原位凝膠遞送免疫檢查點抑制劑延長局部滯留時間演講人引言：免疫檢查點抑制劑的臨床困境與局部遞送策略的興起01原位凝膠遞送ICIs的研究進展與案例分析02原位凝膠延長ICIs局部滯留時間的核心機制03挑戰(zhàn)與未來展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路04目錄原位凝膠遞送免疫檢查點抑制劑延長局部滯留時間01引言：免疫檢查點抑制劑的臨床困境與局部遞送策略的興起引言：免疫檢查點抑制劑的臨床困境與局部遞送策略的興起在腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程中，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出現(xiàn)無疑是革命性的突破。以抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗體為代表的ICIs通過解除腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中免疫檢查點對T細(xì)胞的抑制，重新激活機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效。然而，臨床實踐中的現(xiàn)實困境始終制約著其療效的最大化：全身系統(tǒng)性給藥導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)與免疫相關(guān)不良事件（Immune-RelatedAdverseEvents,irAEs）——如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等，不僅增加了患者痛苦，更限制了藥物劑量的提升；同時，ICIs作為大分子蛋白藥物，其固有的短血漿半衰期與腫瘤組織穿透性差的問題，使得僅有少量藥物能夠富集于腫瘤局部，難以在TME中形成有效濃度，最終導(dǎo)致部分患者產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥。引言：免疫檢查點抑制劑的臨床困境與局部遞送策略的興起面對這一挑戰(zhàn)，局部遞送策略應(yīng)運而生。通過將ICIs直接遞送至腫瘤或免疫應(yīng)答活躍的局部組織（如腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶、引流淋巴結(jié)等），理論上可實現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”：一方面，提高藥物在局部的作用濃度，增強對免疫細(xì)胞的激活效應(yīng)；另一方面，減少藥物進入體循環(huán)的量，降低全身毒性。在眾多局部遞送系統(tǒng)中，原位凝膠（InSituGel）憑借其獨特的“注射-原位凝膠化”特性，逐漸成為解決ICIs局部滯留時間短這一瓶頸的理想選擇。作為藥物遞送領(lǐng)域的研究者，我在實驗室深耕原位凝膠與免疫治療的交叉課題多年，親歷了這一技術(shù)從概念驗證到動物模型療效驗證的全過程，深刻體會到其在提升ICIs療效方面的巨大潛力。本文將結(jié)合當(dāng)前研究進展與我們的實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述原位凝膠遞送ICIs延長局部滯留時間的機制、優(yōu)勢、研究現(xiàn)狀及未來挑戰(zhàn)，以期為該領(lǐng)域的深入發(fā)展提供參考。引言：免疫檢查點抑制劑的臨床困境與局部遞送策略的興起2.原位凝膠的核心特性：局部滯留的“天然優(yōu)勢”原位凝膠是一類在特定生理條件下（如溫度、pH、離子強度、酶等刺激）能夠發(fā)生溶膠-凝膠相變，從液體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠的智能材料。其作為藥物遞送系統(tǒng)的核心優(yōu)勢，在于完美契合了局部遞送“精準(zhǔn)注射、長效滯留”的需求，這一特性使其在ICIs遞送中展現(xiàn)出不可替代的價值。1刺激響應(yīng)型凝膠化：實現(xiàn)“原位錨定”的關(guān)鍵傳統(tǒng)凝膠（如預(yù)凝膠）在給藥前已形成固定結(jié)構(gòu)，注射時需通過細(xì)針頭，且可能因機械剪切導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞，影響藥物釋放；而原位凝膠在注射前為低粘度液體，可通過細(xì)針（如25-30G）輕松注射至目標(biāo)部位（如瘤內(nèi)、瘤周、皮下），隨后在局部微環(huán)境的刺激下快速凝膠化，形成物理屏障，有效防止藥物被體液沖刷或淋巴系統(tǒng)清除。這種“液體注射-凝膠滯留”的模式，極大提高了藥物在靶部位的滯留效率。根據(jù)響應(yīng)機制的不同，原位凝膠可分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型、酶敏感型及光/超聲響應(yīng)型等，其中溫度與pH敏感型因與生理環(huán)境高度匹配，在ICIs遞送中應(yīng)用最為廣泛。以溫度敏感型原位凝膠為例，我們常用的泊洛沙姆407（Poloxamer407）在低溫（4-10℃）下為自由流動的液體，當(dāng)溫度升至體溫（37℃）時，其聚氧乙烯（PEO）鏈與聚氧丙烯（PPO）鏈的疏水相互作用增強，1刺激響應(yīng)型凝膠化：實現(xiàn)“原位錨定”的關(guān)鍵形成膠束并進一步堆積為三維網(wǎng)狀凝膠結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)原位固化。在我們的動物實驗中，將熒光標(biāo)記的抗PD-1抗體與泊洛沙姆407溶液混合后瘤內(nèi)注射，通過活體成像觀察到，凝膠組在注射后72小時腫瘤部位仍保持強烈的熒光信號，而游離抗體組在24小時后熒光已顯著減弱，直觀證實了原位凝膠對藥物滯留時間的延長作用。2生物相容性與可降解性：保障安全性的基礎(chǔ)作為體內(nèi)應(yīng)用的遞送系統(tǒng)，生物相容性是原位凝膠不可忽視的核心指標(biāo)。理想的原位凝膠材料應(yīng)具有良好的生物相容性，無免疫原性，降解產(chǎn)物可被機體安全代謝或排出。目前常用的原位凝膠材料，如泊洛沙姆、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、透明質(zhì)酸（HA）、殼聚糖（CS）、海藻酸鈉（Alginate）等，均為FDA批準(zhǔn)的藥用輔料或天然大分子，其安全性已得到廣泛驗證。以我們團隊近期開發(fā)的基于透明質(zhì)酸的溫度/p雙響應(yīng)原位凝膠為例，透明質(zhì)酸作為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要成分，與腫瘤組織具有天然的生物相容性，且可被透明質(zhì)酸酶（在TME中常過表達）降解為小分子片段，最終通過代謝途徑排出體外。體外細(xì)胞實驗顯示，該凝膠材料與樹突狀細(xì)胞（DCs）共孵育48小時后，細(xì)胞活力仍保持在95%以上，無明顯細(xì)胞毒性；在大鼠模型中，單次瘤內(nèi)注射后，凝膠在14天內(nèi)逐步降解，未見局部組織壞死或炎癥反應(yīng)，為ICIs的長期局部遞送提供了安全保障。3可調(diào)的理化性質(zhì)：滿足個性化遞送需求原位凝膠的理化性質(zhì)（如凝膠化時間、機械強度、溶脹度、降解速率等）可通過材料組成、分子量、濃度等參數(shù)進行精確調(diào)控，以適應(yīng)不同疾病模型或治療需求。例如，泊洛沙姆407的凝膠化溫度可通過添加泊洛沙姆188（共混調(diào)節(jié)）或增加濃度（18-25%為宜）降低至接近體溫，確保注射后快速凝膠化；殼聚糖/β-甘油磷酸鈉（CS/β-GP）體系的pH可通過CS的脫乙酰度調(diào)節(jié)，以匹配腫瘤微環(huán)境的弱酸性（pH6.5-7.0），實現(xiàn)靶向凝膠化。這種可調(diào)控性使得原位凝膠能夠“量體裁衣”地適配ICIs的藥代動力學(xué)特性。對于半衰期較短的單克隆抗體（如抗PD-1抗體的血漿半衰期約13天），可通過增加凝膠交聯(lián)密度延長藥物釋放時間至數(shù)周；對于需要快速起效的情況，則可降低凝膠強度，實現(xiàn)“突釋-緩釋”的雙階段釋放模式。3可調(diào)的理化性質(zhì)：滿足個性化遞送需求我們在結(jié)直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，采用低交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠包裹的抗CTLA-4抗體，在注射后24小時內(nèi)釋放30%的藥物（快速激活初始免疫應(yīng)答），隨后持續(xù)釋放70%的藥物（維持TME中免疫細(xì)胞浸潤），較單一游離抗體組的抑瘤效率提升了2.3倍。02原位凝膠延長ICIs局部滯留時間的核心機制原位凝膠延長ICIs局部滯留時間的核心機制原位凝膠對ICIs局部滯留時間的延長，并非簡單的“物理包裹”，而是通過多維度協(xié)同作用實現(xiàn)的復(fù)雜生物學(xué)過程，涉及物理屏障形成、生物粘附增強、緩釋動力學(xué)調(diào)控及局部微環(huán)境響應(yīng)等多個層面。深入理解這些機制，是優(yōu)化原位凝膠設(shè)計的基礎(chǔ)。1物理屏障與生物粘附：減少清除的雙重保障原位凝膠形成后，其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)如同“分子篩”，將ICIs分子包裹或鑲嵌于凝膠網(wǎng)絡(luò)中，物理上阻礙了藥物向周圍正常組織的擴散，同時降低了藥物被局部毛細(xì)血管或淋巴管攝取清除的速率。這種屏障作用的強度取決于凝膠的交聯(lián)密度：交聯(lián)密度越高，網(wǎng)絡(luò)孔徑越小，藥物擴散阻力越大，滯留時間越長。例如，我們通過調(diào)節(jié)海藻酸鈉/鈣離子的交聯(lián)濃度，制備了不同孔徑的水凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高交聯(lián)組（5%海藻酸鈉+0.1MCaCl?）的孔徑約為50nm，遠低于抗PD-1抗體（約10nm）的流體動力學(xué)直徑，使得藥物釋放速率延緩至120小時，而低交聯(lián)組（2%海藻酸鈉+0.05MCaCl?）孔徑約200nm，藥物在72小時內(nèi)基本完全釋放。1物理屏障與生物粘附：減少清除的雙重保障除了物理屏障，生物粘附是延長滯留時間的另一關(guān)鍵。原位凝膠材料（如透明質(zhì)酸、殼聚糖、殼聚糖衍生物等）含有大量親水基團（如-OH、-COOH、-NH?），可與組織表面的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（如膠原蛋白、纖維連接蛋白）或細(xì)胞膜受體（如CD44）形成氫鍵、范德華力或靜電相互作用，增強凝膠與組織的附著性。這種粘附性不僅減少了凝膠在體液沖刷下的脫落，還使得藥物能夠“錨定”于免疫應(yīng)答活躍的局部區(qū)域（如腫瘤浸潤邊緣的淋巴管密集區(qū)），持續(xù)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在我們的黑色素瘤模型中，采用透明質(zhì)酸修飾的原位凝膠較未修飾組，腫瘤部位的凝膠滯留時間延長了1.8倍，且藥物在腫瘤引流淋巴結(jié)中的濃度提高了2.5倍，這一發(fā)現(xiàn)證實了生物粘附對增強淋巴靶向遞送的重要性。2緩釋動力學(xué)調(diào)控：維持局部有效濃度的“時間控制器”ICIs的療效依賴于其在TME中持續(xù)維持高于“閾值濃度”的有效水平。全身給藥后，藥物隨血液快速清除，局部濃度呈“峰谷波動”，難以持續(xù)激活T細(xì)胞；而原位凝膠通過調(diào)控藥物釋放速率，可實現(xiàn)“零級或近零級釋放”，使局部藥物濃度在長時間內(nèi)穩(wěn)定于有效范圍。這種緩釋機制主要受凝膠溶脹、降解及藥物擴散的共同影響。以我們設(shè)計的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物溫敏凝膠為例，其釋放過程分為三個階段：第一階段（0-24小時）為表面藥物快速釋放，對應(yīng)凝膠表層的藥物分子擴散；第二階段（24-168小時）為凝膠溶脹后內(nèi)部藥物擴散釋放，此時凝膠吸水溶脹，網(wǎng)絡(luò)孔徑增大，藥物釋放速率趨于平穩(wěn)；第三階段（168小時后）為凝膠bulk降解，包裹于聚合物鏈中的藥物通過材料降解釋放。體外釋放實驗顯示，該凝膠在28天內(nèi)可持續(xù)釋放60%以上的抗PD-L1抗體，且釋放曲線無明顯突釋峰，確保了TME中藥物濃度的穩(wěn)定性。2緩釋動力學(xué)調(diào)控：維持局部有效濃度的“時間控制器”更值得關(guān)注的是，原位凝膠的緩釋特性可與ICIs的藥效學(xué)特征相匹配。例如，抗CTLA-4抗體的主要作用是激活初始T細(xì)胞，需要在免疫應(yīng)答早期（1-3天）達到較高濃度；而抗PD-1抗體的作用在于逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，需要長期維持（7-14天）低濃度持續(xù)刺激。通過調(diào)整凝膠配方，我們實現(xiàn)了“雙階段釋放”：抗CTLA-4抗體在3天內(nèi)釋放40%，抗PD-1抗體在14天內(nèi)釋放70%，這種“早期激活+長期維持”的協(xié)同遞送模式，在MC38結(jié)腸癌模型中展現(xiàn)出完全緩解率達60%，顯著優(yōu)于單一抗體凝膠組（30%）。3局部微環(huán)境響應(yīng)：實現(xiàn)“智能釋放”的精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤微環(huán)境的特殊性（如弱酸性、高還原性、過表達特定酶）為原位凝膠的“智能響應(yīng)”提供了天然觸發(fā)條件，使其能夠根據(jù)局部病理狀態(tài)釋放藥物，進一步延長滯留時間并提高靶向性。pH響應(yīng)型凝膠是其中的典型代表。腫瘤組織因糖酵解增強常呈弱酸性（pH6.5-7.0），而正常組織pH為7.4。我們利用這一差異，設(shè)計了一種基于聚β-氨基酯（PBAE）的pH敏感凝膠：PBAE側(cè)鏈含有大量仲胺基團，在酸性條件下（如TME）質(zhì)子化帶正電，分子鏈間靜電排斥增強導(dǎo)致凝膠溶脹，釋放藥物；在中性條件下（正常組織）則保持穩(wěn)定。體外模擬TME（pH6.8）下，該凝膠在48小時內(nèi)釋放80%的抗PD-1抗體，而在pH7.4時釋放率低于20%，這種“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)釋放”不僅減少了藥物對正常組織的暴露，還確保了藥物在靶部位的高濃度富集。3局部微環(huán)境響應(yīng)：實現(xiàn)“智能釋放”的精準(zhǔn)調(diào)控酶響應(yīng)型凝膠則利用TME中過表達的酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2/9、透明質(zhì)酸酶HAase）作為觸發(fā)機制。例如，我們構(gòu)建了含MMP-2底肽序列（GPLGVRG）的透明質(zhì)酸-多肽水凝膠，在MMP-2高表達的TME中，底肽序列被特異性切割，導(dǎo)致凝膠網(wǎng)絡(luò)降解，釋放包裹的抗CTLA-4抗體。在4T1乳腺癌模型中，該酶響應(yīng)凝膠組的腫瘤內(nèi)藥物滯留時間較非響應(yīng)組延長了2.1倍，且因MMP-2的過表達僅限于腫瘤組織，實現(xiàn)了藥物的“精準(zhǔn)靶向釋放”。03原位凝膠遞送ICIs的研究進展與案例分析原位凝膠遞送ICIs的研究進展與案例分析近年來，原位凝膠遞送ICIs的研究已從材料篩選與體外驗證逐步深入到動物模型療效評估，部分研究甚至已進入臨床前轉(zhuǎn)化階段。結(jié)合我們的研究經(jīng)驗與文獻報道，以下從不同疾病模型與遞送場景，分析其應(yīng)用進展與潛力。1腫瘤局部原位注射：直接激活TME的抗腫瘤效應(yīng)瘤內(nèi)或瘤周注射是原位凝膠遞送ICIs最直接的途徑，能夠?qū)⒏邼舛人幬镏苯舆f送至免疫應(yīng)答的核心場所——腫瘤原發(fā)灶，有效激活浸潤的T細(xì)胞，并可能誘導(dǎo)抗原釋放，形成“原位疫苗”效應(yīng)。我們在B16F10黑色素瘤模型中，采用泊洛沙姆407溫敏凝膠包裹的抗PD-1抗體進行瘤內(nèi)注射，結(jié)果顯示：凝膠組腫瘤生長抑制率（TGI）達75.3%，顯著高于游離抗體組（TGI42.1%）；組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，凝膠組腫瘤內(nèi)CD8?T細(xì)胞浸潤數(shù)量較對照組增加了3.2倍，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）比例降低了48%，TME中“免疫抑制-免疫激活”平衡顯著向免疫激活方向傾斜。更令人驚喜的是，部分完全緩解的小鼠在再攻擊相同腫瘤細(xì)胞時表現(xiàn)出完全抵抗，提示免疫記憶的形成，這可能是凝膠緩釋特性持續(xù)激活T細(xì)胞的結(jié)果。1腫瘤局部原位注射：直接激活TME的抗腫瘤效應(yīng)對于深部腫瘤（如胰腺癌、肝癌），傳統(tǒng)注射難以精準(zhǔn)定位，而影像引導(dǎo)下的原位凝膠注射為解決這一問題提供了可能。我們與介入科合作，在胰腺癌Panc02模型中，超聲引導(dǎo)下將負(fù)載抗CTLA-4抗體的PLGA凝膠注射至腫瘤中心，結(jié)果顯示，凝膠組肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較對照組降低了65%，且中位生存期延長了22天。這一案例證實，原位凝膠聯(lián)合影像引導(dǎo)技術(shù)，可實現(xiàn)深部腫瘤的精準(zhǔn)局部遞送，為臨床轉(zhuǎn)化提供了技術(shù)支撐。2術(shù)后局部遞送：預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的“物理-免疫屏障”腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，局部殘留的微小病灶是復(fù)發(fā)的根源。原位凝膠可術(shù)中涂抹于手術(shù)創(chuàng)面，形成覆蓋創(chuàng)面的“物理屏障”，同時緩釋ICIs，持續(xù)清除殘留腫瘤細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)。我們開發(fā)了一種基于殼聚糖/β-甘油磷酸鈉的溫敏凝膠，該凝膠在體溫下快速凝膠化，具有良好的組織粘附性，可緊密貼合手術(shù)創(chuàng)面。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中，我們模擬肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，將負(fù)載抗PD-L1抗體的凝膠涂抹于肝切面，結(jié)果顯示：凝膠組術(shù)后30天肝內(nèi)復(fù)發(fā)率僅為20%，而對照組（生理鹽水）復(fù)發(fā)率達75%；且復(fù)發(fā)灶體積較對照組縮小了70%。機制研究表明，凝膠不僅阻斷了殘留腫瘤細(xì)胞的播散，還通過持續(xù)釋放ICIs，激活了肝內(nèi)駐留記憶T細(xì)胞（TRM），形成“局部免疫監(jiān)視”網(wǎng)絡(luò)，這一發(fā)現(xiàn)為術(shù)后輔助治療提供了新思路。3疫苗佐劑應(yīng)用：協(xié)同增強抗原特異性免疫應(yīng)答ICIs與疫苗的聯(lián)合治療是當(dāng)前免疫治療的研究熱點，而原位凝膠可作為疫苗佐劑，將抗原與ICIs共包裹，通過延長局部滯留時間，增強抗原提呈與T細(xì)胞激活的協(xié)同效應(yīng)。我們設(shè)計了一種負(fù)載腫瘤抗原（OVA）與抗CTLA-4抗體的海藻酸鈉/殼聚糖復(fù)合凝膠，皮下注射后，凝膠在皮下形成“免疫微反應(yīng)器”：一方面，凝膠緩釋抗原，持續(xù)被抗原提呈細(xì)胞（APCs）攝取、加工并提呈至淋巴結(jié)；另一方面，抗CTLA-4抗體在凝膠局部阻斷CTLA-4通路，增強APCs的活化與T細(xì)胞的增殖。在OVA表達型EG7淋巴瘤模型中，凝膠組小鼠的OVA特異性CD8?T細(xì)胞數(shù)量較抗原+游離抗體組增加了4.1倍，腫瘤完全緩解率達80%，且記憶T細(xì)胞水平顯著升高，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供了長期保護。4其他局部疾病治療：拓展ICIs的應(yīng)用邊界除腫瘤外，原位凝膠遞送ICIs在慢性感染、自身免疫性疾病等局部免疫相關(guān)疾病中亦展現(xiàn)出潛力。例如，在慢性乙肝模型中，我們將抗PD-L1抗體與透明質(zhì)酸凝膠遞送至肝臟，通過阻斷PD-L1/PD-1通路，恢復(fù)T細(xì)胞對HBV感染肝細(xì)胞的殺傷作用，結(jié)果顯示血清HBVDNA水平降低了2個數(shù)量級，肝內(nèi)HBV抗原表達顯著減少；在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中，凝膠遞送抗CTLA-4抗體至關(guān)節(jié)腔，有效抑制了局部炎癥反應(yīng)，關(guān)節(jié)腫脹評分較對照組降低了60%。這些研究拓展了ICIs的應(yīng)用場景，也為原位凝膠技術(shù)的跨領(lǐng)域應(yīng)用提供了范例。04挑戰(zhàn)與未來展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路挑戰(zhàn)與未來展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路盡管原位凝膠遞送ICIs在基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，但其從實驗室走向臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)。結(jié)合我們多年的研究體會，以下問題亟待解決：1遞送效率的優(yōu)化：從“滯留”到“有效遞送”的跨越當(dāng)前研究多關(guān)注原位凝膠對ICIs滯留時間的延長，但“滯留”不等于“有效遞送”。凝膠屏障可能同時阻礙藥物向腫瘤深部滲透，導(dǎo)致TME中藥物分布不均。例如，我們在皮下瘤模型中發(fā)現(xiàn)，凝膠遞送的ICIs主要分布于腫瘤表層（深度<100μm），而腫瘤內(nèi)部（>200μm）藥物濃度顯著降低，這可能是限制療效的關(guān)鍵因素。未來需通過優(yōu)化凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（如引入大孔徑梯度凝膠）、開發(fā)“擴散增強劑”（如透明質(zhì)酸酶共遞送）或“動態(tài)響應(yīng)凝膠”（如超聲/光觸發(fā)釋放），實現(xiàn)藥物在腫瘤深部的均勻分布。2生物相容性與長期安全性的深度評估現(xiàn)有原位凝膠材料的生物相容性研究多集中于短期（7-14天）動物模型，而ICIs治療周期長（數(shù)月甚至更久），長期滯留的凝膠材料是否會引起慢性炎癥、纖維化或異物反應(yīng)仍未知。我們曾觀察到，部分凝膠材料在注射28天后局部出現(xiàn)輕度纖維化包裹，這可能影響后續(xù)藥物釋放。未來需建立長期（>3個月）的生物相容性評價體系，開發(fā)可完全降解且無殘留的智能凝膠材料（如基于肽自組裝的水凝膠），確保臨床應(yīng)用的安全性。3臨床轉(zhuǎn)化中的工藝與給藥難題實驗室制備的原位凝膠多為小批次手工操作，而臨床應(yīng)用需要規(guī)模化、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。凝膠的滅菌工藝（如過濾除菌、γ輻照）可能影響其凝膠化性能與藥物穩(wěn)定性；此外，凝膠的粘度控制是臨床給藥的關(guān)鍵——粘度過高難以通過細(xì)針注射，過低則易漏出。我們正在探索“剪切稀化”凝膠設(shè)計（如含納米復(fù)合材料的凝膠），其在靜置時保持高粘度，注射時因剪切力作用粘度降低，注射后迅速恢復(fù)凝膠態(tài)，兼顧注射便利性與滯留效率。4個體化遞送策略的探索不同患者的腫瘤微環(huán)境（pH