阿拉杰里綜合征診療指南總結(jié)2026一、概述阿拉杰里綜合征（ALGS）是1969年由DanielAlagille首次報道的常染色體顯性遺傳多系統(tǒng)疾病，無明顯性別差異，發(fā)病率估計為1/5萬～1/3萬。其核心臨床特征為慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)、特殊面容及腎臟畸形，是兒童慢性膽汁淤積合并肝外器官受累的常見原因之一，需重點關(guān)注并及時干預(yù)。二、病因與流行病學(xué)（一）病因核心機制：由NOTCH信號通路缺陷引發(fā)，該通路調(diào)控細(xì)胞組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及損傷修復(fù)，功能異常直接導(dǎo)致多系統(tǒng)病變。致病基因94%～96%病例源于JAG1基因突變，此基因是NOTCH通路關(guān)鍵組成部分，突變后通路功能受損。2%～3%由NOTCH2基因突變導(dǎo)致，該基因同樣參與通路調(diào)控，變異后引發(fā)疾病。2%～4%患者未檢出致病基因，推測與檢測技術(shù)局限有關(guān)，部分罕見突變未被覆蓋。發(fā)病機制：JAG1和NOTCH2在肺動脈、心臟流出道、腎臟等多組織廣泛表達(dá)，功能缺陷致多器官受累。其中JAG1-NOTCH2信號軸對膽管形成至關(guān)重要，基因變異會導(dǎo)致膽管發(fā)育異常，故肝組織活檢典型表現(xiàn)為小葉間膽管減少或缺失。（二）流行病學(xué)全球數(shù)據(jù)：最初發(fā)病率估算為1/7萬，隨著分子診斷普及，目前更新為1/5萬～1/3萬，更貼近疾病真實流行情況。國內(nèi)數(shù)據(jù)：缺乏全國性流行病學(xué)調(diào)查，截至2021年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院已診斷223例，證實ALGS是我國兒童膽汁淤積癥中最常見的遺傳性多系統(tǒng)受累病因。三、臨床表現(xiàn)ALGS顯性率約98%，但表型變異大，可累及多器官，且基因型與表型無顯著關(guān)聯(lián)，肝臟、心臟、骨骼、眼睛及特殊面容受累最常見。（一）肝臟表現(xiàn)以不同程度膽汁淤積為核心，引發(fā)慢性膽汁淤積性肝病，是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。黃疸：嬰兒早期（尤其新生兒期）出現(xiàn)阻塞性黃疸，半數(shù)患者黃疸持續(xù)整個嬰兒期，部分隨年齡增長緩解。瘙癢：癥狀突出，嚴(yán)重時影響日常生活與睡眠。高脂血癥：膽固醇升高最明顯，嚴(yán)重者生后數(shù)年出現(xiàn)多發(fā)性黃瘤，膽汁淤積改善后可消退。凝血功能障礙：常見，多數(shù)通過注射維生素K1可糾正。（二）心臟表現(xiàn)常見體征：心臟雜音，多由肺動脈流出道或外周肺動脈狹窄引起。合并畸形：肺動脈狹窄可單獨存在，或合并法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損等，加重心臟功能損害。（三）骨骼表現(xiàn)典型異常：胸椎蝶形椎骨最常見（發(fā)生率33%～87%），多無臨床癥狀；還可能出現(xiàn)尺橈骨融合、椎體中央透亮。其他異常：因維生素D吸收障礙，可引發(fā)代謝性骨病、骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重時出現(xiàn)病理性骨折。（四）眼部表現(xiàn)特征性表現(xiàn)：角膜后胚胎環(huán)（56%～95%患者出現(xiàn)），但8%～15%正常人也可能存在，單獨出現(xiàn)時診斷價值有限。其他異常：青光眼、角膜鞏膜發(fā)育不全等，極少出現(xiàn)臨床癥狀，易被忽視。（五）面部表現(xiàn)特征性面容：前額突出、眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍形鼻（前端肥大）。小嬰兒以額頭突出為主，隨年齡增長其他特征逐漸明顯，成年后前額突出減輕、下頜突出更顯著。其他特征：部分患者耳朵偏大。（六）腎臟表現(xiàn)發(fā)育異常：孤立腎、小型腎、多囊腎等，多無明顯癥狀，多在影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。功能異常：部分患兒出現(xiàn)腎小管酸中毒，導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，長期可損害腎功能。（七）其他表現(xiàn)血管異常：超30%患者頭顱MRI提示血管異常（如煙霧病、腎動脈異常等），多無癥狀，少數(shù)可能引發(fā)腦卒中、高血壓。其他：聲音尖、音調(diào)單一等，對健康影響較小，可作為輔助診斷線索。（八）家族成員表現(xiàn)患者父母可能攜帶致病基因，表現(xiàn)出角膜后胚胎環(huán)、心臟雜音、嬰兒期短暫膽汁淤積或蝴蝶椎骨等1項或多項特征，家族檢查有助于明確遺傳背景。四、輔助檢查（一）常規(guī)實驗室檢查肝功能：多數(shù)患者血清膽紅素、膽汁酸、GGT升高，轉(zhuǎn)氨酶不同程度上升；肝臟合成功能早期多正常，部分輕癥患者僅轉(zhuǎn)氨酶升高。凝血功能：多有障礙，注射維生素K1后多可糾正。血脂：嚴(yán)重高脂血癥，以膽固醇升高為主。其他：部分患者尿常規(guī)、血氣分析提示腎小管酸中毒。（二）影像學(xué)檢查腹部超聲：可發(fā)現(xiàn)腎臟發(fā)育不良、孤立腎等異常，初步評估肝臟形態(tài)。心臟超聲：清晰檢出肺動脈狹窄、室間隔缺損等心臟畸形，為心臟病變評估提供依據(jù)。頭顱MRI血管成像：排查顱內(nèi)血管異常（如動靜脈畸形、煙霧?。A(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥（三）肝組織病典型特征：小葉間膽管減少或缺乏，曾為必備診斷依據(jù)。年齡相關(guān)性表現(xiàn)：6月齡前肝活檢約60%患兒可見膽管缺乏，6月齡后比例升至95%。其他表現(xiàn)：部分病例匯管區(qū)減少或有炎癥浸潤，早期纖維化不明顯；少數(shù)早期可見小膽管增生，易與膽道閉鎖混淆。五、診斷與鑒別診斷（一）診斷需綜合臨床表現(xiàn)、輔助檢查、家族史及基因檢測結(jié)果，分經(jīng)典與修訂標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝活檢示小葉間膽管減少/缺如+至少3項主要臨床表現(xiàn)（慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)、特殊面容）+排除其他疾病。修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)：無肝活檢或活檢無膽管減少時，符合4項及以上主要標(biāo)準(zhǔn)可診斷；已知JAG1/NOTCH2基因突變或陽性家族史，具備2項主要標(biāo)準(zhǔn)即可確診。補充：腎臟異?，F(xiàn)已列為主要異常，診斷時需納入評估。（二）鑒別診斷以伴有GGT升高的嬰兒期膽汁淤積癥為主要鑒別方向，重點如下：膽道閉鎖：需緊急鑒別（膽道閉鎖需盡早手術(shù)，ALGS誤診行葛西手術(shù)會惡化預(yù)后）。鑒別手段包括脊柱攝片（查蝴蝶椎骨）、心臟超聲（查心臟畸形）、眼科檢查（查角膜后胚胎環(huán)）及肝活檢（膽道閉鎖可見小膽管顯著增生，ALGS早期少見）。其他多系統(tǒng)疾?。喝缤匪咕C合征（伴主動脈瓣上狹窄、智力遲緩）、歌舞伎綜合征（伴特殊面容、智力遲緩），通過基因檢測、詳細(xì)體格檢查可鑒別。六、治療無特異治療，以支持治療和對癥處理為主，需多學(xué)科（肝病科、心臟科、骨科等）協(xié)作管理。（一）肝病相關(guān)處理脂溶性維生素缺乏：常規(guī)補充維生素A、D、E、K，通過血清維生素濃度或凝血酶原時間監(jiān)測調(diào)整劑量，預(yù)防夜盲癥、佝僂病等并發(fā)癥。膽汁淤積及瘙癢熊去氧膽酸：20～30mg/kg/日，分次口服，促進(jìn)膽汁分泌，改善淤積與瘙癢。氯馬昔巴特：適用于1歲及以上患者，380μg/kg/日，早餐前30分鐘口服；避免與膽汁酸結(jié)合樹脂同服（間隔至少4小時），用藥前需閱讀說明書。（二）監(jiān)測與終末期治療定期監(jiān)測：定期復(fù)查肝功能、心臟超聲、脊柱攝片、眼科及腎臟檢查，動態(tài)評估病情變化。終末期治療：肝移植是終末期肝病患兒的有效手段，可改善肝功能與生存期，但手術(shù)風(fēng)險高，術(shù)后需長期服用免疫抑制劑并監(jiān)測并發(fā)癥。七、診療流程初篩：膽汁淤積患兒，若存在ALGS家族史、特征性面容、心臟雜音或蝶形椎骨，進(jìn)入全面檢查；無上述表現(xiàn)則按《嬰兒膽汁淤積癥診斷與治療專家共識》處理。全面檢查心臟評估：心臟彩超（必要時三維CT/MRI），排查肺動脈狹窄等畸形。骨科評估：脊柱正位片，查蝶形椎骨等異常