NCCN臨床實踐指南：皮膚黑色素瘤（2025.V2）精準診療，守護生命之光目錄第一章第二章第三章指南概述診斷與分期規(guī)范晚期黑色素瘤治療目錄第四章第五章第六章新輔助治療策略輔助治療更新個體化治療方案指南概述1.更新背景與范圍新版指南基于免疫治療在晚期黑色素瘤中的核心地位，整合了TIL療法、雙免疫聯(lián)合等最新臨床證據，覆蓋局部晚期至轉移性患者的全程管理。免疫治療突破首次明確將放療、瘤內注射等局部手段納入系統(tǒng)治療框架，強調通過原位疫苗效應協(xié)同免疫治療，尤其針對腦/肝轉移等特殊病灶。局部治療升級擴展BRAF/PD-L1檢測外，新增LAG-3等免疫治療相關標志物的臨床應用指導，推動精準分型治療。生物標志物細化分層治療策略根據BRAF突變狀態(tài)劃分治療路徑，突變陽性患者優(yōu)先靶向+免疫序貫，野生型患者聚焦PD-1/LAG-3等免疫聯(lián)合方案。針對靶向治療耐藥后新增OR雙免疫（O藥+Relatlimab）及TIL細胞療法，明確治療線序和轉診至授權中心的流程規(guī)范。確立放療/介入治療在降低腫瘤負荷中的關鍵作用，特別注明其對免疫微環(huán)境的重塑機制（如DAMPs釋放增強PD-1響應）。首次為III期患者制定新輔助治療路徑，推薦PD-1單抗或聯(lián)合CTLA-4抑制劑用于可切除高?；颊叩男g前降期。耐藥管理革新局部-全身協(xié)同新輔助治療標準化核心治療原則診療團隊架構TIL治療協(xié)同隨訪體系優(yōu)化要求黑色素瘤中心必須包含外科、腫瘤內科、放療科、介入科及病理專家，聯(lián)合制定個體化方案尤其是復雜轉移病例。明確細胞治療前需多學科評估心肺功能及腦轉移狀態(tài)，治療中需免疫科支持管理細胞因子釋放綜合征等不良反應。建立基于影像學（PET-CT）、液態(tài)活檢和免疫動態(tài)監(jiān)測的聯(lián)合隨訪模式，及時發(fā)現進展并調整治療策略。多學科協(xié)作強調診斷與分期規(guī)范2.活檢方式選擇優(yōu)先采用完整切除活檢，切緣保留1-2mm；對于大于2cm的病灶或面部等特殊部位，可選擇切取活檢?；顧z方式需綜合考慮病灶大小、位置及美觀需求。病理報告要素必須包含Breslow厚度、Clark分級、潰瘍狀態(tài)、真皮層有絲分裂率等核心指標。其中真皮層有絲分裂率需通過"熱點"技術測定，并標注是否存在微衛(wèi)星灶等關鍵預后因素。輔助檢測技術對于組織學診斷困難的病例，可采用熒光原位雜交技術輔助鑒別。免疫組化檢測如S-100、HMB-45等標志物可提高診斷準確性，特別適用于轉移性黑色素瘤的鑒別診斷。活檢與病理評估超聲檢查應用主要用于評估原發(fā)灶厚度及區(qū)域淋巴結轉移情況。當淋巴結大小>1cm或皮質增厚>2mm時提示轉移可能，需進一步確認。超聲檢查具有無創(chuàng)、可重復的優(yōu)勢。CT/MRI檢查指征CT適用于肺、腹部等遠處轉移的篩查；MRI對腦轉移灶檢出靈敏度高，是神經系統(tǒng)評估的首選方法。這兩種影像學檢查對晚期患者分期至關重要。PET-CT全身評估對轉移灶檢測靈敏度超過90%，可一次性評估全身轉移情況。適用于臨床懷疑有遠處轉移的患者，能為治療方案制定提供全面依據。前哨淋巴結活檢對于Breslow厚度≥1mm或存在潰瘍的患者推薦進行，可準確評估區(qū)域淋巴結轉移狀態(tài)。活檢陽性需進一步行區(qū)域淋巴結清掃術。01020304分期檢查方法定義為原位黑色素瘤，病理表現為表皮內異型黑素細胞增生，無真皮浸潤。臨床需標注無潰瘍等不良預后因素，此類患者預后極佳。0期標準腫瘤厚度≤0.5mm且無潰瘍，有絲分裂率≤2/mm2。此期患者不推薦常規(guī)前哨淋巴結活檢，但需密切隨訪觀察。IA期特征包括腫瘤厚度>2mm、存在潰瘍、有絲分裂率增高等。這類患者需考慮前哨淋巴結活檢，并可能需輔助治療以降低復發(fā)風險。II期高風險標準III期為區(qū)域淋巴結轉移或衛(wèi)星灶；IV期為遠處轉移。分期需綜合病理和影像學結果，直接影響治療方案選擇和預后評估。III/IV期界定臨床分期標準晚期黑色素瘤治療3.全身治療基礎免疫檢查點抑制劑優(yōu)先：新版指南推薦納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗或帕博利珠單抗作為一線治療，尤其對于無BRAF突變患者，通過阻斷PD-1/CTLA-4通路增強T細胞活性，顯著延長無進展生存期。BRAF/MEK靶向組合：針對BRAFV600突變患者，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼成為標準方案，通過抑制MAPK通路快速縮小腫瘤，但需注意耐藥性及皮膚不良反應管理。雙免疫與靶向的序貫策略：對于高腫瘤負荷患者，指南建議先采用免疫治療誘導免疫微環(huán)境重塑，后序貫靶向治療以延緩耐藥，需通過多學科討論制定個體化方案。Lifileucel的突破性地位TIL療法被納入多線治療失敗后的選擇，尤其適用于PD-1抑制劑進展的轉移性患者，其擴增的自體腫瘤浸潤淋巴細胞可特異性識別并殺傷腫瘤細胞。持久療效驗證C-144-01研究顯示，TIL療法在晚期黑色素瘤中客觀緩解率達31.4%，部分患者實現長期完全緩解，且緩解深度與生存獲益顯著相關。適應癥與監(jiān)測規(guī)范指南明確TIL療法需在具備細胞治療資質的中心開展，治療后需監(jiān)測細胞因子釋放綜合征（CRS）及血液學毒性，定期評估腫瘤標志物和影像學變化。無清淋方案的革新君賽生物GC101等新型TIL療法無需清淋化療和IL-2支持，顯著降低細胞因子風暴風險，為合并基礎疾病患者提供更安全選擇。TIL細胞療法添加原位疫苗效應激發(fā)：放療或瘤內注射（如T-VEC）可誘導腫瘤細胞釋放DAMPs，激活樹突細胞并增強系統(tǒng)免疫應答，與PD-1抑制劑聯(lián)用顯著提升遠隔效應。關鍵轉移灶的局部控制：針對腦轉移的立體定向放療（SRS）或肝轉移的介入栓塞，可快速緩解癥狀并破壞免疫豁免微環(huán)境，為全身治療創(chuàng)造時間窗。多學科協(xié)作模式：指南強調局部治療需由腫瘤科、放療科及介入科聯(lián)合評估，根據病灶位置、數量及患者體能狀態(tài)選擇最佳介入時機與技術（如冷凍消融或射頻消融）。局部治療協(xié)同作用新輔助治療策略4.靶向聯(lián)合免疫治療：針對BRAFV600突變患者，BRAF/MEK抑制劑（如恩考芬尼+binimetinib）聯(lián)合PD-1單抗，可提升顱內病灶控制率，中位無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于雙免序貫治療。Daromun瘤內注射：由L19IL2（13MioIU）和L19TNF（400μg）組成的免疫細胞因子組合，通過病灶內注射誘導原位疫苗效應，顯著延長Ⅲ期患者無復發(fā)生存期（RFS），中位RFS達16.7個月（vs直接手術組6.8個月）。PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗：如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，病理完全緩解率（pCR）達47.2%，主要病理緩解（MPR）患者1年RFS率高達95.1%，適用于Ⅲ期高?；颊摺Ｐ略鲋委煼桨?1臨床可檢測的局部晚期患者，尤其適合既往接受過輔助治療或術后復發(fā)病例，Daromun新輔助治療可降低40%遠處復發(fā)風險。ⅢB/C期（AJCC第7版）02三藥聯(lián)合方案（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+替莫唑胺）新輔助治療病理緩解率達57.1%，Ⅲ期患者MPR率更高（42.9%vsII期36.7%）。肢端型黑色素瘤（Ⅱ/Ⅲ期）03靶免聯(lián)合（如恩考芬尼+binimetinib+納武利尤單抗）可改善顱內PFS，但總生存（OS）差異需進一步驗證。腦轉移患者（BRAF突變）04PD-1單抗（如帕博利珠單抗）新輔助雖未顯著降低SLN陽性率，但IIC亞組SLN陽性率下降23.3%，2年RFS率達81%。ⅡB-IIC期高風險患者適用人群與分期臨床研究參考PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗新輔助治療1年無事件生存率（EFS）達83.7%（vs輔助組57.2%），59%患者達到MPR免于長期輔助治療。NADINA試驗BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合PD-1單抗對比雙免序貫治療，顯著改善腦轉移患者PFS，但OS無顯著差異，提示靶免聯(lián)合需個體化選擇。SWOGS2000研究肢端型患者接受三藥聯(lián)合新輔助后，MPR患者1年EFS率達100%，證實局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的協(xié)同潛力。CAP03-NEO研究輔助治療更新5.0102BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合應用針對BRAFV600突變患者，推薦達拉非尼聯(lián)合曲美替尼或維莫非尼聯(lián)合考比替尼的雙靶方案，顯著降低復發(fā)風險并延長無復發(fā)生存期。PD-1單抗單藥方案帕博利珠單抗或納武利尤單抗作為BRAF野生型患者的首選輔助治療，尤其適用于III期術后患者，可提升長期生存率。CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抑制劑用于極高?；颊撸ㄈ缍喟l(fā)淋巴結轉移），但需權衡免疫相關不良反應風險。個體化用藥調整根據患者基因檢測結果（如NRAS、KIT突變）選擇靶向藥物，黏膜型患者可考慮克唑替尼等靶向治療。新輔助靶向治療探索術前使用BRAF/MEK抑制劑可縮小腫瘤體積，提高手術切除率，部分患者術后病理完全緩解率顯著提升。030405靶向治療選項對IIIB/C期或淋巴結轉移≥3個的高?；颊撸杪?lián)合外科、腫瘤內科、放療科制定個體化方案。多學科綜合評估淋巴結轉移灶>3cm或包膜外侵犯者，術后輔助放療聯(lián)合PD-1抑制劑可降低局部復發(fā)率。輔助放療聯(lián)合免疫治療通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測微小殘留病灶（MRD），指導輔助治療時長調整或早期干預。循環(huán)腫瘤DNA監(jiān)測高?；颊邚桶l(fā)焦慮較高，需納入心理干預和定期隨訪計劃，提升治療依從性。心理與社會支持高?；颊吖芾硎中g切除規(guī)范原發(fā)灶切除標準：依據Breslow厚度確定切緣（≤1mm取1cm，>4mm取2-3cm），深度需達皮下脂肪層確保陰性切緣。前哨淋巴結活檢適應癥：Breslow≥1mm或潰瘍陽性者需行SLNB，陽性者追加區(qū)域淋巴結清掃。微創(chuàng)技術應用：對特殊部位（如面部、手足）采用Mohs顯微外科或窄切緣聯(lián)合術中冰凍病理，兼顧功能與根治性。個體化治療方案6.雙靶向聯(lián)合治療：針對BRAFV600突變患者，推薦達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的雙靶向治療方案，該組合通過阻斷MAPK信號通路顯著抑制腫瘤生長，客觀緩解率可達70%以上。耐藥后序貫選擇：靶向治療進展后優(yōu)先考慮PD-1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑（如納武利尤單抗+Relatlimab）的雙免疫方案，或轉為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Lifileucel，后者需評估患者心肺功能及腦轉移控制情況。新輔助治療應用：對可切除III期患者，術前采用BRAF/MEK抑制劑新輔助治療可顯著降低淋巴結轉移負荷，術后繼續(xù)輔助治療12個月以延緩復發(fā)。Braf突變人群PD-1單藥一線治療帕博利珠單抗或納武利尤單抗作為野生型患者首選方案，通過持續(xù)阻斷PD-1/PD-L1通路激活T細胞抗腫瘤活性，尤其適用于肢端/黏膜型患者。雙免疫挽救治療PD-1耐藥后可采用伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗（OY方案）或Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗（OR方案），后者LAG-3阻斷可逆轉T細胞耗竭狀態(tài)。溶瘤病毒局部治療瘤內注射T-VEC等溶瘤病毒可誘導腫瘤細胞裂解并釋放腫瘤抗原，與全身免疫治療協(xié)同增強遠端效應，適用于淺表轉移灶。TIL細胞療法突破對于多線治療失敗患者，Lifileucel療法通過體外擴增自體腫瘤特異性T細胞實現個體化精準打擊，但需嚴格篩選體能狀態(tài)良好且無活動性腦轉移者。非Braf突變人群關鍵轉移灶處理立體定向