nccn臨床實(shí)踐指南：系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（2025.v1）ppt課件精準(zhǔn)診療的權(quán)威指南目錄第一章第二章第三章疾病概述臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)目錄第四章第五章第六章分類(lèi)與分期治療策略隨訪與管理疾病概述1.克隆性增殖疾病系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥是一種罕見(jiàn)的骨髓起源腫瘤，其特征是肥大細(xì)胞在皮膚以外的一個(gè)或多個(gè)組織、器官或系統(tǒng)中異?？寺⌒栽鲋澈途奂?。介質(zhì)釋放病理異常增殖的肥大細(xì)胞通過(guò)釋放組胺、前列腺素、白三烯等血管活性介質(zhì)，引發(fā)多器官功能障礙和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。組織浸潤(rùn)特點(diǎn)骨髓是最常見(jiàn)的受累部位，其次為皮膚、脾臟、淋巴結(jié)和肝臟，病理活檢可見(jiàn)密集的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。疾病異質(zhì)性根據(jù)WHO分類(lèi)可分為惰性型、侵襲型和白血病型等亞型，臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異顯著。定義與發(fā)病機(jī)制約90%-95%的系統(tǒng)性病例存在KITD816V基因突變，該突變導(dǎo)致受體酪氨酸激酶持續(xù)活化，促進(jìn)肥大細(xì)胞異常增殖。核心驅(qū)動(dòng)突變突變通常為體細(xì)胞獲得性而非遺傳性，主要發(fā)生在造血干細(xì)胞階段，導(dǎo)致肥大細(xì)胞克隆性擴(kuò)增。體細(xì)胞獲得性突變后的KIT蛋白通過(guò)JAK-STAT、PI3K-AKT等下游信號(hào)通路持續(xù)激活，逃逸正常凋亡調(diào)控。信號(hào)通路異常KIT外顯子17測(cè)序是診斷關(guān)鍵，突變狀態(tài)對(duì)靶向治療選擇具有決定性指導(dǎo)價(jià)值。突變檢測(cè)意義病因與KIT基因突變2023年被列入中國(guó)《第二批罕見(jiàn)病目錄》，年發(fā)病率約為0.3-1.0/10萬(wàn)，無(wú)顯著性別差異。罕見(jiàn)病屬性發(fā)病年齡分布地域分布特點(diǎn)伴隨疾病情況可發(fā)生于任何年齡段，但成人發(fā)病率顯著高于兒童，診斷中位年齡約50-60歲。全球范圍內(nèi)報(bào)道病例以歐美國(guó)家為主，亞洲地區(qū)相對(duì)少見(jiàn)，可能與診斷意識(shí)相關(guān)。約20%-30%患者合并其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如骨髓增生異常綜合征或骨髓纖維化。流行病學(xué)特征臨床表現(xiàn)2.全身癥狀系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者常出現(xiàn)陣發(fā)性皮膚潮紅，表現(xiàn)為面部、頸部或軀干皮膚突然發(fā)紅，可能伴有灼熱感，通常由肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)引起。皮膚潮紅患者常報(bào)告中軸骨骼（如脊柱、骨盆）的持續(xù)性疼痛，這與肥大細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓導(dǎo)致骨代謝異常相關(guān)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)病理性骨折。骨痛與骨質(zhì)疏松系統(tǒng)性癥狀中非特異性但常見(jiàn)表現(xiàn)，可能與慢性炎癥狀態(tài)、貧血或肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放導(dǎo)致的全身代謝紊亂有關(guān)。疲勞與乏力胃腸道痙攣典型表現(xiàn)為餐后發(fā)作性腹痛，伴隨惡心、嘔吐或腹瀉，系肥大細(xì)胞釋放組胺和前列腺素引起胃腸平滑肌收縮及黏膜水腫所致。突發(fā)性低血壓、心動(dòng)過(guò)速甚至?xí)炟?，尤其在接觸酒精、昆蟲(chóng)叮咬等觸發(fā)因素后，與肥大細(xì)胞大量釋放血管活性介質(zhì)相關(guān)。約30%患者出現(xiàn)支氣管痙攣癥狀如喘息、呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，需警惕喉頭水腫風(fēng)險(xiǎn)。包括頭痛、認(rèn)知功能障礙及抑郁傾向，可能與肥大細(xì)胞介質(zhì)通過(guò)血腦屏障影響神經(jīng)遞質(zhì)平衡有關(guān)。心血管不穩(wěn)定呼吸系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)影響肥大細(xì)胞活化癥狀肝脾腫大體檢可觸及肝脾邊緣，影像學(xué)顯示器官體積增大，提示肥大細(xì)胞浸潤(rùn)及繼發(fā)性纖維化，可能伴隨肝功能異常。血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)為貧血（紅細(xì)胞降低）、血小板減少或增多、白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)，反映骨髓造血功能受肥大細(xì)胞增殖影響。皮膚病變超過(guò)80%患者出現(xiàn)色素性蕁麻疹，特征為摩擦后形成風(fēng)團(tuán)（Darier征），皮損多分布于軀干，組織學(xué)可見(jiàn)真皮層肥大細(xì)胞聚集。器官受累表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)3.檢測(cè)到KIT基因第816密碼子突變（如D816V）、CD25/CD2陽(yáng)性肥大細(xì)胞或血清類(lèi)胰蛋白酶持續(xù)>20ng/mL（需排除髓系腫瘤干擾），滿(mǎn)足任意一項(xiàng)即可支持診斷。次要標(biāo)準(zhǔn)2骨髓和/或其他皮膚外器官活檢顯示多灶性致密浸潤(rùn)，需滿(mǎn)足≥15個(gè)肥大細(xì)胞聚集，這是診斷的核心依據(jù)，需通過(guò)組織病理學(xué)確認(rèn)。主要標(biāo)準(zhǔn)骨髓或皮膚外器官活檢中，超過(guò)25%的肥大細(xì)胞呈梭形或非典型形態(tài)，或骨髓涂片中超過(guò)25%為不成熟/非典型肥大細(xì)胞，提示異常增殖特征。次要標(biāo)準(zhǔn)1WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)組織處理規(guī)范活檢標(biāo)本需采用Giemsa染色或類(lèi)胰蛋白酶免疫組化染色，以清晰顯示肥大細(xì)胞的異染顆粒及形態(tài)特征，避免漏診非典型病例。形態(tài)學(xué)分析重點(diǎn)評(píng)估肥大細(xì)胞分化程度，若梭形/非典型細(xì)胞占比>25%或見(jiàn)核分裂象，提示侵襲性可能，需結(jié)合臨床分級(jí)。浸潤(rùn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)要求至少一個(gè)高倍視野下觀察到≥15個(gè)肥大細(xì)胞聚集，且需記錄浸潤(rùn)范圍（多灶性或彌漫性）及是否伴纖維化等繼發(fā)改變。聯(lián)合標(biāo)記檢測(cè)除CD117（KIT）外，必須加做CD25和CD2流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化，以確認(rèn)異常免疫表型，增強(qiáng)診斷特異性。骨髓活檢要求KIT基因測(cè)序強(qiáng)制包含外顯子17（重點(diǎn)檢測(cè)D816V突變），采用等位基因特異性PCR或二代測(cè)序技術(shù)，靈敏度需達(dá)1%-5%以識(shí)別低負(fù)荷突變。血清類(lèi)胰蛋白酶需兩次檢測(cè)（間隔≥2周）且持續(xù)>20ng/mL，但合并血液腫瘤時(shí)需結(jié)合其他指標(biāo)，避免假陽(yáng)性干擾。輔助血液檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（關(guān)注嗜酸性粒細(xì)胞增多、貧血）、肝功能（評(píng)估臟器浸潤(rùn)）及類(lèi)胰蛋白酶動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，綜合評(píng)估疾病負(fù)荷。分子檢測(cè)與實(shí)驗(yàn)室檢查分類(lèi)與分期4.亞型分類(lèi)體系WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2022年WHO分類(lèi)，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥分為皮膚型（CM）和系統(tǒng)性（SM）兩大類(lèi)，其中系統(tǒng)性又細(xì)分為惰性（ISM）、冒煙型（SSM）、侵襲性（ASM）、伴血液腫瘤（SM-AHN）、肥大細(xì)胞白血?。∕CL）及肥大細(xì)胞肉瘤（MCS）六個(gè)亞型，各亞型具有不同的臨床特征和預(yù)后。骨髓受累程度：亞型分類(lèi)依據(jù)骨髓活檢中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)程度及形態(tài)學(xué)異常，如ISM表現(xiàn)為骨髓低負(fù)荷浸潤(rùn)（<10%），而ASM和MCL則顯示高負(fù)荷浸潤(rùn)（≥10%）伴顯著核異型性。器官功能障礙評(píng)估：侵襲性亞型（ASM/MCL）需滿(mǎn)足至少一個(gè)終末器官（肝、脾、骨髓等）功能損害標(biāo)準(zhǔn)，包括血細(xì)胞減少、肝功能異?；虿±硇怨钦鄣?。分子遺傳學(xué)分層檢測(cè)KITD816V突變狀態(tài)及額外基因突變（如SRSF2、ASXL1、RUNX1），突變陽(yáng)性者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，尤其伴T(mén)ET2或DNMT3A突變時(shí)提示不良預(yù)后。骨髓病理積分系統(tǒng)通過(guò)評(píng)估肥大細(xì)胞聚集形態(tài)（松散型vs致密型）、CD25/CD2表達(dá)強(qiáng)度及纖維化程度，量化疾病侵襲性，積分≥2分提示高風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)評(píng)估全身PET-CT或MRI用于檢測(cè)肝脾腫大、骨質(zhì)破壞及淋巴結(jié)浸潤(rùn)，SUVmax值升高與疾病活動(dòng)度相關(guān)。血清類(lèi)胰蛋白酶水平持續(xù)高于200ng/mL是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與肥大細(xì)胞負(fù)荷呈正相關(guān)，需每3-6個(gè)月動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法預(yù)后影響因素惰性SM（ISM）10年生存率超過(guò)90%，而ASM和MCL中位生存期分別僅為3-5年和<6個(gè)月，伴血液腫瘤者預(yù)后更差。亞型相關(guān)生存差異靶向藥物（如avapritinib）治療12周后骨髓肥大細(xì)胞負(fù)荷下降≥50%者，遠(yuǎn)期生存顯著改善，無(wú)進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)至24個(gè)月以上。治療反應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估反復(fù)過(guò)敏反應(yīng)（每年≥2次嚴(yán)重發(fā)作）或進(jìn)行性器官衰竭（如門(mén)脈高壓、骨相關(guān)事件）提示疾病加速進(jìn)展，需強(qiáng)化干預(yù)。并發(fā)癥發(fā)生頻率治療策略5.治療方案原則根據(jù)疾病亞型（惰性SM、冒煙型SM、侵襲性SM等）制定個(gè)體化方案。惰性SM以控制癥狀為主，侵襲性SM需聯(lián)合靶向治療或造血干細(xì)胞移植。需評(píng)估KITD816V突變狀態(tài)，非突變患者可能對(duì)伊馬替尼敏感。分層治療策略組建血液科、過(guò)敏免疫科、消化科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，綜合評(píng)估器官受累情況（如肝脾腫大、骨病變）。定期監(jiān)測(cè)血清類(lèi)胰蛋白酶水平和骨髓活檢，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療強(qiáng)度。多學(xué)科協(xié)作管理KIT抑制劑應(yīng)用阿伐替尼（Avapritinib）是高選擇性KITD816V抑制劑，顯著減少骨髓肥大細(xì)胞負(fù)荷，改善皮膚癥狀和全身介質(zhì)釋放癥狀。需監(jiān)測(cè)血小板減少和認(rèn)知副作用。米哚妥林（Midostaurin）對(duì)D816V突變有效，但需注意胃腸道不良反應(yīng)和QT間期延長(zhǎng)。瑞派替尼（Ripretinib）作為廣譜KIT/PDGFRA抑制劑，適用于難治性病例。適用于進(jìn)展緩慢的SM患者，可減少肥大細(xì)胞脫顆粒和器官浸潤(rùn)。常與潑尼松聯(lián)用以減輕流感樣癥狀，需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和骨髓抑制。二代TKI選擇干擾素-α聯(lián)合療法靶向藥物治療介質(zhì)釋放癥狀控制H1/H2抗組胺藥（如西替利嗪、法莫替?。┞?lián)合使用可緩解潮紅、瘙癢和胃腸道癥狀。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)需備腎上腺素筆，色甘酸鈉用于腹瀉或腹痛的預(yù)防性治療。骨病變管理雙膦酸鹽（如唑來(lái)膦酸）聯(lián)合鈣劑/維生素D改善骨質(zhì)疏松。疼痛明顯者可短期使用非甾體抗炎藥，但需警惕胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采用局部放療緩解骨痛。支持性對(duì)癥處理隨訪與管理6.血清類(lèi)胰蛋白酶水平定期檢測(cè)血清總類(lèi)胰蛋白酶水平，持續(xù)升高（>20ng/mL）可能提示疾病進(jìn)展或治療反應(yīng)不佳。需結(jié)合骨髓活檢結(jié)果綜合評(píng)估，排除其他髓系腫瘤干擾。骨髓病理與分子學(xué)評(píng)估通過(guò)骨髓穿刺或活檢監(jiān)測(cè)肥大細(xì)胞浸潤(rùn)程度（如≥15個(gè)聚集的MC）、形態(tài)學(xué)異常（紡錘形/非典型MC占比>25%）及KITD816V突變狀態(tài)，動(dòng)態(tài)評(píng)估克隆性增殖變化。療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)要點(diǎn)三過(guò)敏反應(yīng)防控患者需隨身攜帶腎上腺素自動(dòng)注射器，避免已知觸發(fā)因素（如酒精、NSAIDs、昆蟲(chóng)叮咬）。建議進(jìn)行過(guò)敏原檢測(cè)并制定個(gè)體化應(yīng)急方案，嚴(yán)重者需預(yù)服抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素。要點(diǎn)一要點(diǎn)二骨代謝異常干預(yù)針對(duì)骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松，定期行骨密度檢測(cè)（DXA掃描），補(bǔ)充鈣劑、維生素D，必要時(shí)使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物。合并骨痛者可聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療。器官功能保護(hù)對(duì)肝脾腫大或造血功能受損者，每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及影像學(xué)（超聲/CT），及時(shí)處理門(mén)脈高壓或血細(xì)胞減少等并發(fā)癥。要點(diǎn)三并