顆粒劑工藝培訓(xùn)演講人：日期:顆粒劑基礎(chǔ)概念原材料準(zhǔn)備與前處理核心制粒工藝技術(shù)關(guān)鍵設(shè)備操作規(guī)范質(zhì)量過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)問(wèn)題分析與解決目錄CONTENTS顆粒劑基礎(chǔ)概念01定義與物理特性粒徑分布標(biāo)準(zhǔn)顆粒劑需符合特定粒度要求，大于一號(hào)篩（2000μm）的粗粒和小于五號(hào)篩（180μm）的細(xì)粒總和不超過(guò)15%，確保均勻性和流動(dòng)性。顆粒需保持干燥狀態(tài)以延長(zhǎng)保質(zhì)期，避免吸潮結(jié)塊或活性成分降解，輔料常含抗結(jié)劑（如微晶纖維素）。水溶性顆粒需快速溶解，混懸型顆粒則應(yīng)均勻分散，輔料選擇（如羧甲基淀粉鈉）直接影響溶出速率。干燥性與穩(wěn)定性溶解與分散性能常見(jiàn)類型與分類可溶型與混懸型中藥顆粒（如感冒清熱顆粒）保留湯劑特色，化藥顆粒（如阿莫西林顆粒）側(cè)重穩(wěn)定性與精準(zhǔn)劑量。中藥與化藥顆?？扇苄皖w粒（如板藍(lán)根顆粒）完全溶解于水，混懸型顆粒（如某些抗生素顆粒）需攪拌后形成均勻懸濁液。速釋與緩釋顆粒速釋顆粒快速起效，緩釋顆粒通過(guò)包衣技術(shù)（如乙基纖維素）控制藥物釋放速度。應(yīng)用場(chǎng)景與優(yōu)勢(shì)顆粒劑便于調(diào)整劑量，口感可通過(guò)矯味劑（如蔗糖、果味香精）優(yōu)化，適合兒童服用。兒科用藥適配性對(duì)水敏感的藥物（如頭孢氨芐顆粒）以干顆粒形式儲(chǔ)存，臨用前溶解，避免水解失效。顆粒劑替代傳統(tǒng)煎煮，保留有效成分（如黃酮類、生物堿），同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)確保批次一致性。穩(wěn)定性與便捷性中藥現(xiàn)代化應(yīng)用原材料準(zhǔn)備與前處理02藥物性質(zhì)評(píng)估要點(diǎn)理化性質(zhì)分析需全面考察藥物的溶解度、吸濕性、晶型穩(wěn)定性及熔點(diǎn)等參數(shù)，確保其在后續(xù)工藝中保持穩(wěn)定性和可加工性。評(píng)估藥物與輔料間的化學(xué)和物理相互作用，避免因配伍不當(dāng)導(dǎo)致療效降低或產(chǎn)生不良反應(yīng)。相容性測(cè)試生物利用度評(píng)估通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)吸收特性研究，判斷藥物是否適合制成顆粒劑，并優(yōu)化其釋放行為。嚴(yán)格檢測(cè)原料藥的微生物污染水平，確保符合制劑生產(chǎn)的衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。微生物限度控制輔料功能與選用原則稀釋劑選擇常用乳糖、微晶纖維素等，需根據(jù)藥物劑量和流動(dòng)性要求選擇合適種類及比例，保證顆粒均勻性和可壓性。黏合劑作用如羥丙甲纖維素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等，需結(jié)合藥物性質(zhì)調(diào)整黏度，確保制粒過(guò)程中顆粒的成型強(qiáng)度。崩解劑優(yōu)化羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、交聯(lián)聚維酮等可加速顆粒崩解，需根據(jù)藥物釋放需求控制添加量。潤(rùn)滑劑與助流劑硬脂酸鎂、二氧化硅等可改善顆粒流動(dòng)性，但需避免過(guò)量影響藥物溶出。預(yù)處理方法與質(zhì)量控制粉碎與過(guò)篩采用流化床干燥或真空干燥，嚴(yán)格控制水分含量（通?！?%），防止顆粒結(jié)塊或穩(wěn)定性下降。干燥工藝控制混合均一性驗(yàn)證中間體檢測(cè)原料藥需經(jīng)超微粉碎并通過(guò)規(guī)定目數(shù)篩網(wǎng)，確保粒徑分布均勻，減少后續(xù)混合工藝的差異性。通過(guò)含量均勻度測(cè)試和近紅外光譜（NIR）監(jiān)測(cè)，確保藥物與輔料混合的均一性，偏差需≤5%。對(duì)預(yù)處理后的半成品進(jìn)行堆密度、休止角及水分檢測(cè)，符合標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)入下一工序。核心制粒工藝技術(shù)032014濕法制粒關(guān)鍵要點(diǎn)04010203黏合劑選擇與配比優(yōu)化黏合劑種類（如PVP、HPMC、淀粉漿等）和濃度直接影響顆粒的硬度、崩解性和溶出度，需根據(jù)藥物性質(zhì)（如溶解度、吸濕性）通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳配比?；旌暇鶆蚨瓤刂撇捎酶咝Ъ羟谢旌显O(shè)備確保粉末與黏合劑充分接觸，避免局部過(guò)濕或干粉結(jié)塊，混合時(shí)間通?？刂圃?0-30分鐘，通過(guò)扭矩或功率曲線監(jiān)控終點(diǎn)。干燥參數(shù)精準(zhǔn)調(diào)控濕顆粒干燥溫度一般設(shè)定為50-60℃，風(fēng)速1.5-2.5m/s，需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)水分含量（通常要求≤3%），防止過(guò)熱導(dǎo)致藥物降解或顆粒表面硬化。篩網(wǎng)規(guī)格與制粒終點(diǎn)判定根據(jù)目標(biāo)顆粒粒徑（如0.5-1.5mm）選擇篩網(wǎng)目數(shù)（通常12-20目），通過(guò)顆粒流動(dòng)性測(cè)試（休止角≤30°）和堆密度驗(yàn)證質(zhì)量。干法制粒工藝流程將藥物與輔料混合后通過(guò)重型壓輥（壓力50-200kN）壓制成致密薄片，薄片厚度控制在1-3mm，密度需達(dá)到1.2-1.8g/cm3以確保后續(xù)破碎均勻性。原料預(yù)處理與壓縮成型采用多級(jí)破碎機(jī)（如錘式、輥式）將薄片破碎成顆粒，配合振動(dòng)篩分級(jí)（常用20-40目），顆粒粒徑分布要求D50值在200-500μm范圍內(nèi)。破碎與分級(jí)系統(tǒng)在最終混合階段加入0.5-1%硬脂酸鎂或微粉硅膠，降低顆粒間摩擦系數(shù)，改善壓片時(shí)的脫模性能和片劑表面光潔度。潤(rùn)滑劑添加策略通過(guò)近紅外光譜（NIR）在線監(jiān)測(cè)顆粒水分和API含量，建立壓力-顆粒強(qiáng)度數(shù)學(xué)模型實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)閉環(huán)控制。工藝驗(yàn)證與質(zhì)量追溯流化床制粒技術(shù)特點(diǎn)動(dòng)態(tài)流態(tài)化控制通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)氣溫度（40-80℃）和風(fēng)量（1000-3000m3/h）使物料保持"沸騰狀態(tài)"，噴嘴霧化壓力需穩(wěn)定在1.5-3bar以保證黏合劑均勻噴霧。多階段工藝程序設(shè)計(jì)采用底噴/頂噴切換模式，初始階段以低噴速（5-10ml/min）潤(rùn)濕粉末，中期提高噴速（15-25ml/min）促進(jìn)顆粒生長(zhǎng)，后期降低噴速完成表面整形。在線過(guò)程分析技術(shù)（PAT）利用聚焦光束反射測(cè)量?jī)x（FBRM）實(shí)時(shí)監(jiān)控顆粒弦長(zhǎng)分布，結(jié)合拉曼光譜驗(yàn)證API分布均勻性（RSD≤5%）。節(jié)能與連續(xù)化優(yōu)勢(shì)相比傳統(tǒng)濕法制?？晒?jié)能30-40%，通過(guò)模塊化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)從投料到出料的連續(xù)化生產(chǎn)，批次間差異可控制在±2%以內(nèi)。關(guān)鍵設(shè)備操作規(guī)范04混合設(shè)備操作要點(diǎn)投料順序與均勻性控制嚴(yán)格按照工藝要求確定物料加入順序，確保主輔料分層投料，避免密度差異導(dǎo)致分層；混合過(guò)程中需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)混合均勻度，通過(guò)取樣檢測(cè)RSD值（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）確?！?%。030201轉(zhuǎn)速與時(shí)間參數(shù)優(yōu)化根據(jù)物料特性調(diào)整混合機(jī)轉(zhuǎn)速，通常設(shè)定為15-30rpm，混合時(shí)間控制在10-20分鐘，避免過(guò)度混合導(dǎo)致顆粒破碎或靜電吸附。清潔與維護(hù)規(guī)程每批次結(jié)束后需徹底清除殘留物料，檢查攪拌槳磨損情況，定期潤(rùn)滑軸承并校準(zhǔn)扭矩傳感器，防止交叉污染與機(jī)械故障。制粒機(jī)參數(shù)控制粘合劑添加速率與方式采用蠕動(dòng)泵精確控制粘合劑流量，速率范圍為50-200mL/min，噴霧角度需覆蓋物料表面80%以上，避免局部過(guò)濕或干燥。根據(jù)目標(biāo)顆粒粒徑選擇篩網(wǎng)（通常16-60目），切割刀轉(zhuǎn)速與制粒機(jī)主機(jī)轉(zhuǎn)速保持1:3比例，確保顆粒成型均勻且無(wú)明顯細(xì)粉。制粒過(guò)程中腔體溫度需維持在40-60℃，相對(duì)濕度≤30%，實(shí)時(shí)記錄數(shù)據(jù)并聯(lián)動(dòng)報(bào)警系統(tǒng)防止參數(shù)超限。篩網(wǎng)目數(shù)與切割速度匹配溫度與濕度監(jiān)控03干燥設(shè)備運(yùn)行規(guī)范02單批次物料厚度控制在10-15cm，定期翻動(dòng)確保熱風(fēng)穿透均勻，干燥終點(diǎn)以水分檢測(cè)儀讀數(shù)≤3%為準(zhǔn)。每小時(shí)檢查布袋過(guò)濾器壓差（正常值＜500Pa），配備氮?dú)舛杌到y(tǒng)及火花探測(cè)裝置，防止粉塵爆炸風(fēng)險(xiǎn)。01流化床風(fēng)速與溫度梯度設(shè)定初始干燥階段風(fēng)速設(shè)為1.0-1.5m/s，溫度50-60℃；終干階段降至0.5m/s，溫度40-45℃，避免顆粒表面硬化或內(nèi)部水分殘留。料層厚度與干燥效率平衡過(guò)濾器壓差管理與防爆措施質(zhì)量過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)05粒徑分布控制方法采用標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)對(duì)顆粒進(jìn)行分級(jí)篩分，通過(guò)計(jì)算各篩層顆粒重量占比確定粒徑分布范圍，確保符合制劑工藝要求。篩分分析法通過(guò)高速攝像頭捕捉顆粒運(yùn)動(dòng)軌跡并分析其形態(tài)特征，適用于不規(guī)則顆粒的粒徑統(tǒng)計(jì)與質(zhì)量控制。動(dòng)態(tài)圖像分析法利用激光散射原理測(cè)量顆粒粒徑分布，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中顆粒的均勻性及細(xì)粉含量，提高數(shù)據(jù)精確度。激光衍射技術(shù)010302調(diào)整制粒轉(zhuǎn)速、粘合劑添加速度等關(guān)鍵參數(shù)，控制顆粒團(tuán)聚或破碎現(xiàn)象，保證粒徑分布穩(wěn)定性。工藝參數(shù)優(yōu)化04干燥失重法將顆粒樣品在恒溫干燥箱中加熱至規(guī)定溫度，通過(guò)失重計(jì)算水分含量，適用于對(duì)熱穩(wěn)定物料的快速檢測(cè)?？栙M(fèi)休滴定法利用碘與二氧化硫的化學(xué)反應(yīng)定量測(cè)定水分，精度可達(dá)0.1%，尤其適用于微量水分控制的制劑產(chǎn)品。近紅外光譜技術(shù)通過(guò)分析顆粒對(duì)近紅外光的吸收特性建立水分預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)線上無(wú)損、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。水分控制閾值根據(jù)藥物穩(wěn)定性要求設(shè)定水分上限（如≤3.0%），避免因水分過(guò)高導(dǎo)致顆粒結(jié)塊或活性成分降解。水分含量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)HPLC或UV法測(cè)定單位劑量顆粒中主藥含量，計(jì)算RSD值（需≤5.0%），驗(yàn)證混合工藝的均一性。含量均勻度評(píng)估利用威布爾模型或相似因子（f2）對(duì)比不同批次溶出曲線，評(píng)價(jià)工藝變更對(duì)藥物釋放的影響。溶出曲線擬合01020304采用槳法或籃法模擬胃腸道環(huán)境，在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)藥物溶出量，確保制劑釋放行為符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。溶出度測(cè)試方法結(jié)合在線PAT工具（如拉曼光譜）監(jiān)測(cè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，實(shí)時(shí)調(diào)整參數(shù)以保障終產(chǎn)品性能一致性。過(guò)程控制策略溶出度與含量均勻度常見(jiàn)問(wèn)題分析與解決06顆粒粘壁結(jié)塊對(duì)策根據(jù)物料特性調(diào)整粘合劑濃度和噴液速度，避免因過(guò)量粘合劑導(dǎo)致顆粒過(guò)度濕潤(rùn)而粘附設(shè)備內(nèi)壁。優(yōu)化粘合劑用量采用特氟龍涂層或鏡面拋光工藝處理制粒鍋內(nèi)壁，降低物料與金屬表面的粘附力，同時(shí)定期清理殘留顆粒。設(shè)備防粘處理合理設(shè)置流化床干燥溫度與時(shí)間，確保顆粒表面水分均勻蒸發(fā)，減少局部過(guò)熱導(dǎo)致的結(jié)塊現(xiàn)象?？刂聘稍飬?shù)010302調(diào)整攪拌槳轉(zhuǎn)速與角度，增強(qiáng)物料流動(dòng)性，避免死角區(qū)域堆積濕顆粒形成硬塊。改進(jìn)攪拌方式04溶出異常原因排查原料粒徑影響檢測(cè)原料藥與輔料的粒徑分布，確保其符合標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)粗或過(guò)細(xì)均可能導(dǎo)致溶出速率偏離預(yù)期。02040301輔料相容性分析排查崩解劑（如羧甲淀粉鈉）與主藥的相互作用，輔料選擇不當(dāng)會(huì)延緩崩解或抑制藥物釋放。工藝參數(shù)匹配性驗(yàn)證制粒壓力、干燥溫度等參數(shù)是否與處方設(shè)計(jì)匹配，例如高溫干燥可能使部分成分降解或形成難溶性結(jié)晶。包衣層缺陷若為包衣顆粒，需檢查包衣均勻性與厚度，局部過(guò)厚可能阻礙水分滲透，導(dǎo)致溶出延遲。采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)延長(zhǎng)混合時(shí)間，或分階段加入微量成分，確保低含量藥