代謝重編程與腫瘤微環(huán)境酸化機(jī)制演講人代謝重編程與腫瘤微環(huán)境酸化機(jī)制01靶向代謝重編程與微環(huán)境酸化的治療策略02代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“代謝適配”策略03總結(jié)與展望04目錄01代謝重編程與腫瘤微環(huán)境酸化機(jī)制代謝重編程與腫瘤微環(huán)境酸化機(jī)制作為腫瘤研究領(lǐng)域深耕十余年的科研工作者，我始終對(duì)腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”抱有濃厚興趣。在實(shí)驗(yàn)室的顯微鏡下，腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)出的代謝異質(zhì)性與微環(huán)境的動(dòng)態(tài)重塑，遠(yuǎn)比教科書中的描述更為復(fù)雜——它們不僅是“瘋狂的增殖機(jī)器”，更是精密的“生態(tài)工程師”。其中，代謝重編程與腫瘤微環(huán)境酸化的相互作用，如同一場(chǎng)精心編排的“雙人舞”，共同驅(qū)動(dòng)著腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展與治療抵抗。本文將從基礎(chǔ)概念到分子機(jī)制，從細(xì)胞互作到臨床意義，系統(tǒng)闡述這一核心過程，旨在為理解腫瘤生物學(xué)本質(zhì)及開發(fā)新型治療策略提供思路。02代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“代謝適配”策略1代謝重編程的核心概念與歷史沿革代謝重編程（MetabolicReprogramming）是指腫瘤細(xì)胞在致癌因素驅(qū)動(dòng)下，對(duì)自身代謝途徑進(jìn)行系統(tǒng)性重塑以適應(yīng)快速增殖、應(yīng)激生存及微環(huán)境互作的生物學(xué)過程。這一概念最早可追溯至20世紀(jì)20年代，OttoWarburg觀察到腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足條件下也優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，而非氧化磷酸化（OXPHOS），這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”或有氧糖酵解（AerobicGlycolysis）。長(zhǎng)期以來，Warburg效應(yīng)被視為腫瘤代謝的“標(biāo)志”，直至近年隨著代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)發(fā)展，人們才意識(shí)到腫瘤代謝重編程遠(yuǎn)不止糖酵解增強(qiáng)，而是涵蓋糖、脂、氨基酸、核苷酸等多代謝途徑的系統(tǒng)性重構(gòu)。1代謝重編程的核心概念與歷史沿革在我的研究經(jīng)歷中，2015年我們團(tuán)隊(duì)利用液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)分析肝癌組織代謝譜時(shí)，發(fā)現(xiàn)除了乳酸堆積，腫瘤組織中的支鏈氨基酸（BCAA）降解速率顯著高于癌旁組織，且與患者預(yù)后不良相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)讓我深刻認(rèn)識(shí)到：腫瘤代謝重編程是“多維度、動(dòng)態(tài)化”的過程，需跳出單一代謝途徑的局限，從系統(tǒng)生物學(xué)視角解析其復(fù)雜性。2代謝重編程的主要特征2.1糖酵解途徑的增強(qiáng)與分流糖酵解是腫瘤代謝重編程的核心環(huán)節(jié)。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1、GLUT3）增加葡萄糖攝取，并激活關(guān)鍵酶（如己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2亞型PKM2）加速糖酵解流。其中，PKM2作為“代謝開關(guān)”，在腫瘤中多表現(xiàn)為二聚體形式，促進(jìn)糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）分流至磷酸戊糖途徑（PPP），產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和核糖，分別滿足抗氧化（維持還原平衡）和核酸合成（支持增殖）需求。值得注意的是，Warburg效應(yīng)并非簡(jiǎn)單的“效率低下”。從能量生成角度看，糖酵解每摩爾葡萄糖凈產(chǎn)生2ATP，而OXPHOS可產(chǎn)生約36ATP，但腫瘤細(xì)胞通過“以量補(bǔ)質(zhì)”的方式（葡萄糖攝取量可達(dá)正常細(xì)胞的10倍以上）滿足了能量需求。更重要的是，糖酵解中間產(chǎn)物作為“碳源”和“氮源”，為生物合成提供了關(guān)鍵前體——例如，2代謝重編程的主要特征2.1糖酵解途徑的增強(qiáng)與分流3-磷酸甘油醛可生成絲氨酸，進(jìn)而參與一碳代謝，支持嘌呤和胸腺嘧啶的合成；磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）可通過磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）進(jìn)入糖異生途徑，維持代謝靈活性。2代謝重編程的主要特征2.2氨基酸代謝的重構(gòu)氨基酸代謝是腫瘤代謝重編程的另一重要支柱。除上述支鏈氨基酸降解增強(qiáng)外，腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的依賴尤為顯著——谷氨酰胺不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，還通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）補(bǔ)充α-酮戊二酸（α-KG），維持TCA循環(huán)流（“谷氨酰胺解”，Glutaminolysis）。此外，色氨酸代謝被色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）或吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）降解為犬尿氨酸，通過激活芳烴受體（AhR）促進(jìn)免疫逃逸；精氨酸在精氨酸酶1（ARG1）作用下分解為鳥氨酸和尿素，鳥氨酸進(jìn)一步生成多胺（如腐胺、精脒），參與DNA穩(wěn)定性維持。2代謝重編程的主要特征2.2氨基酸代謝的重構(gòu)我們?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中發(fā)現(xiàn)，敲低天冬酰胺合成酶（ASNS）——負(fù)責(zé)將天冬酰胺與谷氨酸結(jié)合生成天冬氨酸和谷氨酰胺的關(guān)鍵酶，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制與天冬氨酸耗竭導(dǎo)致的核苷酸合成受阻及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。這一結(jié)果提示，氨基酸代謝的重編程不僅是“供應(yīng)需求”，更是“信號(hào)調(diào)控”的重要樞紐。2代謝重編程的主要特征2.3脂質(zhì)代謝的異常脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要組成部分，也是信號(hào)分子（如前列腺素、白三烯）的前體。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等脂肪酸合成關(guān)鍵酶，增加內(nèi)源性脂肪酸合成；同時(shí)，通過激活脂解（如激素敏感性脂肪酶ATGL）和攝取外源性脂質(zhì)（如CD36、FABP4轉(zhuǎn)運(yùn)體）滿足膜磷脂、脂質(zhì)raft的合成需求。此外，膽固醇代謝也發(fā)生重編程——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）上調(diào)促進(jìn)膽固醇合成，而膽固醇外排轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積，參與脂筏形成，進(jìn)而調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等促癌信號(hào)通路的活性。我在博士期間的研究曾聚焦于乳腺癌脂質(zhì)代謝，發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）可通過上調(diào)FASN表達(dá)促進(jìn)脂質(zhì)合成，而PPARγ抑制劑羅格列酮不僅抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能逆轉(zhuǎn)化療耐藥。這一經(jīng)歷讓我體會(huì)到：脂質(zhì)代謝重編程不僅支持腫瘤細(xì)胞增殖，更通過“脂質(zhì)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”參與治療抵抗的調(diào)控。2代謝重編程的主要特征2.4線粒體功能的重塑傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為Warburg效應(yīng)與線粒體功能障礙相關(guān)，但近年研究表明，腫瘤細(xì)胞線粒體功能并未完全喪失，而是發(fā)生“功能重塑”——部分線粒體通過融合（如MFN1/2表達(dá)上調(diào)）形成“超級(jí)線粒體”，增強(qiáng)氧化磷酸化能力；另一些線粒體則通過分裂（如DRP1表達(dá)上調(diào)）促進(jìn)碎片化，便于分配到子細(xì)胞中。此外，線粒體代謝中間產(chǎn)物（如檸檬酸、琥珀酸）的跨區(qū)室轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要：檸檬酸通過線粒體citratecarrier（CIC）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，后者進(jìn)入糖酵解途徑，而乙酰輔酶A則用于脂肪酸合成；琥珀酸積累則通過抑制脯氨酰羥化酶（PHD）激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α），進(jìn)一步促進(jìn)糖酵解基因表達(dá)。3代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)腫瘤代謝重編程受多層級(jí)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，核心包括：3代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3.1致癌信號(hào)通路激活RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、MYC等經(jīng)典致癌通路是代謝重編程的主要驅(qū)動(dòng)者。例如，PI3K/AKT/mTOR通路可通過AKT磷酸化抑制FOXO轉(zhuǎn)錄因子，解除其對(duì)GLUT1的抑制；同時(shí)激活mTORC1促進(jìn)HIF-1α翻譯和SREBP1（脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）活化，分別增強(qiáng)糖酵解和脂質(zhì)合成。MYC作為“代謝總開關(guān)”，可直接結(jié)合糖酵解酶（如HK2、LDHA）、谷氨酰胺酶（GLS）等基因啟動(dòng)子，促進(jìn)其表達(dá)；還可通過下調(diào)miR-23a/b和miR-23a/b，增加線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）表達(dá)，增強(qiáng)線粒體生物合成。3代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3.2缺氧與HIF信號(hào)腫瘤微環(huán)境的缺氧是代謝重編程的重要誘因。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α和HIF-2α）在缺氧條件下通過泛素蛋白酶體途徑降解受阻而積累，入核后與HIF-1β形成異源二聚體，結(jié)合缺氧反應(yīng)元件（HRE），上調(diào)GLUT1、HK2、LDHA、VEGF等基因表達(dá)。值得注意的是，即使在常氧條件下，腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT、RAS等信號(hào)通路也可通過激活mTOR或抑制PHD，誘導(dǎo)“假性缺氧”（Pseudohypoxia）和HIF-1α穩(wěn)定，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)代謝重編程。3代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3.3表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳修飾通過改變代謝酶基因的染色質(zhì)狀態(tài)，精細(xì)調(diào)控代謝重編程。例如，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（p300/CBP）可通過乙酰化HIF-1α增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性；而組蛋白去乙?；福℉DACs）則通過抑制FOXO等轉(zhuǎn)錄因子，減少抗氧化基因表達(dá)，促進(jìn)氧化應(yīng)激下的代謝適應(yīng)。DNA甲基化方面，甲基CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）可結(jié)合LDHA基因啟動(dòng)子，抑制其表達(dá)，而在肝癌中MeCP2低表達(dá)導(dǎo)致LDHA上調(diào)，促進(jìn)糖酵解。3代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3.4腫瘤抑制基因失活p53、PTEN等抑癌基因的失活是代謝重編程的重要推動(dòng)因素。p53可通過激活SCO2（細(xì)胞色素c氧化酶組裝因子）促進(jìn)OXPHOS，抑制糖酵解；同時(shí)上調(diào)TIGAR（TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子），抑制PPP，減少NADPH生成。PTEN則通過抑制PI3K/AKT通路，減少AKT對(duì)GSK3β的抑制，使c-Myc蛋白穩(wěn)定性降低，進(jìn)而下調(diào)糖酵解酶表達(dá)。這些抑癌基因的失活，使腫瘤細(xì)胞“鎖定”在增殖性代謝狀態(tài)。2腫瘤微環(huán)境酸化：代謝重編程的“必然產(chǎn)物”與“關(guān)鍵表型”1腫瘤微環(huán)境酸化的定義與檢測(cè)腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）酸化是指腫瘤細(xì)胞及其周圍間質(zhì)細(xì)胞代謝活動(dòng)導(dǎo)致局部pH值顯著低于正常組織（正常組織pH≈7.4，腫瘤組織pH≈6.5-7.0）的現(xiàn)象。這種酸化并非單純由乳酸堆積導(dǎo)致，而是多種代謝產(chǎn)物（乳酸、CO?、質(zhì)子等）綜合作用的結(jié)果。檢測(cè)微環(huán)境酸化狀態(tài)的技術(shù)手段多樣：傳統(tǒng)pH-sensitive微電極可實(shí)時(shí)測(cè)量組織間液pH，但空間分辨率有限；熒光探針（如SNARF-1、BCECF）通過激光共聚焦成像可實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞水平pH檢測(cè)，適用于體外和原位模型；磁共振波譜（MRS）則可無創(chuàng)檢測(cè)活體組織pH，但靈敏度較低。我們?cè)谂R床樣本分析中常采用免疫組化檢測(cè)碳酸酐酶IX（CAIX，pH升高標(biāo)志物）和MCT4（乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），二者表達(dá)水平與腫瘤組織pH值呈顯著負(fù)相關(guān)。2代謝重編程驅(qū)動(dòng)微環(huán)境酸化的核心機(jī)制2.1糖酵解增強(qiáng)與乳酸堆積Warburg效應(yīng)的直接產(chǎn)物是乳酸。糖酵解終產(chǎn)物丙酮酸在乳酸脫氫酶（LDH）作用下轉(zhuǎn)化為乳酸，其中LDHA（LDH亞型A）在腫瘤中高表達(dá)，催化丙酮酸→乳酸反應(yīng)，同時(shí)將NADH再生為NAD?，維持糖酵解持續(xù)進(jìn)行。生成的乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCTs）外排至細(xì)胞外——MCT1（攝入乳酸）和MCT4（外排乳酸）是主要亞型，其中MCT4在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與糖酵解活性正相關(guān)。乳酸堆積直接導(dǎo)致局部pH降低，但更重要的是，乳酸并非“代謝廢物”，而是重要的信號(hào)分子：乳酸可通過組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la）改變?nèi)旧|(zhì)狀態(tài)，促進(jìn)促癌基因表達(dá)；還可與GPR81（G蛋白偶聯(lián)受體81）結(jié)合，激活ERK1/2和PI3K/AKT通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。2代謝重編程驅(qū)動(dòng)微環(huán)境酸化的核心機(jī)制2.2碳酸酐酶與CO?水解腫瘤細(xì)胞高表達(dá)碳酸酐酶（CarbonicAnhydrases,CAs），尤其是CAIX和CAXII，催化CO?與水反應(yīng)生成碳酸（H?CO?），后者解離為H?和HCO??，釋放H?導(dǎo)致酸化。CAIX的表達(dá)受HIF-1α直接調(diào)控，在缺氧腫瘤中表達(dá)顯著升高，成為“pH調(diào)控開關(guān)”。我們?cè)谑彻荀[癌模型中發(fā)現(xiàn)，CAIX敲除不僅可提高腫瘤組織pH，還能增強(qiáng)紫杉醇的化療敏感性，其機(jī)制與酸化誘導(dǎo)的藥物外排泵上調(diào)（如P-gp）有關(guān)。2代謝重編程驅(qū)動(dòng)微環(huán)境酸化的核心機(jī)制2.3線粒體功能障礙與質(zhì)子外排盡管腫瘤細(xì)胞線粒體功能發(fā)生重塑，但部分腫瘤（如KRAS突變肺癌）存在線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物功能障礙，導(dǎo)致電子泄漏增加，活性氧（ROS）生成增多。為清除ROS，細(xì)胞消耗大量NADPH（由PPP提供），同時(shí)通過線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放和線粒體膜電位（ΔΨm）降低，促進(jìn)質(zhì)子（H?）外排，加劇胞外酸化。此外，線粒體TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（如檸檬酸）外排也導(dǎo)致H?在胞質(zhì)積累，間接促進(jìn)酸化。2代謝重編程驅(qū)動(dòng)微環(huán)境酸化的核心機(jī)制2.4其他代謝產(chǎn)物的貢獻(xiàn)氨基酸代謝中，精氨酸分解為鳥氨酸和尿素，鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶（ODC）作用下生成腐胺，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為精脒和精胺，這一過程消耗H?，但尿素生成需消耗ATP，間接促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)，最終導(dǎo)致乳酸堆積。脂質(zhì)合成過程中，ACLY催化檸檬酸→乙酰輔酶A+草酰乙酸，草酰乙酸還原為蘋果酸時(shí)消耗NADH，蘋果酸脫氫酶（MDH）催化蘋果酸→草酰乙酸+NADH，這一循環(huán)雖不直接產(chǎn)生H?，但通過增加NAD?/NADH比值維持糖酵解活性，間接促進(jìn)酸化。3微環(huán)境酸化的生物學(xué)意義3.1對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接影響酸化通過激活多種信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展：-侵襲與轉(zhuǎn)移：酸化激活鈣蛋白酶（Calpain）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲；同時(shí)上調(diào)Snail、Twist等上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）轉(zhuǎn)錄因子，增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力。-治療抵抗：酸化誘導(dǎo)自噬發(fā)生，通過清除受損細(xì)胞器維持腫瘤細(xì)胞存活；同時(shí)上調(diào)藥物外排泵（如P-gp、BCRP）表達(dá)，降低化療藥物胞內(nèi)濃度；此外，酸化還可抑制DNA損傷修復(fù)酶活性，促進(jìn)基因組不穩(wěn)定，加速耐藥克隆產(chǎn)生。-血管生成：酸化激活HIF-1α，上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，但新生血管結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)一步加劇缺氧和酸化，形成“惡性循環(huán)”。3微環(huán)境酸化的生物學(xué)意義3.2對(duì)腫瘤微環(huán)境其他細(xì)胞的影響酸化重塑免疫抑制性微環(huán)境：-免疫細(xì)胞抑制：酸化降低自然殺傷（NK）細(xì)胞細(xì)胞毒性，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制CD8?T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌；同時(shí)巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子。-間質(zhì)細(xì)胞活化：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）被酸化激活，通過分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等促進(jìn)腫瘤增殖；同時(shí)CAFs通過自噬增強(qiáng)乳酸產(chǎn)生，進(jìn)一步加劇酸化，形成“CAFs-酸化-腫瘤”正反饋環(huán)路。3代謝重編程與微環(huán)境酸化的“惡性循環(huán)”：機(jī)制與反饋3微環(huán)境酸化的生物學(xué)意義3.2對(duì)腫瘤微環(huán)境其他細(xì)胞的影響3.1酸化通過HIF-1α進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)代謝重編程酸化是HIF-1α的穩(wěn)定因素之一。盡管HIF-1α主要受缺氧調(diào)控，但酸化可通過以下機(jī)制促進(jìn)其穩(wěn)定：-抑制PHD活性：PHD需Fe2?、α-KG和O?催化HIF-1α脯氨酸殘基羥化，酸化降低pH值導(dǎo)致Fe2?釋放，抑制PHD活性，減少HIF-1α泛素化降解；-激活PI3K/AKT/mTOR通路：酸化通過GPR81或ROS激活A(yù)KT，促進(jìn)mTORC1介導(dǎo)的HIF-1α翻譯；-組蛋白修飾：乳酸通過H3K18la修飾，開放HIF-1α靶基因（如GLUT1、LDHA、CAIX）的染色質(zhì)區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄。3微環(huán)境酸化的生物學(xué)意義3.2對(duì)腫瘤微環(huán)境其他細(xì)胞的影響穩(wěn)定后的HIF-1α進(jìn)一步上調(diào)糖酵解、乳酸生成和酸化相關(guān)基因，形成“代謝重編程→酸化→HIF-1α激活→代謝重編程”的正反饋循環(huán)。我們?cè)诤谏亓瞿Ｐ椭凶C實(shí)，抑制HIF-1α可打破這一循環(huán)，顯著降低乳酸積累和腫瘤生長(zhǎng)。2酸化通過代謝酶活性調(diào)控影響代謝流酸化直接調(diào)節(jié)代謝酶活性，改變代謝底物分配：-糖酵解酶：pH降低抑制PFK1活性（PFK1最適pH≈7.0），但腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)PFKFB3（6-磷酸果糖激酶/果糖二磷酸酶3）產(chǎn)生2,6-二磷酸果糖（2,6-FBP），解除PFK1抑制，維持糖酵解通量；-LDH活性：酸化環(huán)境中LDHA與丙酮酸的親和力升高，促進(jìn)乳酸生成，而LDHB（催化乳酸→丙酮酸）活性受抑，進(jìn)一步“鎖定”糖酵解表型；-TCA循環(huán)：酸化抑制異檸檬酸脫氫酶（IDH）活性，減少α-KG生成，影響氧化磷酸化和組蛋白去甲基化（α-KG為組蛋白去甲基化輔因子），促進(jìn)表觀遺傳異常。3酸化通過代謝產(chǎn)物互作調(diào)控信號(hào)網(wǎng)絡(luò)酸化環(huán)境下的代謝產(chǎn)物并非孤立存在，而是通過“代謝產(chǎn)物-信號(hào)分子”軸調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為：-乳酸與組蛋白乳酸化：乳酸在組蛋白乳酸轉(zhuǎn)移酶（如KAT7）作用下催化組蛋白H3K18乳酸化，抑制p53結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程；-琥珀酸與GPR91：琥珀酸作為TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，在酸化環(huán)境中積累并激活GPR91（G蛋白偶聯(lián)受體91），促進(jìn)CAFs活化，分泌IL-6等因子，增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞特性；-酮體與OXPHOS：酸化抑制脂肪酸氧化，促進(jìn)酮體（β-羥丁酸、乙酰乙酸）生成，酮體通過激活OXPHOS支持腫瘤干細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞的能量需求，形成“代謝適應(yīng)”。03靶向代謝重編程與微環(huán)境酸化的治療策略1抑制糖酵解與乳酸生成-LDHA抑制劑：如GNE-140、FX11，通過抑制LDHA活性減少乳酸生成，我們?cè)诜伟┊惙N移植模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)X11聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；-MCTs抑制劑：如AZD3965（MCT1抑制劑）、SR13800（MCT4抑制劑），阻斷乳酸外排，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；-HK2抑制劑：如2-DG（2-脫氧葡萄糖）、Lonidamine，抑制己糖激酶2活性，減少葡萄糖磷酸化，阻斷糖酵解起始步驟。2靶向碳酸酐酶CAIX抑制劑如SLC-0111（臨床Ⅱ期）、acetazolamide（臨床老藥新用），可減少CO?水解釋放的H?，提高腫瘤組織pH。我們?cè)谀I癌模型中發(fā)現(xiàn)，SLC-0111聯(lián)合索拉非尼可顯著抑制腫瘤血管生成，其機(jī)制與酸化改善后VEGF表達(dá)下調(diào)及免疫微環(huán)境重塑有關(guān)。3糾正微環(huán)境酸化-堿性療法：如口服碳酸氫鈉（NaHCO?），直接中和胞外H?，提高腫瘤組織pH。臨床研究表明，碳酸氫鈉聯(lián)合化療可改善晚期胰腺癌患者預(yù)后，但