雌激素與雄激素對代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病作用機(jī)制研究進(jìn)展2026代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease，MASLD）是21世紀(jì)最重要的公共健康問題之一，涵蓋單純的脂肪變性、代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎（metabolicdysfunctionassociatedsteatohepatitis，MASH），可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅人群健康。值得注意的是，MASLD流行病學(xué)表現(xiàn)出明顯的性別差異：在絕經(jīng)前女性中發(fā)病率較低，而在男性和絕經(jīng)后女性中顯著升高

［

1,2］

。與臨床觀察結(jié)論相似，高脂飲食（highfattydiet，HFD）喂養(yǎng)的雄性小鼠比雌鼠更容易發(fā)生肝脂肪變性、炎癥和纖維化

［

3,4］

。去除內(nèi)源性雌激素后，雌鼠對MASLD的抵抗能力明顯減弱，而補充外源性雌激素可恢復(fù)這種保護(hù)作用

［

5,6］

。同樣，給雄鼠補充雌激素也能改善其肝臟脂肪變性

［

7,8］

。與雌激素不同，雄激素的作用表現(xiàn)出性別差異：在雄性動物中雄激素具有MASLD保護(hù)作用，而在雌性動物中高水平雄激素可能促進(jìn)MASLD的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)前，MASLD的有效治療方案十分有限，生活方式干預(yù)（飲食控制和運動）仍然是基礎(chǔ)治療方法，但長期堅持依從性差。深入探究性激素在MASLD中的調(diào)控機(jī)制，不僅對拓展該領(lǐng)域科學(xué)認(rèn)知具有關(guān)鍵意義，更為開發(fā)新型靶向治療策略開辟了新路徑。靶向調(diào)節(jié)雌激素和雄激素信號通路的藥物有望成為未來MASLD治療的突破口，尤其適用于絕經(jīng)后女性和性激素失衡患者。本文系統(tǒng)綜述了近期臨床研究和動物實驗成果，詳細(xì)闡述雌激素和雄激素在MASLD發(fā)生發(fā)展過程中的差異化作用及其分子機(jī)制，旨在為MASLD的性別差異化防治策略提供理論依據(jù)。一、雌激素與MASLD的關(guān)聯(lián)及證據(jù)雌激素是女性體內(nèi)維持代謝穩(wěn)定的核心激素。大量臨床研究證實，雌激素對MASLD具有保護(hù)效應(yīng)。一項納入25032名健康體檢人群的橫斷面研究顯示，男性MASLD患病率顯著高于女性，女性患病率隨著年齡增長逐漸上升，60歲以上人群中男女患病率無顯著差異

［

1］

。兩項針對女性群體的橫斷面研究顯示，在校正年齡、體重指數(shù)等混雜因素后，絕經(jīng)后女性MASLD患病率顯著高于絕經(jīng)前女性

［

2］

。病例對照研究中，育齡女性MASLD患者的血清雌激素水平顯著低于健康對照組

［

9］

。接受卵巢切除術(shù)（ovariectomy，OVX）（導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素缺失）的子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)ASLD發(fā)病率顯著高于未手術(shù)組

［

10］

。接受雌激素替代治療超過6個月的女性患者血清肝酶水平明顯降低

［

11］

。這些結(jié)果均提示，雌激素可能是MASLD的保護(hù)性因素?；诖?，在絕經(jīng)后女性MASLD風(fēng)險評估中納入雌激素水平檢測，或?qū)邮苈殉睬谐中g(shù)的女性加強肝酶及肝纖維化隨訪有助于實現(xiàn)早期干預(yù)。由于倫理限制及臨床實踐中難以對健康男性群體進(jìn)行外源性雌激素干預(yù)，導(dǎo)致目前缺乏大規(guī)模針對男性補充雌激素預(yù)防MASLD的直接臨床數(shù)據(jù)。動物實驗與臨床觀察結(jié)果一致，HFD誘導(dǎo)的雌性小鼠胰島素抵抗程度、肝內(nèi)甘油三酯（triglyceride，TG）含量、肝細(xì)胞內(nèi)脂滴數(shù)量及肝臟炎癥、纖維化程度均顯著低于雄性小鼠

［

3,4］

。OVX建立的內(nèi)源性雌激素缺乏模型中，小鼠血清及肝臟TG水平升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性增強，肝臟脂肪變性、炎癥及纖維化加重，補充外源性雌二醇后可逆轉(zhuǎn)這些改變

［

5,6］

。機(jī)制上，17β-雌二醇可通過激活雌激素受體α（estrogenreceptoralpha，ERα）-AF2通路，改善OVX雌鼠的肝臟脂肪變性，而敲除

ERα-AF2后，這一保護(hù)作用完全消失

［

12］

，提示ERα-AF2信號通路可能是雌激素發(fā)揮肝保護(hù)作用的關(guān)鍵介導(dǎo)者，這為開發(fā)具有肝臟選擇性的ER激動劑提供了理論依據(jù)，有望成為MASLD精準(zhǔn)治療的創(chuàng)新策略。雖然缺乏雌激素影響男性MASLD直接的臨床證據(jù)，但動物實驗提供了更為直接的支持：HFD喂養(yǎng)條件下，對雄性小鼠注射劑量為0.5mg/kg的17β-雌二醇，相較于未接受雌激素處理的同齡雄性小鼠，其肝臟脂肪積累量顯著降低

［

7］

。與之相似，對去勢雄性大鼠施以1.0mg/kg的雌二醇處理后，肝臟脂肪變性程度明顯減輕，脂肪空泡數(shù)量亦顯著減少

［

8］

。盡管這些研究表明雌激素可改善雄性嚙齒動物肝臟脂肪變性狀況，但未來仍需開展更多的臨床及動物研究以進(jìn)一步證實這一關(guān)聯(lián)。二、雄激素與MASLD的關(guān)聯(lián)與證據(jù)相較于雌激素明確的保護(hù)效應(yīng)，雄激素在MASLD中的作用呈現(xiàn)出性別差異性。在男性中，雄激素可能發(fā)揮保護(hù)作用。多項橫斷面研究提示，在校正年齡、腰圍和其他代謝危險因素后，男性和絕經(jīng)后女性的總睪酮水平與MASLD患病率呈負(fù)相關(guān)

［

13,14］

；對性腺功能低下男性補充外源性睪酮，可減少肝臟脂肪沉積并改善胰島素敏感性

［

15］

。然而，一項基于全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)庫的雙樣本孟德爾隨機(jī)化分析認(rèn)為，睪酮是MASLD的潛在風(fēng)險因素

［

16］

，但該研究未進(jìn)行性別分層，可能由于男女激素作用差異導(dǎo)致出現(xiàn)偏倚。與男性不同，絕經(jīng)前女性體內(nèi)雄激素水平與MASLD風(fēng)險呈正相關(guān)。臨床研究顯示，睪酮水平較高的女性發(fā)生MASLD的風(fēng)險較正常水平者高出兩倍，且不受高血壓、高血糖等因素的影響

［

17］

。多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）患者的血清雄激素水平與肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且不受體重和胰島素抵抗的影響

［

18］

。綜上，低睪酮水可能是男性患MASLD的危險因素，但高雄激素顯著增加絕經(jīng)前女性的患病風(fēng)險?；诖?，建議將睪酮水平檢測納入男性MASLD臨床篩查常規(guī)項目；針對PCOS女性患者，應(yīng)將肝酶及肝纖維化相關(guān)指標(biāo)列為必查內(nèi)容，以實現(xiàn)早期診斷與干預(yù)。動物實驗也揭示了雄激素作用的性別差異。雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）干預(yù)可誘導(dǎo)雌性小鼠體重增加、胰島素抵抗、肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積及肝臟炎癥

［

19］

，且這一效應(yīng)依賴于肝細(xì)胞雄激素受體（androgenreceptor，AR），當(dāng)敲除

AR后，DHT不再引起雌鼠肝臟代謝異常

［

20］

。與之相反，雄鼠睪丸切除后，肝臟脂肪變性加劇，肝細(xì)胞氣球樣變增多，炎癥以及肝纖維化程度升高，補充睪酮或者DHT后可有效改善這些變化

［

8，21,22］

。此外，在HFD喂養(yǎng)的雄性家兔經(jīng)酯化睪酮前體LPCN1144治療后，肝臟脂肪變性、炎癥以及纖維化均顯著減輕

［

23］

。以上結(jié)果表明，雄激素對雄性動物的MASLD具有保護(hù)作用；而對雌性動物中（尤其是高水平時）可能促進(jìn)疾病的發(fā)展。三、雌激素、雄激素影響MASLD發(fā)病的可能分子機(jī)制1.調(diào)控肝內(nèi)脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)運：脂肪合成和脂肪分解失衡是MASLD發(fā)生的核心環(huán)節(jié)，雌激素、雄激素通過靶向關(guān)鍵調(diào)控因子產(chǎn)生差異化影響。雌激素主要通過抑制脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂質(zhì)分解來減少肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積：HFD誘導(dǎo)的MASLD大鼠中，雌鼠肝臟脂質(zhì)合成調(diào)控因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterolregulatoryelement-bindingprotein1，Srebp1）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）γ表達(dá)低于雄鼠，而脂質(zhì)分解調(diào)控因子PPARα、PPARγ輔助活化因子（PPARγcoactivator，Pgc）1α和Pgc-1β表達(dá)高于雄鼠

［

3］

；OVX小鼠肝臟Srebp1、PPARγ以及脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，F(xiàn)as）和乙酰輔酶A羧化酶表達(dá)上調(diào)，而PPARα、乙酰輔酶A?；D(zhuǎn)移酶1表達(dá)下調(diào)

［

24］

，這些變化可被雌激素補充逆轉(zhuǎn)

［

24］

，機(jī)制可能為ERα結(jié)合肝臟中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，Stat3）啟動子，促使Stat3磷酸化并激活CCAAT/增強子結(jié)合蛋白δ，進(jìn)而抑制Fas等脂質(zhì)合成基因

［

25］

。此外，雌激素還能劑量依賴性下調(diào)脂滴穩(wěn)定蛋白2，干擾脂滴穩(wěn)定以減少脂質(zhì)蓄積

［

26］

。雌激素還可通過增強脂質(zhì)轉(zhuǎn)運促進(jìn)肝臟脂質(zhì)輸出：雌性小鼠載脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）100和微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein，Mttp）的基礎(chǔ)表達(dá)水平高于雄鼠

［

27］

，

ERα敲除會下調(diào)肝細(xì)胞ApoB和Mttp表達(dá)，導(dǎo)致TG蓄積、極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）分泌下降，過表達(dá)

Mttp或恢復(fù)

ERα可逆轉(zhuǎn)

［

27］

，OVX鼠原代肝細(xì)胞經(jīng)雌二醇處理后，

ERα、

ApoB及

Mttp等VLDL合成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，

ERα敲除后該效應(yīng)消失

［

27］

，提示雌激素通過

ERα調(diào)控

ApoB/

Mttp軸促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運。雄激素對脂質(zhì)代謝的調(diào)控呈現(xiàn)性別差異：在雄性中，補充睪酮可下調(diào)

Srebp-1等脂質(zhì)合成基因，上調(diào)

PPARα等脂肪酸氧化相關(guān)基因

［

28］

；

AR敲除小鼠因脂質(zhì)合成增加、脂肪酸氧化減少更易發(fā)生脂肪變性

［

29］

。在雌性中，DHT通過AR促進(jìn)Srebp裂解激活蛋白表達(dá)，增強Srebp裂解激活蛋白與Srebp-1的相互作用，促進(jìn)Srebp-1入核并激活脂質(zhì)合成通路，導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)沉積

［

30］

。此外，睪酮可上調(diào)去勢雄鼠ApoB100和Mttp的表達(dá)，增加VLDL組裝與分泌以減少脂質(zhì)蓄積

［

31］

。2.改善胰島素抵抗：胰島素抵抗是MASLD發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動因素。雌激素可通過調(diào)控胰島素信號通路胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）1/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）改善抵抗：雌激素能提升小鼠肝臟、骨骼肌和脂肪Akt磷酸化水平

［

3，24］

，抑制胰島素信號通路負(fù)調(diào)控因子蛋白激酶C激活

［

24］

；細(xì)胞實驗中，雌激素還可逆轉(zhuǎn)PA誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞胰島素抵抗，恢復(fù)Akt磷酸化，改善葡萄糖攝取，并下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶表達(dá)

［

3］

。雄激素對胰島素敏感性的影響因性別而異：在男性中，補充睪酮可通過AR上調(diào)IRS1、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucosetransporter，GLUT）相關(guān)基因及糖原合酶2

［

32］

；且睪酮能逆轉(zhuǎn)睪丸切除大鼠的Akt磷酸化下降，GLUT減少及糖異生相關(guān)的葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1基因上調(diào)

［

33］

。相反，PCOS女性的高雄激素會抑制IRS1/PI3K/Akt途徑，損害肝臟和脂肪組織的胰島素敏感性，加劇肝內(nèi)脂質(zhì)沉積

［

34］

；DHT處理的雌性小鼠也存在類似的通路抑制及胰島素抵抗

［

35］

。3.抗炎、抗纖維化與抗氧化：MASLD向MASH和肝硬化進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、纖維化進(jìn)展和氧化應(yīng)激失衡。雌激素具有顯著的抗炎和抗纖維化作用：在抗炎作用中，雌激素抑制白細(xì)胞介素6、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α等多種促炎因子釋放

［

36］

。在纖維化調(diào)控中，OVX小鼠的肝臟膠原纖維沉積增加，補充雌二醇可減輕雄鼠和OVX雌鼠的肝纖維化

［

37］

，機(jī)制為雌二醇通過ERβ抑制肝星狀細(xì)胞活化和膠原合成

［

38］

，具體來說可能通過刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1p），進(jìn)而通過其受體S1pr3抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞中Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)

［

39］

。抗氧化方面，雌激素通過增強抗氧化維持氧化平衡，OVX大鼠肝內(nèi)總谷胱甘肽水平、過氧化氫酶及超氧化物歧化酶活性降低，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛水平升高

［

37］

；雌性小鼠肝臟中核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）及其下游血紅素氧合酶1、NAD（P）H醌氧化還原酶1的基礎(chǔ)表達(dá)均高于雄鼠

［

40］

，肝臟特異性敲除

ERα后差異減弱，提示雌激素可能通過ERα激活Nrf2通路增強抗氧化能力

［

40］

；此外，雌激素可通過抑制c-Jun氨基末端激酶磷酸化，減少活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累

［

3］

。雄激素在雄性中可能通過

Stat5b-Nrf2信號通路增強抗氧化能力：睪酮可上調(diào)雄性大鼠肝臟中Stat5b、Nrf2、血紅素氧合酶1及Nqo-1的表達(dá)，下調(diào)Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1表達(dá)，激活的Stat5b促進(jìn)Nrf2蛋白合成與核轉(zhuǎn)運，從而減輕氧化損傷

［

41］

。4.抑制細(xì)胞死亡：睪酮可通過抑制鐵死亡減輕肝臟損傷。睪酮缺乏的雄性小鼠肝臟鐵沉積增加，鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控蛋白脂酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4和前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2表達(dá)上調(diào)，晝夜節(jié)律核心蛋白腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白樣蛋白1（brainandmusclearnt-likeprotein1，Bmal1）表達(dá)降低；體外實驗中，睪酮可減輕游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞脂質(zhì)沉積、鐵離子過載及脂質(zhì)過氧化，而敲除

Bmal1基因后，睪酮對鐵死亡的抑制作用減弱

［

42］

。這表明，睪酮缺乏可通過調(diào)控

Bmal1促進(jìn)肝細(xì)胞鐵死亡進(jìn)而加重MASLD。雌激素可通過調(diào)控凋亡相關(guān)分子表達(dá)減少肝細(xì)胞凋亡：雌二醇能顯著上調(diào)抗凋亡蛋白ABCA1和PTP4A1的表達(dá)，下調(diào)促凋亡標(biāo)志物DLGAP1和ANKRD1的表達(dá)，減輕脂毒性凋亡負(fù)荷，以維持肝細(xì)胞存活

［

43］

。5.其他機(jī)制：雌激素還可通過維持腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)控肝因子表達(dá)影響MASLD。OVX小鼠構(gòu)建的雌激素缺乏小鼠模型出現(xiàn)體重、腹部脂肪重量、血清TG水平上升及肝臟脂肪變性加重，且存在腸道微生物菌群改變和丁酸鹽