中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南（2022年版）權(quán)威診療方案與臨床實(shí)踐目錄第一章第二章第三章疾病概述診斷標(biāo)準(zhǔn)治療方案目錄第四章第五章第六章并發(fā)癥管理特殊人群處理隨訪與預(yù)后疾病概述1.定義與發(fā)病機(jī)制免疫調(diào)節(jié)異常：噬血細(xì)胞綜合征（HLH）是由遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活，引發(fā)過度炎癥反應(yīng)的綜合征。核心機(jī)制為細(xì)胞毒性T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能缺陷，無法正常清除靶細(xì)胞。細(xì)胞因子風(fēng)暴：異常活化的免疫細(xì)胞分泌大量炎性因子（如γ-干擾素），形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，刺激巨噬細(xì)胞過度吞噬血細(xì)胞，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少及多器官損傷?；虮尘坝绊懀涸l(fā)性HLH與PRF1、UNC13D等基因突變相關(guān)，導(dǎo)致穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用障礙；繼發(fā)性HLH雖無明確基因缺陷，但部分病例仍存在遺傳易感性背景。診斷窗口期極短：中位生存期不足2個(gè)月，但臨床表現(xiàn)與白血病等易混淆，需骨髓活檢確診。基因檢測(cè)必要性：原發(fā)性患者涉及17種明確致病基因，但無癥狀攜帶者難提前篩查。炎癥風(fēng)暴致命性：細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致多器官衰竭，現(xiàn)有治療對(duì)IL-1/IL-6抑制效果有限。兒童成人差異大：兒童以遺傳性為主需移植，成人多繼發(fā)于腫瘤/感染，治療需兼顧原發(fā)病。經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重：骨髓移植費(fèi)用超50萬，且HLH專用抑制劑（如依馬替尼）未進(jìn)醫(yī)保。誤診率高：發(fā)熱+血細(xì)胞減少易被誤判為感染，40%病例首診時(shí)已出現(xiàn)肝衰竭。類型發(fā)病率（/10萬）主要誘因死亡率治療難點(diǎn)原發(fā)性（兒童）0.12基因缺陷（17種明確致病基因）>50%需骨髓移植，供體匹配困難繼發(fā)性（成人）0.5-1.0感染/腫瘤/免疫異常40-60%原發(fā)病掩蓋導(dǎo)致誤診率高EB病毒相關(guān)型數(shù)據(jù)缺失EB病毒感染70%↑病毒潛伏感染易復(fù)發(fā)腫瘤相關(guān)性數(shù)據(jù)缺失淋巴瘤/白血病80%↑化療加重免疫抑制風(fēng)濕免疫病繼發(fā)型數(shù)據(jù)缺失紅斑狼瘡等50-70%激素治療易引發(fā)機(jī)會(huì)性感染流行病學(xué)特征病理生理學(xué)基礎(chǔ)骨髓、肝脾等組織中巨噬細(xì)胞異常活化并吞噬紅細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞，形成特征性“噬血現(xiàn)象”，直接導(dǎo)致血細(xì)胞減少及組織損傷。巨噬細(xì)胞活化過度炎癥反應(yīng)消耗纖維蛋白原并抑制凝血因子合成，同時(shí)高甘油三酯血癥進(jìn)一步損害微循環(huán)，引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）傾向。凝血功能紊亂細(xì)胞因子風(fēng)暴通過損傷血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制，造成肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多器官功能衰竭，是死亡的主要原因。器官功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)2.多系統(tǒng)受累的典型表現(xiàn)：HLH患者常表現(xiàn)為持續(xù)高熱（>38.5℃）、肝脾腫大及全血細(xì)胞減少，提示免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致多器官功能紊亂，需與其他感染性或惡性疾病鑒別。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的警示性：約30%-50%患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（如意識(shí)障礙、抽搐），尤其在兒童病例中更為突出，是疾病嚴(yán)重程度的重要評(píng)估指標(biāo)。繼發(fā)性HLH的觸發(fā)因素：需重點(diǎn)排查EBV感染、惡性腫瘤（如淋巴瘤）或自身免疫性疾病（如SLE），這些因素可通過過度炎癥反應(yīng)誘發(fā)HLH，影響治療策略選擇。臨床表現(xiàn)特征炎癥標(biāo)志物異常血清鐵蛋白≥500μg/L（部分病例可>10,000μg/L）和sCD25≥2400U/mL，反映細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度，具有高度特異性。代謝與凝血紊亂空腹甘油三酯≥3.0mmol/L及纖維蛋白原≤1.5g/L，提示巨噬細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的代謝異常，需與遺傳性脂代謝疾病區(qū)分。免疫細(xì)胞功能缺陷NK細(xì)胞活性降低或缺失（通過51Cr釋放試驗(yàn)檢測(cè)），是原發(fā)性HLH的重要特征，需結(jié)合基因檢測(cè)進(jìn)一步分型。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)疑似HLH患者應(yīng)優(yōu)先檢測(cè)PRF1、UNC13D等已知致病基因突變，若陽(yáng)性可直接確診原發(fā)性HLH，無需完全滿足臨床標(biāo)準(zhǔn)。基因檢測(cè)需覆蓋家族性HLH（FHLH）相關(guān)基因及免疫缺陷相關(guān)基因（如SH2D1A），尤其針對(duì)嬰幼兒或家族史陽(yáng)性病例。符合5/8項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)（如發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少等）即可初步診斷，但需排除惡性腫瘤、重癥感染等繼發(fā)因素。對(duì)不典型病例可采用HScore評(píng)分系統(tǒng)（包含發(fā)熱、肝脾腫大、鐵蛋白水平等9項(xiàng)參數(shù)），評(píng)分≥169分時(shí)HLH概率達(dá)93%。骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象（吞噬紅細(xì)胞、血小板的有核細(xì)胞）雖非必需，但可輔助診斷，需結(jié)合病理科與血液科意見。對(duì)EBV-HLH等繼發(fā)病例，需聯(lián)合微生物學(xué)（EBV-DNA定量）及影像學(xué)（PET-CT評(píng)估腫瘤）檢查明確病因。分子診斷優(yōu)先原則臨床診斷分層評(píng)估多學(xué)科協(xié)作驗(yàn)證診斷流程規(guī)范治療方案3.早期干預(yù)與分層治療根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)疾病類型，制定個(gè)體化治療方案，強(qiáng)調(diào)早期控制炎癥風(fēng)暴。免疫抑制與靶向治療采用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等免疫抑制劑為基礎(chǔ)，結(jié)合CD25單抗或干擾素-γ抑制劑等靶向藥物。病因治療與支持治療針對(duì)感染、腫瘤或遺傳性病因進(jìn)行特異性治療，同時(shí)加強(qiáng)輸血、抗感染等支持措施。治療基本原則推薦DEP方案（地塞米松+依托泊苷+培門冬酶），對(duì)EBV相關(guān)HLH加用利妥昔單抗一線藥物組合對(duì)難治性病例可采用阿侖單抗或蘆可替尼，新型JAK抑制劑需監(jiān)測(cè)骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)二線挽救治療干擾素γ單抗（Emapalumab）適用于原發(fā)性HLH，需配合IFN-γ監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量靶向藥物應(yīng)用環(huán)孢素A維持治療期間需定期檢測(cè)血藥濃度，避免腎毒性和高血壓并發(fā)癥免疫調(diào)節(jié)劑選擇藥物選擇策略療效評(píng)估方法重點(diǎn)觀察sCD25下降幅度、鐵蛋白水平變化及血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)情況實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PET-CT用于評(píng)估深部臟器受累程度，治療2周后SUVmax下降≥50%提示治療有效影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)通過NGS技術(shù)追蹤致病基因變異等位基因頻率，指導(dǎo)移植時(shí)機(jī)選擇分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)并發(fā)癥管理4.凝血功能障礙噬血細(xì)胞綜合征患者常伴隨纖維蛋白原降低和D-二聚體升高，需監(jiān)測(cè)PT、APTT及纖維蛋白原水平，警惕彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生。多器官功能衰竭肝臟、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受累，表現(xiàn)為黃疸、少尿或意識(shí)障礙，需通過肝功能、肌酐及腦脊液檢查早期識(shí)別。繼發(fā)性感染由于免疫紊亂和化療影響，患者易出現(xiàn)細(xì)菌、真菌或病毒感染，需定期進(jìn)行血培養(yǎng)、G試驗(yàn)/GM試驗(yàn)及病毒PCR檢測(cè)。常見并發(fā)癥識(shí)別所有侵入性操作需嚴(yán)格遵循無菌原則，中心靜脈導(dǎo)管護(hù)理需每日消毒并評(píng)估感染征象。無菌操作規(guī)范預(yù)防性抗感染治療環(huán)境隔離管理免疫調(diào)節(jié)監(jiān)測(cè)對(duì)中性粒細(xì)胞減少期患者，建議使用氟喹諾酮類預(yù)防細(xì)菌感染，磺胺甲噁唑預(yù)防肺孢子菌肺炎。高危患者應(yīng)安置于層流病房，接觸者需佩戴口罩，病房空氣需定期紫外線消毒。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和免疫球蛋白水平，必要時(shí)靜脈注射丙種球蛋白替代治療。感染防控措施使用去甲腎上腺素維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg，聯(lián)合多巴酚丁胺改善心輸出量，需通過PiCCO監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。循環(huán)維持方案對(duì)ARDS患者采用小潮氣量機(jī)械通氣（6-8ml/kg），維持平臺(tái)壓<30cmH2O，必要時(shí)行俯臥位通氣。呼吸支持策略當(dāng)肌酐>2倍基線值或尿量<0.5ml/kg/h持續(xù)6小時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），調(diào)節(jié)置換液電解質(zhì)平衡。腎臟替代治療器官功能支持特殊人群處理5.免疫抑制調(diào)整兒童代謝能力與成人差異顯著，需根據(jù)體重和體表面積精確調(diào)整依托泊苷、環(huán)孢素等藥物劑量，避免過度免疫抑制導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加?；驒z測(cè)優(yōu)先兒童原發(fā)性HLH需盡早進(jìn)行基因檢測(cè)以明確遺傳缺陷，尤其針對(duì)PRF1、UNC13D、STXBP2等常見致病基因，為后續(xù)治療及家族遺傳咨詢提供依據(jù)。長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)兒童生長(zhǎng)發(fā)育期需定期評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能及造血功能，關(guān)注化療或移植后遠(yuǎn)期并發(fā)癥（如生長(zhǎng)遲緩、內(nèi)分泌紊亂）。兒童患者管理供體選擇優(yōu)化優(yōu)先選擇HLA全相合同胞供體，若無則考慮臍帶血或單倍體相合供體，需評(píng)估供體攜帶HLH相關(guān)基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)處理方案?jìng)€(gè)體化根據(jù)患者年齡、器官功能及原發(fā)/繼發(fā)性HLH類型調(diào)整清髓強(qiáng)度，如減少全身放療劑量或采用減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）降低毒性。移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防聯(lián)合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司）、甲氨蝶呤及抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），平衡GVHD控制與免疫重建速度。移植后監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)嵌合率、細(xì)胞因子水平及噬血現(xiàn)象，早期干預(yù)嵌合失敗或疾病復(fù)發(fā)，必要時(shí)輸注供體淋巴細(xì)胞（DLI）。移植患者方案復(fù)發(fā)難治對(duì)策針對(duì)JAK-STAT或NF-κB通路異常，可嘗試蘆可替尼、依馬替尼等分子靶向藥物，抑制過度炎癥反應(yīng)。靶向治療探索采用DEP方案（脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+甲潑尼龍）或L-DEP方案（聯(lián)合培門冬酶）提高緩解率，注意骨髓抑制及肝毒性管理。挽救性化療強(qiáng)化對(duì)首次移植后復(fù)發(fā)的原發(fā)性HLH患者，需評(píng)估臟器功能及感染狀態(tài)，謹(jǐn)慎選擇二次移植時(shí)機(jī)及預(yù)處理方案。二次移植評(píng)估隨訪與預(yù)后6.定期監(jiān)測(cè)血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝腎功能指標(biāo)，評(píng)估疾病活動(dòng)度和治療反應(yīng)。血常規(guī)與生化指標(biāo)持續(xù)檢測(cè)血清鐵蛋白、可溶性CD25等炎癥標(biāo)志物，早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)跡象。炎癥因子水平通過淋巴細(xì)胞亞群分析及NK細(xì)胞活性檢測(cè)，判斷免疫系統(tǒng)恢復(fù)情況。免疫功能評(píng)估010203長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)指標(biāo)治療響應(yīng)速度誘導(dǎo)治療4周內(nèi)達(dá)到CR的患者5年生存率可提升40%，需密切監(jiān)測(cè)初始治療階段的生化應(yīng)答情況。基礎(chǔ)疾病控制繼發(fā)于淋巴瘤的HLH患者，其預(yù)后直接關(guān)聯(lián)于原發(fā)腫瘤的分子分型及對(duì)化療的敏感性?；蛲蛔冾愋驮l(fā)性HLH患者中，PRF1、UNC13D等基因的致病性變異與預(yù)后顯著相關(guān)，錯(cuò)義突變可能較無義突變預(yù)后更佳。預(yù)后影響因素第二季度第一季度第四季度第三季度分級(jí)運(yùn)動(dòng)方案營(yíng)養(yǎng)支持策略心理干預(yù)路徑疫苗接種規(guī)劃根據(jù)肌力測(cè)試結(jié)果制定漸進(jìn)式訓(xùn)