2023JSH實(shí)踐指南：淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)精準(zhǔn)診療與全程管理目錄第一章第二章第三章疾病定義與概述臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估目錄第四章第五章第六章治療策略與管理診療規(guī)范流程隨訪與預(yù)后監(jiān)測(cè)疾病定義與概述1.病理特征與發(fā)病機(jī)制WM/LPL的病理核心是骨髓中淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，這些細(xì)胞具有B淋巴細(xì)胞（CD19+/CD20+）和漿細(xì)胞（CD38+/CD138+）的雙重表型特征，并分泌單克隆IgM球蛋白。B淋巴細(xì)胞惡性增殖約90%患者存在MYD88L265P突變，40%-60%伴6q21-q25缺失，導(dǎo)致NF-κ-B、BCL2等信號(hào)通路異常，促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制和漿細(xì)胞分化障礙。分子機(jī)制過量IgM引發(fā)高粘滯血癥，沉積于組織可致周圍神經(jīng)病變、腎小球損傷及冷球蛋白血癥等并發(fā)癥。IgM沉積效應(yīng)歐美年發(fā)病率約8.3/100萬(wàn)，亞洲人群僅為歐美1/10；我國(guó)中位發(fā)病年齡63-68歲，男性占比55%-70%。發(fā)病率差異2023年9月被列入中國(guó)《第二批罕見病目錄》，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）比例不足2%。罕見病目錄納入白種人高發(fā)，黑種人僅占5%，提示遺傳易感性可能。種族分布特點(diǎn)疾病進(jìn)展緩慢，5年生存率約70%，但合并腎功能或神經(jīng)損害者預(yù)后顯著惡化。惰性病程流行病學(xué)與罕見病狀態(tài)鑒別診斷要點(diǎn)與多發(fā)性骨髓瘤區(qū)分：WM/LPL以IgM型M蛋白為主，骨髓中淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)且溶骨性病變罕見，而多發(fā)性骨髓瘤多為IgG/IgA型且伴骨質(zhì)破壞。慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）鑒別：CLL表現(xiàn)為CD5+/CD23+的成熟B細(xì)胞，而WM/LPL為CD5-/CD10-且伴IgM升高及MYD88突變。其他B細(xì)胞淋巴瘤：需排除邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），通過免疫表型（如CD5、cyclinD1）及遺傳學(xué)（如t(11;14)）進(jìn)一步確認(rèn)。臨床表現(xiàn)2.進(jìn)行性貧血由于骨髓造血功能受惡性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)抑制，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，患者表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸，嚴(yán)重時(shí)可影響日?；顒?dòng)能力。出血傾向單克隆IgM蛋白干擾血小板功能及凝血因子活性，引發(fā)鼻出血、牙齦滲血、皮膚瘀斑，甚至罕見但嚴(yán)重的腦出血，需監(jiān)測(cè)凝血功能并及時(shí)干預(yù)。高粘滯血癥相關(guān)癥狀I(lǐng)gM過度增高導(dǎo)致血液黏稠度顯著上升，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、耳鳴，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)意識(shí)障礙或昏迷，需緊急血漿置換緩解癥狀。010203血液系統(tǒng)癥狀其他器官受累少數(shù)病例累及肺、胃腸道或顱底，表現(xiàn)為咳嗽、腹瀉、吸收不良或顱神經(jīng)麻痹等局部癥狀。淋巴結(jié)腫大惡性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴組織，常見于頸部、腋窩及腹股溝，腫大淋巴結(jié)質(zhì)地中等、無(wú)痛，可能壓迫鄰近器官引起相應(yīng)癥狀。肝脾腫大腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟和脾臟，導(dǎo)致左上腹（脾）或右上腹（肝）脹痛、早飽感，影像學(xué)檢查可見器官體積顯著增大。骨髓浸潤(rùn)骨髓活檢可見淋巴樣漿細(xì)胞異常增殖，占據(jù)造血空間，引發(fā)全血細(xì)胞減少（貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少）。組織浸潤(rùn)表現(xiàn)異常蛋白相關(guān)并發(fā)癥約30%患者因IgM與髓鞘磷脂相關(guān)糖蛋白（MAG）結(jié)合導(dǎo)致脫髓鞘改變，表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性麻木、刺痛或運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)展緩慢但可致殘疾。周圍神經(jīng)病變15%患者出現(xiàn)蛋白尿或腎功能損害，機(jī)制包括IgM沉積于腎小球或繼發(fā)性淀粉樣變，需監(jiān)測(cè)尿蛋白及肌酐水平。腎小球損傷IgM在低溫下沉淀引發(fā)雷諾現(xiàn)象、手足發(fā)紺或皮膚潰瘍，遇冷加重，保暖及免疫調(diào)節(jié)治療可緩解癥狀。冷球蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估3.關(guān)鍵指標(biāo)突出：β2-微球蛋白和LDH是淋巴瘤診斷和監(jiān)測(cè)的核心指標(biāo)，能有效反映腫瘤負(fù)荷和生長(zhǎng)情況。檢測(cè)方法多樣：不同指標(biāo)需采用靜脈抽血、自動(dòng)化分析等多種方法，確保結(jié)果準(zhǔn)確性和全面性。臨床意義明確：各項(xiàng)指標(biāo)異?？商崾玖馨土隹赡苄裕杞Y(jié)合其他檢查綜合判斷?？崭箼z測(cè)要求：多數(shù)指標(biāo)檢測(cè)需空腹進(jìn)行，避免劇烈運(yùn)動(dòng)以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。治療指導(dǎo)作用：如血小板計(jì)數(shù)可評(píng)估凝血功能，直接影響治療方案的制定和調(diào)整。指標(biāo)名稱檢測(cè)方法臨床意義β2-微球蛋白靜脈抽血實(shí)驗(yàn)室分析反映腫瘤負(fù)荷，淋巴瘤診斷和監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)乳酸脫氫酶(LDH)靜脈抽血生化檢驗(yàn)酶活性與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)，輔助診斷淋巴瘤免疫球蛋白IgM靜脈抽血血清測(cè)量B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，異常增高可能提示某些類型淋巴瘤血小板計(jì)數(shù)自動(dòng)化血細(xì)胞分析儀評(píng)估凝血功能，指導(dǎo)淋巴瘤治療決策血清堿性磷酸酶空腹或餐后采血實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)骨髓內(nèi)含量高，濃度升高可能提示淋巴瘤引起的惡性病變實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)要點(diǎn)三組織病理學(xué)特征骨髓中淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)（小B淋巴細(xì)胞、漿樣淋巴細(xì)胞混合），呈彌漫性或局灶性分布；若浸潤(rùn)>50%提示預(yù)后不良。要點(diǎn)一要點(diǎn)二免疫表型分析典型表達(dá)CD19、CD20、CD22（B細(xì)胞標(biāo)志），通常CD5-、CD10-、CD23-，部分病例CD138弱陽(yáng)性，需與多發(fā)性骨髓瘤鑒別。分子檢測(cè)MYD88L265P突變（檢出率>90%）、CXCR4突變（與治療耐藥相關(guān)），TP53缺失/突變提示高危。要點(diǎn)三骨髓活檢與免疫分型影像學(xué)評(píng)估全身CT/PET-CT：排查淋巴結(jié)腫大（如頸部、腋窩、腹股溝）及肝脾浸潤(rùn)，明確疾病分期。骨骼檢查：X線或MRI評(píng)估溶骨性病變（需與IgM型骨髓瘤鑒別），尤其針對(duì)骨痛患者。特殊并發(fā)癥篩查神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估：針對(duì)周圍神經(jīng)病變（如手腳麻木）進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，明確IgM相關(guān)脫髓鞘病變。腎功能檢測(cè)：尿蛋白定量及腎小球?yàn)V過率評(píng)估，15%患者可能出現(xiàn)IgM沉積相關(guān)腎損傷。鑒別診斷關(guān)鍵點(diǎn)IgM型多發(fā)性骨髓瘤：需通過骨髓漿細(xì)胞比例、CD56表達(dá)及溶骨性病變特征區(qū)分。慢性淋巴細(xì)胞白血病：CD5+、CD23+免疫表型及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是主要鑒別依據(jù)。輔助檢查流程治療策略與管理4.無(wú)癥狀患者管理對(duì)于無(wú)癥狀或癥狀輕微的LPL/WM患者，推薦采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)（如IgM水平、血常規(guī)、腎功能），僅在出現(xiàn)疾病進(jìn)展或臨床癥狀時(shí)啟動(dòng)治療。高危因素評(píng)估需結(jié)合骨髓浸潤(rùn)程度（≥70%）、IgM水平（>4500mg/dL）、β2微球蛋白（>4mg/L）及白蛋白（<3.5g/dL）等指標(biāo)評(píng)估疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)患者需更密切隨訪。個(gè)體化治療決策根據(jù)患者年齡、合并癥（如腎功能不全）、分子特征（如MYD88/CXCR4突變狀態(tài)）及治療目標(biāo)（緩解癥狀vs.長(zhǎng)期控制）制定分層治療方案。分層治療原則硼替佐米或伊沙佐米聯(lián)合利妥昔單抗為核心方案，需監(jiān)測(cè)IgM水平變化及神經(jīng)毒性（如周圍神經(jīng)病變），腎功能不全者需調(diào)整劑量。蛋白酶體抑制劑聯(lián)合CD20單抗伊布替尼或澤布替尼適用于MYD88突變患者，對(duì)CXCR4突變者療效可能受限，需關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)及房顫等不良反應(yīng)。BTK抑制劑應(yīng)用BR方案（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）仍為可選方案，但NCCN指南中已將其移出首選，更推薦用于特定人群（如年輕、耐受性良好者）?；瘜W(xué)免疫治療伊沙佐米/利妥昔單抗/地塞米松（IRD）等新型組合被納入指南，替代傳統(tǒng)方案（如氟達(dá)拉濱或克拉曲濱），以減少骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。其他推薦方案一線治療方案IgM動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療期間每2-3個(gè)月檢測(cè)血清IgM水平，評(píng)估治療反應(yīng)（部分緩解需IgM下降≥50%），同時(shí)關(guān)注高黏滯血癥癥狀（如視力模糊、出血傾向）。蛋白酶體抑制劑需警惕周圍神經(jīng)病變（調(diào)整劑量或換藥）；BTK抑制劑需定期心電圖監(jiān)測(cè)（房顫風(fēng)險(xiǎn)）及凝血功能檢查（出血傾向）。尤其針對(duì)蛋白酶體抑制劑及化療藥物（如苯達(dá)莫司汀），需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，避免藥物蓄積導(dǎo)致毒性加重。毒性管理腎功能適應(yīng)性調(diào)整治療監(jiān)測(cè)與調(diào)整診療規(guī)范流程5.病史采集與體格檢查重點(diǎn)關(guān)注乏力、體重減輕、夜間盜汗等B癥狀，以及高黏滯血癥相關(guān)表現(xiàn)（視力模糊、頭痛、出血傾向），需詳細(xì)記錄癥狀持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度。系統(tǒng)性癥狀評(píng)估全面評(píng)估淋巴結(jié)腫大（大小、質(zhì)地、活動(dòng)度）、肝脾腫大程度，同時(shí)檢查眼底視網(wǎng)膜靜脈充血或出血等特異性體征。器官受累體征檢查針對(duì)周圍神經(jīng)病變（感覺異常、運(yùn)動(dòng)障礙）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（意識(shí)改變、共濟(jì)失調(diào)）進(jìn)行專項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)查體，明確IgM相關(guān)神經(jīng)損害。神經(jīng)功能篩查由血液科、病理科聯(lián)合判讀骨髓活檢免疫組化（CD19/CD20/sIgM表達(dá)模式）及流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果，鑒別CD5/CD10/CD23異常表達(dá)病例。血液病理協(xié)作放射科參與解讀全身CT/PET-CT顯示的淋巴結(jié)浸潤(rùn)特征，結(jié)合MRI評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況（如Bing-Neel綜合征）。影像學(xué)整合評(píng)估檢驗(yàn)科協(xié)助分析血清蛋白電泳（M蛋白定量）、血清黏度測(cè)定（>4cP有臨床意義）及冷球蛋白檢測(cè)等關(guān)鍵指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)聯(lián)動(dòng)聯(lián)合眼科（視網(wǎng)膜病變）、腎內(nèi)科（IgM腎?。⑸窠?jīng)科（周圍神經(jīng)?。┕餐贫ㄆ鞴俦Ｗo(hù)策略。并發(fā)癥管理協(xié)作多學(xué)科會(huì)診系統(tǒng)療效監(jiān)測(cè)體系每2-3個(gè)療程復(fù)查血清IgM水平、骨髓浸潤(rùn)程度及血液黏度，采用IWWM-6標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療反應(yīng)（完全緩解需IgM正常+骨髓浸潤(rùn)<5%）。不良反應(yīng)分層處理根據(jù)BTK抑制劑相關(guān)房顫、伊布替尼所致出血傾向等毒性分級(jí)（CTCAE標(biāo)準(zhǔn)），調(diào)整劑量或切換治療方案。長(zhǎng)期隨訪機(jī)制完成誘導(dǎo)治療后每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)MYD88突變負(fù)荷（二代測(cè)序）、β2微球蛋白及血紅蛋白變化，早期識(shí)別疾病轉(zhuǎn)化（如DLBCL）。治療周期管理隨訪與預(yù)后監(jiān)測(cè)6.年齡及基礎(chǔ)健康狀況老年患者通常預(yù)后較差，這與耐受性降低、并發(fā)癥增多及合并癥管理困難相關(guān)?；A(chǔ)疾病如心臟病、糖尿病等會(huì)進(jìn)一步惡化預(yù)后，需綜合評(píng)估患者整體狀態(tài)制定個(gè)體化方案。臨床表現(xiàn)貧血和高黏滯綜合征是核心不良預(yù)后因素。貧血導(dǎo)致體力下降和感染風(fēng)險(xiǎn)增加，高黏滯綜合征可能引發(fā)血栓或出血事件，需通過血漿置換或藥物快速干預(yù)以改善預(yù)后。分子生物學(xué)特征MYD88L265P突變是常見標(biāo)志物，與疾病進(jìn)展相關(guān)；CXCR4突變和TP53缺失提示更高侵襲性，需通過基因檢測(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并調(diào)整治療策略。預(yù)后影響因素血常規(guī)及生化檢查監(jiān)測(cè)血紅蛋白、血小板及中性粒細(xì)胞水平，評(píng)估骨髓抑制或浸潤(rùn)；血清β2微球蛋白、LDH和IgM定量可反映腫瘤負(fù)荷，需動(dòng)態(tài)跟蹤變化趨勢(shì)。影像學(xué)評(píng)估頸/胸/腹增強(qiáng)CT或PET-CT用于檢測(cè)淋巴結(jié)腫大及臟器浸潤(rùn)，尤其對(duì)疑似轉(zhuǎn)化病例；PET-CT活性評(píng)估需權(quán)衡輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，非常規(guī)推薦。骨髓穿刺活檢適用于初診骨髓侵犯或治療后血象異常者，明確殘留病灶或治療反應(yīng)；惰性亞型無(wú)癥狀者可減少頻次，侵襲性類型需定期復(fù)查。神經(jīng)系統(tǒng)及眼底檢查針對(duì)高黏滯血癥患者，定期評(píng)估視力、聽力及周圍神經(jīng)功能，早期發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙相關(guān)并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變或周圍神經(jīng)炎。定期復(fù)查項(xiàng)目并發(fā)癥預(yù)防措施感