成人原發(fā)免疫性血小板降低癥診治

中國教授共識（年版）解讀第1頁ITP診療指南和共識以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)指南和教授共識包含ASH指南()1國際教授共識(ICR)2成人原發(fā)免疫性血小板降低癥診療與治療中國教授共識()3ASH指南和ICR共識因為多年未更新，近幾年更新研究數(shù)據(jù)均為納入年版中國ITP共識由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組討論并撰寫，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，并納入近年來更新數(shù)據(jù)，對臨床實踐含有較高參考價值1.NeunertC,etal.Blood;117:4190–207;2.ProvanD,etal.Blood;115:168–86;3.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第2頁主要內(nèi)容原發(fā)ITP概述診療關(guān)鍵點治療標準治療方案第3頁原發(fā)ITP概述第4頁原發(fā)免疫性血小板降低癥(ITP)既往亦稱特發(fā)性血小板降低性紫癜（該名稱現(xiàn)已不用）是一個取得性、免疫性、出血性疾病占出血性疾病1/3，成人發(fā)病率5-10/10萬育齡期女性、老年人高發(fā)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93USAUKJapanFranceDanmark第5頁臨床表現(xiàn)癥狀與體征描述出血1大多數(shù)ITP患者癥狀皮膚黏膜出血鼻出血，月經(jīng)過多，牙齦和胃腸道出血出血風(fēng)險隨年紀增加而增加疲勞2通常沒有得到足夠重視發(fā)生在22%-39%成人ITP和22%兒童ITP中與ITP病程、年紀或性別沒有相關(guān)性血栓3ITP患者深靜脈、動脈或合并血栓事件風(fēng)險增加部分ITP患者可能存在抗磷脂抗體增加1.Neunertetal.Blood.;117(16):4190-4207;2.Newtonetal.EurJHaematol.;86(5):420-429;3.Kimetal.BrJHaematol.;161(5):706-714.ITP患者臨床表現(xiàn)多樣化，有些患者表現(xiàn)為需要馬上治療出血，有些患者則可能毫無癥狀第6頁造成血小板降低雙重機制1.StasiR,etal.ThrombHaemost;99:4–13;2.ChongB,etal.Blood;116:4388–90;3.CooperN,etal.BrJHaematol;133:364–74;4.SempleJW,ProvanD.CurrOpinHematol;19:357–62;5.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93血小板破壞增多血小板生成降低B細胞和抗體1經(jīng)過激活巨噬細胞增加血小板去除經(jīng)過影響巨核細胞成熟而使血小板生成降低可能改變血小板功效T細胞2,3Th1/Th2反應(yīng)3Treg細胞、B細胞功效異常2T細胞介導(dǎo)細胞毒性，可能抑制巨核細胞4Th,輔助T細胞;Treg,調(diào)整T細胞阻止血小板過分破壞和促進血小板生成

是ITP當(dāng)代治療不可或缺主要方面5第7頁多重免疫調(diào)整異常StasiR,etal.ThrombHaemost;99:4–13YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYB細胞CD154CD40CD40CD154巨噬細胞(APC細胞)MHCIICD28CD80Th細胞lTCRIL-2IFN-γYY巨核細胞細胞毒性T細胞抗原表位血小板吞噬作用XXXYYYY產(chǎn)生血小板自體抗體巨核細胞成熟障礙造成血小板生成降低CD28CD80血小板Tc細胞介導(dǎo)血小板破壞Treg細胞APC,抗原呈遞細胞;IFN,干擾素;IL,白介素;MHC,主要組織相容性復(fù)合物;TCR,T細胞受體;Th,輔助性T細胞;Treg,調(diào)整性T細胞?第8頁ITP相關(guān)規(guī)范性定義(IWG)在過去，ITP相關(guān)術(shù)語使用混亂，臨床試驗標準也不統(tǒng)一，學(xué)術(shù)交流和臨床試驗比較存在極大混同為了處理這一問題，年IWG提出ITP相關(guān)術(shù)語規(guī)范性定義1.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,.113(11):p.2386-93.2.ArnoldDA,PatriquinC,ToltlLJ,etal.Diseasesofplateletnumber:immunethrombocytopenia,neonatalalloimmunethrombocytopenia,andposttransfusionpurpura.In:HoffmanR,BenzEJ,SilbersteinLE,etal,eds.Hematology:BasicPrinciplesandPractice.6thed.Philadelphia,PA:ElsevierSaunders;:1883-1894.術(shù)語1,2定義1,2ITP免疫性血小板降低癥（替換“特發(fā)性血小板降低性紫癜”名稱）原發(fā)性ITP沒有明確病因ITP（排除性診療）繼發(fā)性ITP存在明確病因ITP，如HIV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡新診療ITP診療后3個月內(nèi)連續(xù)性ITP診療后3-12個月仍未緩解或停藥后不能維持緩解狀態(tài)慢性ITP診療后超出12個月重癥ITP就診時存在需要治療出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新出血而需要加用其它升血小板藥品治療或增加現(xiàn)有治療藥品劑量難治性ITP脾切除后未抵達療效反應(yīng)或脾切除后復(fù)發(fā)*，且需要藥品治療以預(yù)防有臨床意義出血或符合重癥ITP標準*脾切除標準不適適用于兒童第9頁ITP相關(guān)規(guī)范性定義(年版中國共識)新診療ITP：確診后3個月以內(nèi)ITP連續(xù)性ITP：確診后3-12個月血小板連續(xù)降低ITP患者，包含沒有自發(fā)緩解和停頓治療后不能維持完全緩解患者慢性ITP：血小板連續(xù)降低超出12個月ITP患者重癥ITP：PLT＜10×109/L且就診時存在需要治療出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新出血而需要加用其它升血小板藥品治療或增加現(xiàn)有治療藥品劑量難治性ITP：指滿足以下全部條件患者：①進行診療再評定仍確診為ITP；②脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)。1.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-932.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,.113(11):p.2386-93.年版中國共識1對相關(guān)術(shù)語定義與IWG匯報2基本相同第10頁診療關(guān)鍵點第11頁診療關(guān)鍵點血常規(guī)：最少2次血常規(guī)檢驗顯示血小板計數(shù)降低血涂片：血細胞形態(tài)無異常體格檢驗：脾臟普通不大骨髓檢驗：巨核細胞數(shù)量增多或正常、有成熟障礙排除繼發(fā)性血小板降低癥出血評分：用于量化患者出血情況和風(fēng)險評定中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93ITP診療是臨床排除性診療第12頁排除繼發(fā)性原因本身免疫性疾病甲狀腺疾病淋巴系統(tǒng)增殖性疾病骨髓增生異常惡性血液病慢性肝病脾功效亢進常見變異性免疫缺點病(CVID)感染、藥品、妊娠先天性血小板降低中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第13頁其它特殊試驗室檢驗血小板抗體檢測能夠判別免疫性與非免疫性血小板降低血小板生成素(TPO)檢測TPO降低：血小板生成降低TPO正常：血小板破壞增加有利于與不經(jīng)典再障或低增生性骨髓增生異常綜合征相判別中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第14頁出血評分中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93出血分數(shù)=年紀評分+出血癥狀評分年紀評分出血癥狀評分*出血癥狀評分為患者全部出血癥狀中最高分值第15頁治療標準第16頁ITP個體化治療——衡量獲益和風(fēng)險1,2選擇ITP治療方案時應(yīng)考慮原因有無活動性出血血小板計數(shù)年紀出血風(fēng)險相關(guān)生活方式（如職業(yè)暴露、旅行）增加出血風(fēng)險疾病（如尿毒癥、慢性肝?。┲委熛嚓P(guān)副反應(yīng)患者意愿1.StasiR,ProvanD.MayoClinProc;79:504–22;2.ProvanD,etal.Blood;115:168–86;3.MatzdorffA,etal.SeminHematol;50:S12–7治療方案制訂應(yīng)依據(jù)病人情況因人而異1,3第17頁增加出血風(fēng)險原因患者高齡、患病時間長血小板功效缺點凝血因子缺點未被控制高血壓外科手術(shù)或外傷感染服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥品中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第18頁治療目標IWG匯報1指出，ITP療效應(yīng)從以下方面進行評定血小板計數(shù)出血癥狀生活質(zhì)量1.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,.113(11):p.2386-93.ITP治療目標包含：提升血小板計數(shù)至安全水平、降低或防止出血癥狀、改進患者生活質(zhì)量第19頁治療標準同時符合以下3個條件成人ITP患者發(fā)生出血危險性比較小，可予觀察和隨訪(證據(jù)等級2c)血小板計數(shù)≥30×109/L無出血表現(xiàn)不從事增加出血危險工作（或活動）若患者有出血癥狀，不論血小板降低程度怎樣，都應(yīng)主動治療中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第20頁血小板計數(shù)參考目標口腔科檢驗：≥20×109/L拔牙或補牙：≥30×109/L小手術(shù)：≥50×109/L大手術(shù)：≥80×109/L自然分娩：≥50×109/L剖腹產(chǎn)：≥80×109/L中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第21頁ITP診療流程圖中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93病史、查體、血常規(guī)、血涂片、B超、風(fēng)濕系列、抗磷脂抗體、HIV/HCV、抗甲狀腺抗體、骨髓象等ITP觀察緊急治療PLT≥30x109/L無出血嚴重出血或出血風(fēng)險PLT<

10x109/L一線治療：糖皮質(zhì)激素或IVIg觀察二線治療促血小板生成藥品（艾曲波帕、rhTPO等）抗CD20單克隆抗體脾切除PLT<

30x109/L，有出血其它二線治療硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類PLT<

30x109/L，有出血臨床試驗PLT≥30x109/L，無出血PLT≥30x109/L，無出血PLT<

30x109/L，有出血PLT≥30x109/L，無出血IVIg：靜脈丙種球蛋白；rhTPO：重組人血小板生成素第22頁療效判斷完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血有效(R)：治療后PLT≥30×109/L而且最少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血無效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值2倍或者有出血復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計數(shù)降至30×109/L以下或者不到基礎(chǔ)值2倍或者出現(xiàn)出血癥狀中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93*在定義CR或R時，應(yīng)最少檢測2次血小板計數(shù)，其間最少間隔7天；定義復(fù)發(fā)時最少檢測2次，其間最少間隔1天第23頁治療方案第24頁緊急治療重癥ITP患者活動性出血或需要急診手術(shù)時，應(yīng)快速提升血小板計數(shù)至50×109/L以上對于病情十分危急，需要馬上提升血小板水平患者血小板輸注靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg)，1000mg/kg/d×1-2天甲潑尼龍，1000mg/d×3天促血小板生成藥品其它治療辦法包含停用抑制血小板功效藥品、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑（如止血環(huán)酸、6-氨基已酸）等如上述治療辦法仍不能控制出血，能夠考慮使用重組人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第25頁一線治療大劑量地塞米松(HD-DXM)方案40mg/dx4天，提議口服用藥無效患者可在半個月后重復(fù)1個療程潑尼松方案起始劑量1.0mg/kg/d，分次或頓服病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(<15mg/d)，如不能維持則考慮二線治療治療4周仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)快速減量至停用靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg)400mg/kg/dx5天或1000mg/kg給藥一次，必要時可重復(fù)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第26頁大劑量地塞米松(HD-DXM)單臂研究ChengY,etal,InitialTreatmentofImmuneThrombocytopenicPurpurawithHigh-DoseDexamethasone,.NEnglJMed,349:831–836125例新診療ITP患者血小板計數(shù)＜20000/μL或血小板計數(shù)＜50000/μL

且有粘膜出血表現(xiàn)過去6個月未使用過糖皮質(zhì)激素地塞米松40mg/dx4天，1個周期106例治療有效血小板計數(shù)增加30000/μL以上且第10天血小板計數(shù)＞50000/μL19例治療無效53例連續(xù)有效治療后6個月血小板計數(shù)＞50000/μL53例復(fù)發(fā)治療后6個月內(nèi)血小板計數(shù)＜30000/μL初始有效率85%6個月連續(xù)有效率42%第27頁RCT研究：大劑量地塞米松vs.潑尼松WeiY,etal,ConventionalOralPrednisoneVersusHigh-DoseDexamethasoneforManagementofAdultImmuneThrombocytopenia:AProspectiveRandomizedMulticenterClinicalTrial,Blood..127(3):296-302N=195≥18歲新診療原發(fā)性ITP未接收過ITP相關(guān)治療血小板計數(shù)＜30x109/L或有出血表現(xiàn)1:1隨機分組大劑量地塞米松N=97口服地塞米松50mg/dx4天1-2周期潑尼松N=98口服潑尼松1.0mg/kg/dx4周有效者逐步減量至維持量4周仍無效者快速減量至停用主要終點初始有效率6個月連續(xù)有效率次要終點出血至反應(yīng)時間反應(yīng)連續(xù)時間不良事件第28頁RCT研究：大劑量地塞米松vs.潑尼松WeiY,etal,ConventionalOralPrednisoneVersusHigh-DoseDexamethasoneforManagementofAdultImmuneThrombocytopenia:AProspectiveRandomizedMulticenterClinicalTrial,Blood..127(3):296-302至反應(yīng)時間(天)P<0.001大劑量地塞米松潑尼松HD-DXM起效更加快易感染體重增加消化道潰瘍高血糖高血壓大劑量地塞米松潑尼松主要不良事件HD-DXM方案不良反應(yīng)少HD-DXMOR率和CR率均顯著高于潑尼松百分比(%)大劑量地塞米松潑尼松OR:P=0.044CR:P=0.001結(jié)論：大劑量地塞米松方案(40mg/dpox4天)有效率更高起效更加快耐受性良好第29頁實際工作與指南推薦存在差距

--激素維持治療時間過長

研究設(shè)計結(jié)果結(jié)論此回顧性研究是第一個評價ITP指南在臨床工作中執(zhí)行情況的研究共有西班牙15家ITP患者就診人數(shù)較多的醫(yī)院參與納入102例于2011年1月1日至2012年6月30日診斷為原發(fā)性ITP的成人患者（≥18歲），于2013年4月至2014年4月在醫(yī)院就診的醫(yī)療記錄LozanoML,etal.AnnHematol()95:1089–1098.潑尼松起始中位劑量是1mg/kg.d,開始減量中位時間是15天(1–57天),連續(xù)用藥時間過長（中位70天，3-613天1,2）臨床治療ITP患者與指南推薦存在很大差距應(yīng)該提升醫(yī)生對指南推薦依從性，以提升患者療效第30頁糖皮質(zhì)激素在中國ITP患者中使用時間過長

醫(yī)生通常在轉(zhuǎn)為二線治療前會長時間使用糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在臨床中使用很廣泛，臨床醫(yī)生對于激素使用經(jīng)驗因人而異各種糖皮質(zhì)激素常被重復(fù)使用激素依賴，維持治療激素量過大（＞0.5mg/kg）DiagnosisandtreatmentofITPsurveyinChinabyNovartis..第31頁激素副反應(yīng)對患者影響

超出了ITP疾病本身ITP患者并發(fā)癥更多是由糖皮質(zhì)激素重復(fù)、長久使用引發(fā)，而不是血小板計數(shù)降低引發(fā)1對一些ITP患者來說，激素造成副反應(yīng)超出了ITP疾病本身所能引發(fā)全部問題2一項ITP患者調(diào)查發(fā)覺69%患者表示他們只有在沒有任何其它治療方法時才會考慮使用激素，17%患者表示將永遠不再使用激素31,JohannaE.A.etal.Blood.;97:2549-2554.2,PalauJ,etal.IntJGenMed.Oct5;3:305-11.3,MatzdorffAC.etal.PLoSOne.;6(11):e27350;

第32頁國際和國內(nèi)指南均強調(diào)激素使用短程標準1.ThrombosisandHemostasisGroup,HematologySociety,ChineseMedicalAssociation.ZhonghuaXueYeXueZaZhi.Feb;37(2):89-93.2.ProvanD,etal.Blood;115:168–86.年國際教授共識（ICR）提議為防止激素相關(guān)副反應(yīng)，使用潑尼松有效患者應(yīng)快速減停，無反應(yīng)患者應(yīng)在4周后停用2。中國教授共識第33頁二線治療促血小板生成藥品艾曲波帕

(證據(jù)等級1a)羅米司亭(證據(jù)等級1a)重組人血小板生成素(證據(jù)等級1b)單克隆抗體利妥昔單抗(證據(jù)等級1b)脾切除術(shù)(證據(jù)等級1b)其它二線藥品治療：缺乏足夠循證證據(jù)硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第34頁艾曲泊帕——首個口服TPO受體激動劑1.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93;2.BusselJ,etal.Lancet;373:641–8;3.ChengG,etal.Lancet;377:393–402.ErratuminLancet;377:382;4.BusselJ,etal.Blood;112:3431;5.Erickson-MillerC,etal.StemCells;27:424–30;分子質(zhì)量442D1年版中國共識推薦艾曲泊帕為原發(fā)性ITP二線治療（證據(jù)等級1a）1艾曲泊帕能有效提升ITP患者血小板水平2,3,4艾曲泊帕結(jié)合位點為TPO受體跨膜段，與內(nèi)源性TPO結(jié)合位點不一樣，所以二者可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)5刺激人骨髓祖細胞增殖/分化為巨核細胞，促進巨核細胞產(chǎn)生血小板，從而增加血小板生成第35頁RAISE研究目標:評定艾曲泊帕有效性和安全性主要研究終點：6個月內(nèi)艾曲泊帕組和撫慰劑組出現(xiàn)療效反應(yīng)(血小板計數(shù)50–400x109/L)幾率比隨機分層:是否接收過脾切除基線ITP治療基線血小板計數(shù)≤15x109/L或>15x109/L艾曲泊帕隨機、雙盲、撫慰劑對照III期研究隨機分組2:1

N=135N=62篩選(197/285)治療期6個月≥18歲病程超出6個月ITP血小板計數(shù)<30x109/L接收過其它ITP相關(guān)治療

50mg艾曲泊帕

撫慰劑

給藥劑量:艾曲泊帕初始劑量為50mg/天基于血小板反應(yīng)調(diào)整劑量血小板計數(shù)低于50x109/L時允許加量最大劑量為75mg/天血小板計數(shù)高于200x109/L時應(yīng)減量血小板計數(shù)高于400x109/L時應(yīng)中止艾曲泊帕治療，待低于150x109/L時以更低劑量恢復(fù)治療Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第36頁患者基線特征特征撫慰劑(n=62)艾曲泊帕(n=135)中位年紀(范圍),歲53(43–63)47(34–56)性別,人數(shù)(%)女性43(69)93(69)男性19(31)42(31)分層變量,人數(shù)(%)血小板計數(shù)

15x109/L

30(49)67(50)脾切除21(34)50(37)ITP合并用藥31(50)63(47)既往接收過ITP治療,人數(shù)(%)≥162(100)135(100)≥250(81)105(78)≥332(52)75(56)≥420(32)51(38)≥511(18)35(26)Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第37頁主要終點：艾曲泊帕組療效反應(yīng)顯著多于撫慰劑組*療效反應(yīng)定義為：血小板計數(shù)介于50-400x109/L，且無需挽救性治療?治療后艾曲泊帕

撫慰劑治療期間6113560134601345913460133591336013147108501144811247113581325411055118581191562341014182226124有療效反應(yīng)患者百分比(%)PlaceboEltrombopag撫慰劑艾曲泊帕患者數(shù)量周0OR8.2,99%CI3.59,18.73;p<0.00011艾曲泊帕組出現(xiàn)療效反應(yīng)*幾率是撫慰劑組8.2倍6個月內(nèi)，艾曲泊帕組106例(79%)患者最少出現(xiàn)一次療效反應(yīng)，顯著高于撫慰劑組17例(28%)，P<0.0001Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第38頁起效快速：艾曲泊帕組患者接收治療一周后，中位血小板計數(shù)即從16x109/L升至36x109/L療效持久：治療兩周直至治療結(jié)束期間，艾曲泊帕組患者中位血小板計數(shù)維持在50x109/L以上艾曲泊帕快速升高并維持血小板計數(shù)在安全范圍中位血小板計數(shù)(x103/μL)59131601345812858129120治療中20140600611354010059128591234396461014495439153110541105511858119撫慰劑艾曲泊帕患者數(shù)量80治療后01562410141822261243周艾曲泊帕

撫慰劑Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第39頁與撫慰劑相比，艾曲泊帕組患者有臨床意義出血幾率降低65%(OR0.35,95%

CI

0.19,

0.64;p=0.0008)CI,置信區(qū)間;OR,比值比WHO出血評定量表:2級,中度失血;3級,嚴重失血;4級,失血至衰弱治療中10500臨床顯著性出血患者百分比(WHO2–4級)(%)04015623410141822261243020周治療后艾曲泊帕撫慰劑艾曲泊帕降低WHO2-4級出血Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第40頁患者百分比

(%)降低或中止使用基線伴隨藥品挽救性治療59%n=37/6332%n=10/3118%n=24/13540%n=25/62艾曲泊帕組59%患者降低或中止使用基線伴隨藥品（主要為皮質(zhì)類固醇），顯著高于撫慰劑組32%艾曲泊帕組18%患者需要挽救性治療，顯著低于撫慰劑組40%艾曲泊帕降低患者對伴隨用藥或挽救性治療需求Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第41頁情感職能SF-36v2p<0.0016.21.0p<0.0018.73.20.7-3.30.8-0.8p=0.0074.2-0.5-0.1p=0.0184.7p=0.0036.51.5-1.41.8p=0.0451.7-0.6p<0.0012.10.7p=0.001較基線水平平均改變生理功效生理職能軀體疼痛總體健康活力社會功效精神健康生理總評精神總評FACT-Th6艾曲泊帕撫慰劑101.10.3注：P值表示基線和治療26周生活質(zhì)量差異86420-2-4艾曲泊帕組在SF-36v2量表8個評定項目中5個項目標平均得分較基線顯著改進艾曲泊帕組FACT-Th6量表得分較基線顯著改進艾曲泊帕顯著改進ITP患者生活質(zhì)量Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第42頁艾曲泊帕組不良事件發(fā)生率與撫慰劑組相當(dāng)不良事件以1-2級居多發(fā)生率≥10%不良事件不良事件,n(%)撫慰劑n=61艾曲泊帕n=135藥品相關(guān)不良反應(yīng) 頭痛 腹瀉 惡心 鼻咽炎 上呼吸道感染 疲乏 肢體疼痛 鼻衄 眩暈 外周水腫56(92)20(33)6(10)4(7)8(13)7(11)8(13)6(10)6(10)6(10)6(10)118(87)41(30)17(13)16(12)14(10)14(10)13(10)9(7)7(5)5(4)2(1)任何3或4級不良事件*7(11)20(15)死亡1(2)0*不良事件（包含出血不良事件）是依據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準(3.0版)進行匯報Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第43頁對于成人慢性ITP患者，艾曲泊帕快速升高并維持血小板計數(shù)在安全范圍降低有臨床意義出血事件降低患者對伴隨用藥和挽救性治療需求改進生活質(zhì)量耐受性良好RAISE研究總結(jié)Cheng,G.,etal.,Eltrombopagformanagementofchronicimmunethrombocytopenia(RAISE):a6-month,randomised,phase3study.Lancet,.377(9763):p.393-402.第44頁脾切除：ITP患者長久療效一項研究回顧了1959-年間233例脾切除后隨訪超出10年ITP患者1初始反應(yīng)率為88%

CR77%R11%有反應(yīng)患者中20年無復(fù)發(fā)生存率為67%VianelliN,etal.Haematologica;98:875–80CR,血小板計數(shù)>100x109/L;R,血小板計數(shù)30–100x109/L且是基線2倍以上初始有效患者無復(fù)發(fā)率(%)脾切除后時間,月75%復(fù)發(fā)者在4年內(nèi)復(fù)發(fā)?第45頁脾切除：二線切脾率逐年下降在過去，脾切除因療效持久、并發(fā)癥風(fēng)險可控，被作為慢性ITP二線治療金標準伴隨新型二線治療藥品出現(xiàn)，如TPO-RA，脾切除使用越來越少1ProvanD,NewlandA.AdvTher;32:875–87;2.BoyleS,etal.Blood;121:4782–9040%30%20%10%0%199119921993199419951996199719981999脾切除率(1991–)2第46頁脾切除研究匯總ZhengDetal.WorldJGastrointestEndosc;8:610–615發(fā)表日期入組期作者國家例數(shù)手術(shù)方式CR%R%NR%復(fù)發(fā)%1993–Balaguéetal.Spain103LSn/an/a4.9%6.1%1988–Sampathetal.Canada105LS,OSn/an/an/a21.6%1994–Kangetal.SouthKorea59LS47.5%40.7%11.9%15.2%–Chenetal.China81LS88.9%8.6%2.5%n/a1999–Zhengetal.China127LS79.5%9.5%11.0%9.7%1982–Gonzalez-Porrasetal.Spain218LS,OS80.7%8.3%11.0%36.1%1995–Montalvoetal.Mexico150LS88.7%2.7%8.6%n/a–Rijckenetal.Germany72LS77.8%9.7%12.5%30.2%–Caietal.China88LS77.3%19.3%3.4%n/a1992–Navezetal.Belgium82LS72.0%24.4%3.6%n/a脾切除初始有效率約80%左右，是ITP二線治療中初始有效率最高治療伎倆部分患者治療無效或復(fù)發(fā)CR,完全反應(yīng);

LS,腹腔鏡脾切除;NR,無反應(yīng);OS,開放性脾切除;R,普通反應(yīng)*不一樣研究采取療效判定標準可能有所不一樣第47頁ITP脾切除存在一定并發(fā)癥率和死亡率1.ZhengDetal.WorldJGastrointestEndosc;8:610–615;2.KojouriKetal.Blood;104:2623–2634腹腔鏡脾切除(LS)開放性脾切除(OS)血小板反應(yīng)率,%兩組相同，在例數(shù)超出50例研究中，血小板反應(yīng)率為47.5-88.9%1圍手術(shù)期并發(fā)癥率,%9.6(n=88/921)212.9(n=318/2465)2死亡率,%0.2(n=3/1301)21.0(n=48/4955)2圍手術(shù)期優(yōu)勢術(shù)后疼痛較少住院時間短11991年開展第一例腹腔鏡脾切除后，腹腔鏡脾切除逐步取代開放性手術(shù)第48頁利妥昔單抗治療ITP作用機制GodeauB.SeminHematol;Suppl1:S75–S82降低CD20陽性B淋巴細胞，從而降低抗體產(chǎn)生調(diào)整T淋巴細胞功效，抑制免疫反應(yīng)去除循環(huán)B淋巴細胞和脾臟B淋巴細胞利妥昔單抗治療ITP作用機制還未完全說明降低血小板破壞第49頁適應(yīng)癥和劑量適應(yīng)癥：利妥昔單抗當(dāng)前未被同意用于ITP治療利妥昔單抗治療ITP慣用劑量標準劑量：375mg/m2，靜脈滴注，每七天一次，連用4周大劑量：1000mg，靜脈滴注，用2次，間隔14天小劑量：100mg，靜脈滴注，每七天一次，連用4周最正確方案尚待確定？年中國共識1基于1b級證據(jù)推薦利妥昔單抗為ITP二線治療1.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組,ChinJHematol,,37:89-93第50頁RITP：研究設(shè)計Ghanima,W.,etal.,Rituximabassecond-linetreatmentforadultimmunethrombocytopenia(theRITPtrial):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet,.385(