2026年多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療指南一、概述多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。多發(fā)性骨髓瘤骨病（MMB）是MM最常見且嚴重的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為骨痛、骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞、病理性骨折及高鈣血癥等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。二、發(fā)病機制1.破骨細胞激活MM細胞與骨髓微環(huán)境相互作用，分泌多種細胞因子如核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、白細胞介素6（IL6）等。RANKL與破骨細胞前體細胞表面的RANK結(jié)合，促進破骨細胞的分化、成熟和活化，增強其骨吸收功能。巨噬細胞炎性蛋白1α（MIP1α）也可刺激破骨細胞的生成和活性，同時還能抑制破骨細胞的凋亡，進一步加重骨破壞。2.成骨細胞功能抑制MM細胞分泌dickkopf1（DKK1）、分泌型卷曲相關(guān)蛋白2（SFRP2）等因子，這些因子可抑制經(jīng)典Wnt信號通路，從而抑制成骨細胞的分化、增殖和功能，減少新骨形成。成骨細胞功能受抑制，使得骨重建失衡，破骨細胞活性相對增強，導(dǎo)致骨破壞持續(xù)進展。3.骨髓微環(huán)境改變MM細胞在骨髓中大量增殖，破壞了骨髓正常的細胞組成和微環(huán)境。骨髓基質(zhì)細胞的功能發(fā)生改變，其支持造血和維持骨代謝平衡的能力下降，進一步影響骨細胞的正常功能。同時，骨髓血管新生增加，為MM細胞的生長和轉(zhuǎn)移提供了有利條件，也間接參與了骨病的發(fā)生發(fā)展。三、臨床表現(xiàn)1.骨痛是最常見的癥狀，多為持續(xù)性疼痛，活動后加重。疼痛部位常見于腰骶部、胸背部，也可出現(xiàn)于四肢骨。疼痛程度不一，輕者可為隱痛，重者可影響患者的日常生活和休息。2.病理性骨折由于骨質(zhì)破壞，骨強度下降，輕微外力甚至日?；顒蛹纯蓪?dǎo)致骨折。常見的骨折部位為椎體、肋骨、四肢長骨等。椎體骨折可引起身高變矮、脊柱畸形，如駝背等，嚴重影響患者的呼吸功能和生活質(zhì)量。3.骨質(zhì)疏松患者骨密度降低，骨小梁稀疏、變細。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨痛和骨折風(fēng)險增加，通過雙能X線吸收法（DXA）檢測骨密度可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的存在，T值常低于2.5。4.高鈣血癥骨破壞導(dǎo)致大量鈣釋放進入血液循環(huán)，可引起高鈣血癥?；颊呖沙霈F(xiàn)惡心、嘔吐、多尿、口渴、乏力、嗜睡等癥狀，嚴重時可導(dǎo)致心律失常、昏迷甚至危及生命。5.脊髓壓迫當(dāng)椎體溶骨性破壞或骨折導(dǎo)致骨碎片壓迫脊髓或神經(jīng)根時，可出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀。表現(xiàn)為肢體麻木、無力、大小便失禁等，是一種嚴重的并發(fā)癥，如不及時治療可導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能損傷。四、診斷1.影像學(xué)檢查X線檢查：是診斷MMB的基本方法，可發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)的破壞和骨質(zhì)疏松。典型的X線表現(xiàn)為圓形或橢圓形的溶骨性病變，邊界清晰，無骨質(zhì)增生和骨膜反應(yīng)，常見于顱骨、肋骨、椎體、骨盆等部位。但X線檢查對早期骨破壞的敏感性較低，一般在骨量丟失30%50%時才能顯示異常。CT檢查：包括普通CT和螺旋CT，其敏感性高于X線檢查，能更清晰地顯示骨的細微結(jié)構(gòu)和早期溶骨性病變。對于椎體骨折的診斷，CT可以準確判斷骨折的類型和程度，有助于制定治療方案。MRI檢查：對骨髓組織的病變和軟組織侵犯的顯示優(yōu)于CT，能夠早期發(fā)現(xiàn)骨髓中的MM浸潤和骨破壞，對于脊髓壓迫癥的診斷具有重要價值。它可以清晰地顯示脊髓受壓的部位、程度和脊髓損傷的情況，為手術(shù)減壓提供重要依據(jù)。PETCT檢查：將正電子發(fā)射斷層顯像（PET）與CT相結(jié)合，既能顯示骨的解剖結(jié)構(gòu)，又能反映骨組織的代謝活性。PETCT對于檢測MM骨病的全身病變范圍、早期骨病變及評估治療反應(yīng)具有較高的敏感性和特異性，有助于準確分期和指導(dǎo)治療。2.實驗室檢查血清鈣：檢測血清總鈣和離子鈣水平，高鈣血癥是MMB的常見表現(xiàn)之一，血清鈣升高常提示骨破壞活躍。堿性磷酸酶（ALP）：一般情況下，MMB患者ALP水平正常或輕度升高。如果ALP明顯升高，應(yīng)警惕合并其他骨骼疾病如骨轉(zhuǎn)移瘤、甲狀旁腺功能亢進等。β2微球蛋白（β2MG）：是反映腫瘤負荷和腎功能的指標，在MM患者中常升高，其水平與病情嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。M蛋白檢測：包括血清蛋白電泳（SPEP）、免疫固定電泳（IFE）和血清游離輕鏈（sFLC）檢測。SPEP可檢測血清中M蛋白的存在，IFE能進一步確定M蛋白的類型（如IgG、IgA、IgM等）和輕鏈類型（κ或λ），sFLC檢測有助于發(fā)現(xiàn)輕鏈型MM和評估疾病的微小殘留病變。骨髓檢查：骨髓穿刺涂片和骨髓活檢是診斷MM的重要方法。骨髓中漿細胞比例異常增高，形態(tài)異常，可伴有核仁、雙核或多核漿細胞。骨髓活檢還能觀察骨髓的組織結(jié)構(gòu)和微環(huán)境，對于判斷病情和預(yù)后有重要意義。3.骨密度測定采用DXA測定腰椎、髖部等部位的骨密度，評估患者的骨質(zhì)疏松程度。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標準，T值≤2.5為骨質(zhì)疏松，2.5＜T值＜1.0為骨量減少，T值≥1.0為正常。骨密度測定有助于早期發(fā)現(xiàn)MMB患者的骨質(zhì)疏松，指導(dǎo)抗骨質(zhì)疏松治療。4.診斷標準符合MM的診斷標準（根據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準）。具有骨痛、病理性骨折、骨質(zhì)疏松等骨病相關(guān)臨床表現(xiàn)。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)溶骨性病變、骨質(zhì)疏松等骨破壞證據(jù)。排除其他可能導(dǎo)致骨病的原因，如骨轉(zhuǎn)移瘤、甲狀旁腺功能亢進、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等。五、治療1.抗腫瘤治療化學(xué)治療傳統(tǒng)化療方案：常用的有馬法蘭、環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素等組成的方案，如MP（馬法蘭+潑尼松）、VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）等。這些方案在過去是治療MM的主要手段，能一定程度上控制腫瘤細胞的增殖，緩解骨病癥狀。但傳統(tǒng)化療藥物的不良反應(yīng)相對較大，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等。新型化療藥物：包括硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制核因子κB（NFκB）信號通路，抑制腫瘤細胞的生長、存活和遷移，同時還能調(diào)節(jié)骨代謝，抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞生成。來那度胺和沙利度胺是免疫調(diào)節(jié)劑，可增強T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的活性，抑制血管新生，對MM細胞有直接的殺傷作用，也有助于改善骨病。常用的聯(lián)合方案如硼替佐米聯(lián)合地塞米松（VD）、來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）等，療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，且不良反應(yīng)相對較輕。造血干細胞移植自體造血干細胞移植（ASCT）：適用于年齡相對較輕（一般≤65歲）、身體狀況較好的患者。在移植前先進行誘導(dǎo)化療，待病情緩解后采集患者自身的造血干細胞，然后進行大劑量化療清除體內(nèi)腫瘤細胞，再回輸造血干細胞進行造血重建。ASCT可以提高患者的緩解率和無進展生存期，對骨病也有較好的改善作用。異體造血干細胞移植（AlloSCT）：對于高危、復(fù)發(fā)難治的MM患者，AlloSCT可能是一種潛在的治愈方法。它通過供者的免疫細胞對腫瘤細胞產(chǎn)生移植物抗骨髓瘤（GVMM）效應(yīng)來清除腫瘤細胞。但AlloSCT的并發(fā)癥較多，如移植物抗宿主?。℅VHD）、感染等，限制了其廣泛應(yīng)用。2.骨改良藥物治療雙膦酸鹽類藥物是治療MMB的一線藥物，常用的有唑來膦酸、帕米膦酸二鈉等。雙膦酸鹽類藥物可以抑制破骨細胞的活性和功能，減少骨吸收，從而緩解骨痛、降低病理性骨折的風(fēng)險、改善高鈣血癥等。一般建議在確診MM后立即開始使用雙膦酸鹽治療，并持續(xù)應(yīng)用至少2年。唑來膦酸的療效優(yōu)于帕米膦酸二鈉，使用時需要注意補充鈣劑和維生素D，以預(yù)防低鈣血癥。雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)主要包括下頜骨壞死、腎功能損害等，在使用過程中需要定期監(jiān)測腎功能和口腔情況。地舒單抗是一種人源化的單克隆抗體，通過與RANKL結(jié)合，阻斷RANKL與破骨細胞前體細胞表面的RANK結(jié)合，從而抑制破骨細胞的生成、活性和存活。地舒單抗在治療MMB方面具有與雙膦酸鹽類藥物相似的療效，且對腎功能的影響較小。對于腎功能不全的患者，地舒單抗可能是一種更好的選擇。地舒單抗的不良反應(yīng)主要包括低鈣血癥、感染等，使用時需要密切監(jiān)測血鈣水平。3.支持治療止痛治療根據(jù)患者骨痛的程度，采用階梯止痛治療。輕度疼痛可使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs），如布洛芬、萘普生等，但需要注意其胃腸道不良反應(yīng)和腎功能損害。中度疼痛可使用弱阿片類藥物，如曲馬多等。重度疼痛則需要使用強阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮等。同時，可以配合物理治療如熱敷、按摩等緩解疼痛。骨折治療對于病理性骨折，根據(jù)骨折的部位和類型采取相應(yīng)的治療措施。椎體骨折可采用椎體成形術(shù)或后凸成形術(shù)，通過向椎體內(nèi)注入骨水泥，增強椎體的穩(wěn)定性，緩解疼痛，恢復(fù)椎體高度。四肢長骨骨折一般需要手術(shù)復(fù)位和內(nèi)固定治療，以促進骨折愈合，恢復(fù)肢體功能。高鈣血癥治療輕度高鈣血癥可通過水化治療，即大量補液，促進鈣的排泄。同時，可使用雙膦酸鹽類藥物抑制骨吸收，降低血鈣水平。對于重度高鈣血癥，除了水化和使用雙膦酸鹽外，還可能需要使用降鈣素等藥物進行治療。骨質(zhì)疏松治療除了使用雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗外，還應(yīng)補充鈣劑和維生素D，以維持正常的鈣磷代謝。對于嚴重骨質(zhì)疏松的患者，可考慮使用甲狀旁腺激素類似物等促進骨形成的藥物。4.康復(fù)治療在患者病情允許的情況下，應(yīng)鼓勵其進行適當(dāng)?shù)目祻?fù)鍛煉，如散步、太極拳等，以增強肌肉力量，提高骨密度，預(yù)防跌倒和骨折?？祻?fù)治療還包括物理治療、康復(fù)訓(xùn)練等，有助于改善患者的肢體功能和生活質(zhì)量。同時，要注意患者的心理支持，幫助其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。六、監(jiān)測與隨訪1.治療期間監(jiān)測在抗腫瘤治療和骨改良藥物治療期間，需要密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)（尤其是血鈣）、M蛋白等指標，以評估治療效果和藥物不良反應(yīng)。定期進行影像學(xué)檢查，如X線、CT等，觀察骨病變的變化情況。對于使用雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗的患者，要特別注意監(jiān)測腎功能和血鈣水平。2.隨訪治療結(jié)束后，患者需要定期隨訪。隨訪內(nèi)容包括癥狀評估、體格檢查、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等。一般建議每36個月進行一次隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)和進展，調(diào)整治療方案。同時，要關(guān)注患者的生活質(zhì)量和心理狀況，給予必要的康復(fù)指導(dǎo)和心理支持。七、特殊情況處理1.腎功能不全患者腎功能不全是MM常見的并發(fā)癥之一，在治療MMB時需要特別注意藥物的選擇和劑量調(diào)整。雙膦酸鹽類藥物可能會加重腎功能損害，對于腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量或選擇使用地舒單抗。在進行化療時，要避免使用具有腎毒性的藥物，如馬法蘭等，可選用對腎功能影響較小的藥物如硼替佐米、來那度胺等。同時，要積極治療腎功能不全，必要時進行透析治療。2.老年患者老年MM患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，身體狀況較差，對治療的耐受性較低。在制定治療方案時，需要綜合考慮患者的年齡、身體狀況、合并癥等因素。對于身體狀況較好的老年患者，可采用標準的治療方案；對于身體狀況較差的患者，應(yīng)適當(dāng)降低化療藥物的劑量，選擇不良反應(yīng)較小的治療方法，如免疫調(diào)節(jié)劑單藥治療等。同時，要加強營養(yǎng)支