在免疫缺陷小鼠中僅需少量細(xì)胞（數(shù)百個甚至幾十個）即可形成腫瘤，而普通腫瘤細(xì)胞需數(shù)萬至數(shù)百萬個。32145自我更新的關(guān)鍵信號通路CSCs的自我更新受多條保守信號通路的精密調(diào)控，這些通路與代謝重編程存在廣泛交叉：1.Wnt/β-catenin通路：Wnt配體與受體結(jié)合后，抑制β-catenin的降解，使其入核激活干性基因（如OCT4、SOX2、NANOG）。在代謝層面，β-caten可上調(diào)GLUT1、PKM2（糖酵解關(guān)鍵酶）的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解；同時激活谷氨酰胺酶（GLS），維持TCA循環(huán)通量。2.Hedgehog（Hh）通路：配體結(jié)合后激活SMO，最終激活GLI轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)CSCs自我更新。Hh通路可上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）的表達(dá)，驅(qū)動脂質(zhì)合成；而抑制Hh通路可減少脂滴積累，降低CSCs的成球能力。自我更新的關(guān)鍵信號通路3.Notch通路：Notch受體與配體結(jié)合后，經(jīng)γ-分泌酶剪切釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），激活HES/HEY等靶基因。Notch通路可通過調(diào)節(jié)線粒體生物合成基因（如TFAM）影響OXPHOS，且與CSCs對缺氧的適應(yīng)密切相關(guān)。4.STAT3通路：被細(xì)胞因子（如IL-6）激活后，入核促進(jìn)干性基因表達(dá)，同時上調(diào)LDHA和GLUT3，增強(qiáng)糖酵解和乳酸生成。STAT3還可誘導(dǎo)抗氧化基因（如SOD2）表達(dá)，維持CSCs的氧化還原平衡。腫瘤微環(huán)境對自我更新的調(diào)控CSCs的自我更新離不開腫瘤微環(huán)境（TME）的支持，包括缺氧、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等：-缺氧微環(huán)境：缺氧區(qū)域是CSCs的主要富集區(qū)域，通過激活HIF-1α上調(diào)干性基因（如OCT4、NANOG）和代謝基因（如GLUT1、CA9），同時誘導(dǎo)乳酸積累，酸化微環(huán)境促進(jìn)免疫逃逸。-免疫微環(huán)境：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫細(xì)胞通過分泌IL-6、TGF-β等細(xì)胞因子，激活STAT3和TGF-β通路，促進(jìn)CSCs自我更新；而CSCs通過高表達(dá)PD-L1等免疫檢查點分子，抑制T細(xì)胞活性，形成免疫耐受。腫瘤微環(huán)境對自我更新的調(diào)控-基質(zhì)細(xì)胞與ECM：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過分泌肝細(xì)胞生長因子（HGF）、角質(zhì)細(xì)胞生長因子（KGF）等，激活CSCs的c-Met和FGFR通路；ECM中的纖維連接蛋白（FN）、層粘連蛋白（LN）可整合素（integrin）介導(dǎo)，激活FAK/Src通路，促進(jìn)CSCs存活和自我更新。四、代謝重編程驅(qū)動腫瘤干細(xì)胞自我更新的分子邏輯：從“底物供應(yīng)”到“表觀遺傳調(diào)控”代謝重編程與CSCs自我更新并非孤立事件，而是通過“代謝物-信號通路-表觀遺傳”軸形成緊密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。代謝物不僅是能量和生物合成的原料，更是信號分子和表觀遺傳修飾的底物，直接或間接調(diào)控干性基因的表達(dá)。糖代謝重編程與自我更新的耦聯(lián)乳酸：從“代謝廢物”到“信號分子”腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸不僅是酸性微環(huán)境的“制造者”，更是CSCs自我更新的調(diào)控因子。乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1進(jìn)入CSCs，作為組蛋白乳酸化修飾的底體——組蛋白乳酸化酶（如p300/CBP）催化組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化（H3K18la），抑制干性抑制基因（如CDKN1A）的表達(dá)，促進(jìn)CSCs自我更新。此外，乳酸還可通過GPR81受體激活ERK1/2通路，上調(diào)OCT4和SOX2的表達(dá)，增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs的干性。2.糖酵解中間產(chǎn)物：支持生物合成與表觀遺傳修飾糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖（G6P）進(jìn)入PPP途徑，生成NADPH和5-磷酸核糖：NADPH用于維持谷胱甘肽（GSH）的還原狀態(tài)，清除ROS，保護(hù)CSCs免受氧化應(yīng)激損傷；5-磷酸核糖是核酸合成的原料，支持CSCs的快速增殖。此外，3-磷酸甘油醛（G3P）可轉(zhuǎn)化為磷酸二羥丙酮（DHAP），進(jìn)一步合成甘油磷脂，為CSCs分裂提供膜結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。脂代謝重編程在干性維持中的作用脂肪酸合成：構(gòu)建膜系統(tǒng)與脂筏平臺CSCs高表達(dá)FASN和ACC，合成大量脂肪酸用于構(gòu)建細(xì)胞膜和脂滴。脂滴不僅是脂質(zhì)儲存庫，還可隔離ROS，保護(hù)CSCs；同時，脂滴表面的蛋白質(zhì)（如PLIN2）可招募信號分子，形成脂筏（lipidraft），激活PI3K/Akt等通路，促進(jìn)自我更新。例如，前列腺癌CSCs通過FASN依賴的脂質(zhì)合成維持線粒體膜完整性，抑制FASN可誘導(dǎo)線粒體功能障礙和干性喪失。2.脂肪酸氧化（FAO）：提供能量與還原力在營養(yǎng)匱乏或微環(huán)境應(yīng)激下，CSCs通過FAO分解脂肪酸生成乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA循環(huán)產(chǎn)生ATP；同時，F(xiàn)AO產(chǎn)生的NADH和FADH2經(jīng)電子傳遞鏈生成NADPH，維持GSH/GSSG平衡。研究表明，抑制CPT1（FAO限速酶）可顯著降低乳腺癌CSCs的成球能力和體內(nèi)致瘤性，提示FAO是CSCs自我更新的關(guān)鍵代謝支撐。氨基酸代謝與CSCs的存活與增殖谷氨酰胺：TCA循環(huán)“補(bǔ)充劑”與氮供體谷氨酰胺是CSCs最關(guān)鍵的氨基酸之一，經(jīng)GLS轉(zhuǎn)化為谷氨酸后，α-酮戊二酸（α-KG）進(jìn)入TCA循環(huán)維持通量；同時，谷氨酰胺衍生的天冬氨酸可用于嘧啶合成，支持核酸復(fù)制。此外，谷氨酰胺通過抑制mTORC1活性，減少自噬過度激活，維持CSCs的代謝穩(wěn)態(tài)。氨基酸代謝與CSCs的存活與增殖蛋氨酸循環(huán)：表觀遺傳修飾的“甲基庫”蛋氨酸循環(huán)的產(chǎn)物S-腺苷蛋氨酸（SAM）是DNA和組蛋白甲基化的主要甲基供體。CSCs高表達(dá)MAT2A，催化蛋氨酸生成SAM，維持干性基因（如NANOG）啟動子區(qū)域的組蛋白H3K4me3（激活性修飾）和DNA低甲基化狀態(tài)。抑制MAT2A可降低SAM水平，導(dǎo)致干性基因沉默，誘導(dǎo)CSCs分化。線粒體功能與CSCs的能量代謝平衡線粒體是CSCs代謝可塑性的核心細(xì)胞器。在干細(xì)胞分化過程中，線粒體形態(tài)從碎片化（fission）向網(wǎng)絡(luò)化（fusion）轉(zhuǎn)變，OXPHOS活性增強(qiáng)；而在自我更新狀態(tài)下，線粒體通過分裂減少ROS產(chǎn)生，同時增強(qiáng)糖酵解和FAO以適應(yīng)高增殖需求。例如，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的線粒體功能與胚胎干細(xì)胞（ESCs）相似，依賴OXPHOS和糖酵解的“雙供能”模式；而腫瘤CSCs則通過調(diào)控線粒體動力學(xué)（如DRP1/MFN1表達(dá)平衡）維持代謝靈活性，抵抗治療應(yīng)激。代謝物介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控與干性基因表達(dá)代謝物與表觀遺傳修飾的交叉是代謝重編程調(diào)控CSCs干性的核心機(jī)制：-組蛋白修飾：乙酰輔酶A（CoA）是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）的底體，促進(jìn)組蛋白乙?；ㄈ鏗3K27ac），激活干性基因；而α-KG依賴的組蛋白去甲基化酶（KDMs）和TET家族DNA去甲基化酶，可維持干性基因的低甲基化狀態(tài)。-DNA修飾：SAM介導(dǎo)的DNA甲基化（5mC）和NAD+依賴的DNA去甲基化（5hmC），共同調(diào)控干性基因的沉默與激活。例如，CSCs中干性基因OCT4的啟動子區(qū)域呈低甲基化狀態(tài)，而分化基因則高甲基化，這一過程依賴于代謝物SAM和NAD+的平衡。代謝可塑性與CSCs的動態(tài)狀態(tài)轉(zhuǎn)換CSCs并非靜態(tài)群體，而是具有高度可塑性的“動態(tài)系統(tǒng)”，可在自我更新（stem-like）和分化（differentiated）狀態(tài)間轉(zhuǎn)換，這一過程依賴于代謝重編程的動態(tài)調(diào)整。例如，在營養(yǎng)充足時，CSCs通過糖酵解和FAO維持干性；而在氧化應(yīng)激下，則通過激活PPP和谷氨酰胺合成增強(qiáng)抗氧化能力，避免干性喪失。代謝可塑性使CSCs能夠適應(yīng)微環(huán)境變化，這是其治療抵抗和復(fù)發(fā)的重要基礎(chǔ)。五、代謝重靶向腫瘤干細(xì)胞的臨床意義：從“基礎(chǔ)研究”到“治療策略”解析代謝重編程與CSCs自我更新的相互作用，最終目的是為腫瘤治療提供新靶點。傳統(tǒng)化療和靶向治療常因CSCs的代謝可塑性和治療抵抗而失敗，針對代謝重編程的干預(yù)策略可能成為清除CSCs、克服耐藥的關(guān)鍵突破口。靶向代謝重編程的治療策略1.糖代謝抑制劑：-己糖激酶2（HK2）抑制劑：2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖）可競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解第一步，已在臨床試驗中與化療聯(lián)合使用，提高乳腺癌和卵巢癌的治療效果。-乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑：FX11可抑制乳酸生成，逆轉(zhuǎn)酸性微環(huán)境，增強(qiáng)CSCs對化療藥物的敏感性。-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）抑制劑：WZB117可抑制GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取，顯著降低肝癌CSCs的成球能力。靶向代謝重編程的治療策略2.脂代謝抑制劑：-脂肪酸合酶（FASN）抑制劑：奧利司他（Orlistat）和TVB-2640可抑制FASN活性，減少脂質(zhì)合成，誘導(dǎo)前列腺癌和乳腺癌CSCs凋亡。-乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑：ND-646可抑制ACC活性，減少丙二酸酰輔酶A（malonyl-CoA）合成，阻斷脂肪酸合成，抑制胰腺癌CSCs的生長。-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）抑制劑：etomoxir可抑制FAO，降低能量生成，誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs分化。靶向代謝重編程的治療策略3.氨基酸代謝抑制劑：-谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑：CB-839（Telaglenastat）可抑制GLS，阻斷谷氨酰胺分解，在臨床試驗中顯示對MYC驅(qū)動的腫瘤（如淋巴瘤）的療效。-蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT2A）抑制劑：AG-270可抑制MAT2A，降低SAM水平，沉默干性基因，誘導(dǎo)CSCs分化，目前已進(jìn)入I/II期臨床試驗。聯(lián)合治療克服CSCs耐藥單一靶向代謝途徑的治療易因代謝補(bǔ)償（如糖酵解抑制后FAO增強(qiáng)）而產(chǎn)生耐藥，因此聯(lián)合治療是必然趨勢：1-代謝抑制劑+常規(guī)化療：例如，2-DG聯(lián)合順鉑可逆轉(zhuǎn)卵巢癌CSCs的化療耐藥，其機(jī)制是通過降低ATP水平和ROS清除能力，增強(qiáng)DNA損傷；2-代謝抑制劑+免疫治療：LDHA抑制劑可減少乳酸積累，改善T細(xì)胞浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，清除CSCs；3-代謝抑制劑+靶向治療：FASN抑制劑聯(lián)合PI3K抑制劑可協(xié)同抑制脂質(zhì)合成和信號通路，降低乳腺癌CSCs的干性。4挑戰(zhàn)與未來方向盡管靶向代謝重編程的治療策略前景廣闊，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-代謝異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的CSCs具