2016歐肝會(huì)議速遞

——乙肝部分NP/ENT/2457/05/31/16-05/30/17研究前沿講座臨床研究新的治療模式有望治愈慢性乙肝FabienZoulim,法國(guó)基礎(chǔ)研究導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制MichaelKarin,美國(guó)Werleetal,Gastroenterology2004Wongetal,ClinGastroenterolHepatol2013Boydetal,EASL2016治療HBsAgHBVDNA時(shí)間血清HBVDNA由基線的變化值(log10c/mL)肝臟cccDNA肝臟cccDNA血清HBVDNA由基線的變化值(log10c/mL)HBsAgHBVDNA時(shí)間治療需要長(zhǎng)期治療以維持病毒學(xué)抑制新的治療理念有望實(shí)現(xiàn)治愈乙肝功能性治愈-可以停止抗病毒治療，僅有極小的病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)-HBsAg清除，伴抗-HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換-cccDNA失活且/或受到宿主機(jī)制的控制完全治愈-HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和cccDNA清除在所有病例中，HBV治愈與臨床獲益具有顯著相關(guān)性

(病情進(jìn)展和HCC)

基因組整合的病毒序列對(duì)結(jié)果的影響有待闡明.HBV治愈的定義FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL我們能否更好的利用目前獲批的抗病毒藥物？長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制后停用NUCs1.停藥后持續(xù)病毒抑制2.肝炎復(fù)發(fā)后HBsAg清除高比例病毒學(xué)復(fù)發(fā)和ALT上升

免疫應(yīng)答的特征Bergetal,EASL2015;Butietal,AASLD2015;Hadziyannisetal,Gastroenterology2012;Gilletal,AASLD2015;Bonietal,Hepatology2015高耐藥屏障NUCs的聯(lián)合用藥對(duì)血清HBVDNA和HBsAg水平下降無(wú)協(xié)同效應(yīng)Loketal,Gastroenterology2012;Zoulimetal,JHepatol2015NUCs與pegIFN聯(lián)合用藥對(duì)HBsAg清除率略有改善對(duì)特定患者–仍包括pegIFN治療Marcellinetal,Gastroenterology2015;McMahonGastroenterology2015FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL主要的抗病毒靶點(diǎn)Locarnini,S.&Zoulim,F.etal.

(2016)Globalstrategiesarerequiredtocure

andeliminateHBVinfectionNat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.doi:10.1038/nrgastro.2016.7FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL治愈HBV–我們正走向何方?FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL摘要列表標(biāo)題作者國(guó)家HBeAg(+)慢性乙肝患者在未出現(xiàn)炎癥或處于輕度炎癥階段即采用核苷（酸）類似物治療可延長(zhǎng)總生存期、降低肝細(xì)胞癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)多中心、真實(shí)臨床的研究Changetal.韓國(guó)一項(xiàng)慢性乙肝患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在5年治療過(guò)程中采用瞬時(shí)彈性成像術(shù)對(duì)肝臟硬度檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行系統(tǒng)化監(jiān)測(cè)，并與配對(duì)肝活檢進(jìn)行對(duì)比Sunetal.中國(guó)慢性乙肝患者乙肝e-抗原血清學(xué)清除的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸–CHESS隊(duì)列研究結(jié)果Fungetal.香港特區(qū)停止治療后采用HBVDNA水平預(yù)測(cè)核苷（酸）類似物停藥后的ALT復(fù)發(fā)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究Chietal.中國(guó)HBeAg(+)慢性乙肝患者在未出現(xiàn)炎癥或處于輕度炎癥階段即采用核苷（酸）類似物治療可延長(zhǎng)總生存期、降低肝細(xì)胞癌和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)多中心、真實(shí)臨床的研究YoungChang,1WonHyeokChoe,2DongHyunSinn,3Jeong-HoonLee,1*JoonYeulNam,1HyekiCho,1YoungYounCho,1EunJuCho,1SuJongYu,1YongJunKim,1Jung-HwanYoon11DepartmentofInternalMedicineandLiverResearchInstitute,SeoulNationalUniversityCollegeofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofInternalMedicine,KonkukUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea3DepartmentofMedicine,SamsungMedicalCenter,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea研究人群和終點(diǎn)入組標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性乙肝從2006年1月至2012年12月HBeAg(+)HBVDNA>20,000IU/mLALT<80IU/L年齡>18歲排除標(biāo)準(zhǔn)研究前已出現(xiàn)肝硬化研究前已出現(xiàn)任何惡性腫瘤，包括HCC研究前已進(jìn)行抗病毒治療HCV,HDV或HIV共感染在進(jìn)行免疫抑制治療之前接受NA預(yù)防性治療回顧性分析602例患者對(duì)照組按照當(dāng)前指南進(jìn)行治療533例治療組采用NUCs治療69例主要終點(diǎn)患者的總生存期（OS）次要終點(diǎn)LC的形成HCC的形成診斷LC：采用實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡和超聲結(jié)果進(jìn)行臨床診斷HCC：根據(jù)EASL指南推薦方案診斷JungKS,KimSUetal,Hepatology2011;53(3):885-94EASL-EROTC.JHepatol.2012;56(4):908-43基線特征(IPW加權(quán))變量指標(biāo)對(duì)照組(n=533)治療組(n=69)P值均值SD均值SD年齡41.9211.6542.4811.010.73Log(HBVDNA)16.712.5616.752.530.92BUN13.565.6413.845.390.78肌酐1.000.631.050.470.60白蛋白4.210.414.160.470.57總膽紅素0.990.460.951.840.60ALP74.4237.2273.8429.560.91AST37.8118.4739.3417.180.61ALT44.4123.0743.8821.670.89GGT38.4052.3638.3137.210.99PT(INR)1.060.121.060.110.87血小板193.5363.17193.4460.030.99結(jié)果生存率(%)治療組對(duì)照組P=0.01HR=0.14,95%CI=0.03-0.66時(shí)間(月)LC的累積發(fā)生率(%)治療組對(duì)照組P=0.0003HR=0.24,95%CI=0.10-0.59時(shí)間(月)采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算P值IPW采用單因素Cox回歸分析計(jì)算HR和95%CIIPW:inverseprobabilityweighting逆向概率加權(quán)法HCC的累積發(fā)生率(%)治療組對(duì)照組P=0.0002HR=0.11,95%CI=0.03-0.34時(shí)間(月)總生存期(IPW加權(quán))LC的形成(IPW加權(quán))HCC的形成(IPW加權(quán))總結(jié)和結(jié)論在多因素分析中，根據(jù)IPW平衡基線特征后，抗病毒治療

肝硬化發(fā)生率

肝癌發(fā)生率

總體生存率總結(jié)結(jié)論即使ALT水平并未超過(guò)2倍ULN，抗病毒治療仍可延長(zhǎng)高病毒載量CHB患者的總生存期，

降低肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。IPW:逆概率加權(quán)一項(xiàng)慢性乙肝患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在5年治療過(guò)程中采用瞬時(shí)彈性成像術(shù)對(duì)肝臟硬度檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行系統(tǒng)化監(jiān)測(cè)，并與配對(duì)肝活檢進(jìn)行對(duì)比Jian

Sun1,Qing

Xie2,Deming

Tan3,Qin

Ning4,Junqi

Niu5,Xuefan

Bai6,Rong

Fan1,Xieer

Liang1,ShijunChen7,Jun

Cheng8,Yanyan

Yu9,Hao

Wang10,Min

Xu11,Guangfeng

Shi12,Mobin

Wan13,XinyueChen14,Hong

Tang15,Jifang

Sheng16,Xiaoguang

Dou17,Junping

Shi18,Hong

Ren19,Maorong

Wang20,Hongfei

Zhang21,Zhiliang

Gao22,Chengwei

Chen23,Hong

Ma24,Yongpeng

Chen1,Jidong

Jia24,JinlinHou*

11HepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,

2DepartmentofInfectiousDiseases,RuijinHospital,Shanghai,

3DepartmentofInfectiousDiseases,XiangyaHospital,Changsha,4DepartmentofInfectiousDiseases,TongjiHospital,Wuhan,

5HepatologyUnit,No.1HospitalaffiliatedtoJilinUniversity,Changchun,

6DepartmentofInfectiousDiseases,TangduHospital,Xi'an,

7Ji'nanInfectiousDiseasesHospital,Ji'nan,

8BeijingDitanHospital,

9DepartmentofInfectiousDiseases,FirstHospitalofPekingUniversity,

10HepatologyUnit,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing,

118thPeople'sHospital,Guangzhou,

12DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,

13DepartmentofInfectiousDiseases,ChanghaiHospital,Shanghai,

14BeijingYouanHospital,Beijing,

15DepartmentofInfectiousDiseases,HuaxiHospital,Chengdu,

16DepartmentofInfectiousDiseases,ZhejiangUniversity1stAffiliatedHospital,Hangzhou,

17DepartmentofInfectiousDiseases,ShengjingHospital,Shenyang,186thPeople'sHospital,Hangzhou,

19DepartmentofInfectiousDiseases,ChongqingMedicalUniversity2ndAffiliatedHospital,Chongqing,

20DepartmentofInfectiousDiseases,81stPLAHospital,Nanjing,21302ndPLAHospital,Beijing,

22DepartmentofInfectiousDiseases,SunYat-SenUniversity3rdAffiliatedHospital,Guangzhou,

23DepartmentofInfectiousDiseases,85thPLAHospital,Shanghai,24HepatologyUnit,BeijingFriendshipHospital,Beijing,ChinaApril14,2016Barcelona研究目的在抗病毒治療期間，評(píng)估LSM值的動(dòng)態(tài)變化。在抗病毒治療期間，探討通過(guò)LSM的狀態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的變化情況。五年研究設(shè)計(jì)-EFFORT(2年)+擴(kuò)展性研究

(3年)患者采用LDT單藥治療，任何時(shí)間一旦發(fā)生病毒學(xué)突破則加用ADV。SunJ,etal.Hepatology2014LDTLDTLDT+ADVW24-HBVDNA≥300拷貝/mLLDTW24-HBVDNA<300拷貝/mLOPRIMIZE(N=300)MONO(N=299)LSM活檢LSMLSMLSMLSM活檢……基線Wk24Wk104Wk260年齡18-65歲HBsAg陽(yáng)性至少6個(gè)月HbeAg陽(yáng)性且HBeAb陰性HBVDNA>5log10

拷貝/mL(4.24log10IU/mL)ALT≥2且<10ULN(在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)，間隔至少14天的2次檢測(cè)均判定為該結(jié)果)主要入組標(biāo)準(zhǔn)患者既往已接受治療：1年之內(nèi)經(jīng)干擾素(IFN)治療，或任何時(shí)間段經(jīng)核苷（酸）類似物治療出現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床證據(jù)血清白蛋白水平<3.5g/dL；膽紅素水平>2.0mg/dL主要排除標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群：治療2年的患者隊(duì)列，具有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù)599例意向性治療(ITT)患者人群487例有基線肝活檢數(shù)據(jù)560例患者完成104周治療386例有104周的肝活檢數(shù)據(jù)347例患者有配對(duì)肝活檢數(shù)據(jù)306例(51.1%)有配對(duì)肝活檢和LSM數(shù)據(jù)39例患者提前終止，由于：不良事件(n=6)不依從治療方案

(n=6)患者要求(n=18)其他原因

(n=9)28例患者在基線或104周時(shí)，匯管區(qū)<3。13例患者在基線或104周時(shí)，無(wú)LSM值。特征指標(biāo)分析集(N=306)ITT集(N=599)P值年齡(范圍)29(18-61)28(18-63)0.213男性,n(%)53(17.3%)488(81.5%)0.655BMI,kg/m2(范圍)21.7(16.4-33.6)21.8(15.6-38.2)0.625基線ALT,U/L(范圍)3.2(0.2-22.7)3.2(0.2-43.3)0.993基線HBVDNAlog10IU/mL

(范圍)8.7(3.8-10.6)8.7(3.8-10.6)0.586基線LSM,kPa(范圍)8.8(2.6-49.5)8.5(2.6-49.5)0.215104周病毒學(xué)應(yīng)答，n(%)224(73.3%)413(68.9%)0.185104周血清學(xué)應(yīng)答，n(%)78(25.5%)137(22.9%)0.381104周生化應(yīng)答，n(%)266(86.9%)482(80.5%)0.015基因型耐藥，n(%)50(16.3%)85(14.2%)0.391分析集和ITT人群之間的臨床特征相似從第2年至第5年的LSM和ALT變化LSM中位值(kPa)周LSM(kPa)ALT(ULN)ALT中位值(ULN)診斷為顯著纖維化(Ishak>=3)患者的LSM特征靈敏度靈敏度100-特異性100-特異性最佳臨界值：10.2kPa最佳臨界值：5.7kPaAUROC=0.823P<0.0001AUROC=0.657P=0.018基線患者伴Ishak>=3,N=88104周患者伴Ishak>=3,N=23在第104周時(shí)纖維化緩解的Logistic回歸分析單因素多因素P值OR95%CIP值OR95%CI基線指標(biāo)基線HBVDNA0.1280.8480.687-1.048基線ALT0.6921.0140.947-1.086基線LSM0.3231.0160.985-1.048基線Knodell評(píng)分0.0011.1731.064-1.293基線Ishak評(píng)分<0.0013.3422.362-4.728<0.0013.3422.362-4.728治療過(guò)程中的指標(biāo)24周時(shí)的LSM變化0.3401.0200.980-1.06124周時(shí)的LSM變化%0.0781.9840.925-4.2570.0352.3521.062-5.20752周時(shí)的LSM變化0.1761.0250.989-1.06352周時(shí)的LSM變化%0.0322.4181.079-5,420104周時(shí)的LSM變化0.3511.0160.983-1.049104周時(shí)的LSM變化%0.2051.5780.779-3.197第24周的LSM變化與肝纖維化變化之間的關(guān)系第24周時(shí)的LSM變化104周時(shí)的纖維化變化LSM降低(變化幅度>30%；n=150)LSM不變

(變化幅度在30%以內(nèi)；n=143)LSM上升(變化幅度>30%；n=7)纖維化緩解，n(%)100(66.7%)81(56.6%)4(57.1%)ALT復(fù)常，n85684ALT保持正常，n720ALT保持升高，n8110纖維化不變，n(%)39(26.0%)44(30.8%)3(42.9%)ALT復(fù)常，n34391ALT保持正常，n100ALT保持升高，n452Fibrosis進(jìn)展，n(%)11(7.3%)18(12.6%)0ALT復(fù)常，n9120ALT保持正常，n010ALT保持升高，n250結(jié)論經(jīng)抗病毒治療，LSM檢測(cè)值在絕大多數(shù)患者中均有下降(快速降低之后呈穩(wěn)定下降趨勢(shì))在抗病毒治療開(kāi)始前和開(kāi)始后，用于診斷纖維化的LSM特征具有差異性(不同的AUROC和不同的臨界值)24周時(shí)LSM相對(duì)降低是104周時(shí)纖維化緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素LSM暫時(shí)上升需要在隨訪中繼續(xù)監(jiān)測(cè)慢性乙肝患者乙肝e抗原血清學(xué)清除的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸

–CHESS隊(duì)列研究結(jié)果James

Fung,Wai-Kay

Seto,Danny

Wong,Ching-Lung

Lai,Man-Fung

YuenDivisionofGastroenterologyandHepatology,DepartmentofMedince,TheUniversityofHongKong,QueenMaryHospital,HongKongSAR目的評(píng)估在大規(guī)模CHB患者人群中，HBeAg血清學(xué)清除的臨床意義和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸材料和方法慢性乙肝E-抗原血清學(xué)清除研究

(CHESS)隊(duì)列隨訪了大量在研究隨訪期間HBeAg血清學(xué)清除的CHB患者人群。所有患者均于2005至2008年期間，在瑪麗皇后醫(yī)院肝炎門(mén)診或肝病門(mén)診接受隨訪。HBeAg陰性患者中，記錄有確切HBeAg血清學(xué)清除

日期者入組此項(xiàng)研究。首次訪視為HBeAg陰性者，以及持續(xù)HBeAg陽(yáng)性者除外。結(jié)果自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除：在血清學(xué)清除之前接受治療，但并非在血清學(xué)清除6個(gè)月之內(nèi)治療的患者也考慮歸入這一組61例(7.4%)患者在HBeAg血清學(xué)清除之前曾接受治療，但在HBeAg血清學(xué)清除時(shí)并未接受治療。195例(23.7%)患者在達(dá)到HBeAg血清學(xué)清除時(shí)，正在接受抗病毒治療。250例(30.4%)患者在HBeAg血清學(xué)清除后接受抗病毒治療。344例(41.8%)未接受CHB治療?？偫龜?shù)823例患者男性504例(61.1%)隨訪期中位值18.1年(范圍,2.6-33.1年)總計(jì)人-年值15,293患者-年HBeAg血清學(xué)清除中位年齡35.00歲(范圍,18-85歲)在不同時(shí)間點(diǎn)接受抗病毒治療的患者479例(58.2%)未經(jīng)抗病毒治療的患者344例(41.8%)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除624例(75.8%)HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài)HBeAg血清學(xué)清除后的ALT狀態(tài)，按照下列組別進(jìn)行分層：

1=ALT持續(xù)正常；2=基線ALT正常，上升幅度<3xULN；3=ALT維持升高狀態(tài)<3xULN；4=基線ALT正常，急劇上升>3xULN；5=基線ALT升高，急劇上升>3xULN。對(duì)于男性和女性的ALTULN分別定義為30和19U/L。僅有48例(5.8%)患者在HBeAg血清學(xué)清除后ALT持續(xù)處于正常水平。自發(fā)性HBeAg血清學(xué)清除患者，在第10、20、30年時(shí)，ALT急劇上升的比例分別為47.6%、57.4%和66.4%。46例

(5.6%)患者在HBeAg血清學(xué)清除后的隨訪期間發(fā)生HCC。在HBeAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HCC的累積發(fā)生率分別為4.3%、7.7%和8.4%。在HBeAg血清學(xué)清除后的第10、20、30年時(shí)，HBsAg血清學(xué)清除的累積發(fā)生率分別為3.2%、12.7%和24.0%。27ALT急劇上升的累積發(fā)生率HBeAg血清學(xué)清除后的時(shí)間(月)累計(jì)生存率HBeAg血清學(xué)清除后的時(shí)間(月)無(wú)HCCHCCP<0.001結(jié)論對(duì)于發(fā)生HBeAg血清學(xué)清除的患者，大多數(shù)患者的ALT仍異常，僅有少于6%的患者中ALT持續(xù)正常。在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，仍有一定程度的HCC風(fēng)險(xiǎn)，約為8.4%在HBeAg血清學(xué)清除后的第30年時(shí)，每4例患者中約有1例可實(shí)現(xiàn)后續(xù)的HBsAg血清學(xué)清除未發(fā)生HCC的患者可具有極好的生存率，但對(duì)于發(fā)生HCC者，生存率將顯著降低。停止治療后采用HBVDNA水平預(yù)測(cè)核苷（酸）類似物停藥后的ALT復(fù)發(fā)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究HengChi1,JiaweiCao2,BettinaE.Hansen1,TaoYu2,ShaohangCai2,ZhandongLi2,HarryL.A.Janssen1,3,JiePeng21.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ErasmusMCUniversityMedicalCenterRotterdam,Rotterdam,theNetherlands2.DepartmentofInfectiousDiseases,GuangdongProvincialKeyLaboratoryofViralHepatitisResearch,NanfangHospital,SouthernMeiducalUniversity,Guangzhou,China3.TorontoCentreofLiverDisease,UniversityHealthNetwork,TorontoGeneralHospital,UniversityofToronto,Toronto,Ontario,Canada目的探討治療結(jié)束或停止治療后的臨床因素能否預(yù)測(cè)停藥后持續(xù)應(yīng)答狀態(tài)。方法82例停用NA的非肝硬化亞裔CHB患者入組此項(xiàng)研究。HBeAg-陽(yáng)性患者應(yīng)在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBVDNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療

≥12個(gè)月，而HBeAg-陰性患者應(yīng)在HBVDNA不可測(cè)之后，繼續(xù)鞏固治療≥18個(gè)月?；颊咴?/p>