幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的多維度影響探究一、引言1.1研究背景細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2），作為絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成員，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中扮演著極為關(guān)鍵的角色。在生物體內(nèi)，從細(xì)胞的增殖、分化，到細(xì)胞的存活、凋亡等多種基本生命活動(dòng)，ERK1/2信號(hào)通路都參與其中，發(fā)揮著不可或缺的調(diào)控作用。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素以及環(huán)境應(yīng)激等信號(hào)時(shí)，這些信號(hào)會(huì)通過一系列復(fù)雜的分子機(jī)制，激活細(xì)胞膜表面的受體，進(jìn)而啟動(dòng)RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在這一過程中，ERK1/2作為MEK的唯一底物，會(huì)被MEK磷酸化而激活。激活后的ERK1/2從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，通過對(duì)多種轉(zhuǎn)錄因子、酶等底物的磷酸化修飾，調(diào)控基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)。例如，在細(xì)胞增殖過程中，ERK1/2的激活能夠促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞從靜止期進(jìn)入分裂期；在細(xì)胞分化過程中，它可以調(diào)控特定分化相關(guān)基因的表達(dá)，引導(dǎo)細(xì)胞向特定的細(xì)胞類型分化。在神經(jīng)系統(tǒng)中，ERK1/2信號(hào)通路同樣具有重要的生理意義。它參與了神經(jīng)元的發(fā)育、分化、突觸可塑性以及學(xué)習(xí)記憶等多個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)生物學(xué)過程。研究表明，在神經(jīng)元的發(fā)育早期，ERK1/2信號(hào)通路的激活對(duì)于神經(jīng)元的存活、遷移和分化起著至關(guān)重要的作用，它能夠調(diào)控神經(jīng)元特異性基因的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元的成熟和功能的建立。在突觸可塑性方面，ERK1/2的激活與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）等現(xiàn)象密切相關(guān)。當(dāng)神經(jīng)元受到重復(fù)性的刺激時(shí)，ERK1/2被激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸后膜上的受體數(shù)量和功能，增強(qiáng)或減弱突觸傳遞的效能，這一過程對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固具有重要意義。大量的研究證據(jù)表明，ERK1/2信號(hào)通路的異常與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在阿爾茨海默病患者的大腦中，ERK1/2的激活水平出現(xiàn)異常變化，這可能導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，影響神經(jīng)元的正常功能；在帕金森病中，ERK1/2信號(hào)通路的失調(diào)可能參與了多巴胺能神經(jīng)元的損傷和死亡過程；在抑郁癥患者中，ERK1/2信號(hào)通路的活性也被發(fā)現(xiàn)存在異常，可能影響了神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和神經(jīng)可塑性。這些研究結(jié)果表明，深入探究ERK1/2信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制，對(duì)于理解神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)有效的治療策略具有重要的理論和實(shí)踐意義。社會(huì)交往行為是動(dòng)物生存和繁衍的基本行為之一，對(duì)于動(dòng)物個(gè)體的生存和種群的延續(xù)都具有重要意義。在自然界中，動(dòng)物通過社會(huì)交往行為來尋找食物、躲避天敵、尋找配偶以及建立和維護(hù)社會(huì)等級(jí)秩序等。對(duì)于大鼠而言，社會(huì)交往行為同樣是其生活中不可或缺的一部分。大鼠是群居性動(dòng)物，它們?cè)谧匀画h(huán)境中生活在復(fù)雜的社會(huì)群體中，通過各種方式進(jìn)行社會(huì)交往，包括互相梳理毛發(fā)、玩耍、爭(zhēng)斗、交配等行為。這些社會(huì)交往行為不僅有助于大鼠個(gè)體的生存和繁衍，還能夠促進(jìn)種群的穩(wěn)定和發(fā)展。研究大鼠的社會(huì)交往行為，有助于我們深入理解動(dòng)物的社會(huì)行為模式和內(nèi)在機(jī)制。通過對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的觀察和分析，我們可以了解到動(dòng)物在社會(huì)環(huán)境中的行為策略、信息交流方式以及社會(huì)關(guān)系的建立和維持機(jī)制等。例如，通過研究大鼠在社會(huì)交往中的行為表現(xiàn)，我們可以發(fā)現(xiàn)它們?nèi)绾瓮ㄟ^嗅覺、視覺和聽覺等多種感官信號(hào)來識(shí)別同類、判斷對(duì)方的性別、年齡和健康狀況等信息，并根據(jù)這些信息來調(diào)整自己的行為策略。此外，研究大鼠的社會(huì)交往行為還可以為我們提供關(guān)于動(dòng)物認(rèn)知和情感能力的重要信息。例如，研究發(fā)現(xiàn)大鼠能夠表現(xiàn)出同理心和親社會(huì)行為，當(dāng)它們看到同伴處于痛苦狀態(tài)時(shí)，會(huì)主動(dòng)采取行動(dòng)來幫助同伴，這種行為表明大鼠具有一定的情感認(rèn)知能力和社會(huì)責(zé)任感。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，研究大鼠社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)于理解人類社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)制具有重要的參考價(jià)值。人類和大鼠在神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能上具有一定的相似性，通過研究大鼠社會(huì)交往行為的神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)遞質(zhì)和基因表達(dá)等方面的變化，我們可以為揭示人類社會(huì)行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供重要的線索和理論基礎(chǔ)。許多神經(jīng)精神疾病，如自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等，都伴隨著社會(huì)交往行為的異常。通過研究大鼠社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，我們可以深入探討這些疾病的發(fā)病機(jī)制，為開發(fā)有效的治療方法提供理論依據(jù)。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和多維度的分析方法，明確ERK1/2信號(hào)通路在大鼠社會(huì)行為發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制。具體而言，本研究將運(yùn)用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)，精確調(diào)控幼年期大鼠腦內(nèi)ERK1/2的激活水平；借助行為學(xué)實(shí)驗(yàn)范式，細(xì)致觀察和量化分析大鼠成年后的社會(huì)交往行為表現(xiàn)；利用免疫印跡、免疫組化等技術(shù)，深入研究相關(guān)腦區(qū)的分子變化，揭示ERK1/2激活影響社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。從理論意義上看，本研究將為神經(jīng)科學(xué)和行為學(xué)領(lǐng)域提供全新的視角和理論依據(jù)。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，目前對(duì)于ERK1/2信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能中的作用研究，主要集中在神經(jīng)元的存活、分化、突觸可塑性以及學(xué)習(xí)記憶等方面，而其在社會(huì)交往行為這一復(fù)雜神經(jīng)行為中的作用機(jī)制尚未得到充分揭示。本研究通過深入探究幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，有望填補(bǔ)這一領(lǐng)域的研究空白，進(jìn)一步完善我們對(duì)ERK1/2信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中功能多樣性的認(rèn)識(shí)。在行為學(xué)領(lǐng)域，社會(huì)交往行為是動(dòng)物行為學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，但目前對(duì)于社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究仍相對(duì)薄弱。本研究通過對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的深入研究，有助于我們從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路等多個(gè)層面深入理解社會(huì)交往行為的內(nèi)在機(jī)制，豐富和拓展行為學(xué)的理論體系，為后續(xù)相關(guān)研究提供重要的理論支撐。在實(shí)踐應(yīng)用方面，本研究成果具有重要的潛在價(jià)值。許多神經(jīng)精神疾病，如自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等，都伴隨著明顯的社會(huì)交往行為異常，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。這些疾病的發(fā)病機(jī)制往往涉及復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)過程，而ERK1/2信號(hào)通路的異常在其中扮演著重要角色。本研究通過揭示幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響機(jī)制，為這些神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了重要的動(dòng)物模型和理論依據(jù)，有助于我們深入理解這些疾病的病理生理過程，從而為開發(fā)更加有效的診斷方法和治療策略奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。例如，基于本研究成果，我們可以進(jìn)一步探索以ERK1/2信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，為神經(jīng)精神疾病的治療提供新的思路和方法；同時(shí)，本研究也為早期干預(yù)和預(yù)防神經(jīng)精神疾病的發(fā)生提供了理論指導(dǎo)，有助于通過改善環(huán)境因素或進(jìn)行早期藥物干預(yù)等方式，降低神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率和致殘率。二、理論基礎(chǔ)2.1ERK1/2信號(hào)通路概述ERK1/2，全稱細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2（ExtracellularSignal-RegulatedKinase1and2），屬于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中的重要成員。ERK1和ERK2這兩種亞型，分別由不同的基因編碼產(chǎn)生，二者在氨基酸序列上具有高度的相似性，約84%的氨基酸殘基相同，這使得它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上展現(xiàn)出諸多共性。從結(jié)構(gòu)層面來看，ERK1/2具備典型的蛋白激酶結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)為雙葉型折疊，主要由N端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域組成。N端結(jié)構(gòu)域在整個(gè)結(jié)構(gòu)中扮演著結(jié)合ATP的關(guān)鍵角色，它能夠精準(zhǔn)定位ATP的β和γ磷酸基團(tuán)，為后續(xù)的磷酸化反應(yīng)提供基礎(chǔ)；C端結(jié)構(gòu)域則承擔(dān)著催化的重任，負(fù)責(zé)將ATP的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到ERK1/2的底物上，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)底物的磷酸化修飾，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的各種生命活動(dòng)。在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，ERK1/2信號(hào)通路發(fā)揮著核心樞紐的關(guān)鍵作用，它是將細(xì)胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑。該信號(hào)通路的激活起始于細(xì)胞受到外界多種信號(hào)的刺激，這些信號(hào)包括生長(zhǎng)因子（如表皮生長(zhǎng)因子EGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF等）、細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素IL-6、腫瘤壞死因子TNF-α等）、激素（如胰島素、腎上腺素等）以及環(huán)境應(yīng)激（如紫外線照射、氧化應(yīng)激、熱應(yīng)激等）。當(dāng)細(xì)胞接收到這些刺激信號(hào)后，首先會(huì)激活細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體，這些受體主要包括酪氨酸激酶受體、G蛋白偶聯(lián)受體等。以酪氨酸激酶受體為例，當(dāng)生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后，受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活，發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而招募細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2（Grb2）。Grb2通過其SH2結(jié)構(gòu)域與受體上的磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，同時(shí)利用其SH3結(jié)構(gòu)域與鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS（SonofSevenless）相互作用，形成Grb2-SOS復(fù)合物。SOS具有催化Ras蛋白與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合的能力，在SOS的作用下，Ras蛋白釋放與之結(jié)合的二磷酸鳥苷（GDP），轉(zhuǎn)而結(jié)合GTP，從而由無(wú)活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。激活后的Ras蛋白作為一種分子開關(guān)，招募下游位于細(xì)胞質(zhì)中的RAF蛋白，并與其位于N端的CR1結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合，將RAF蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，使其發(fā)生構(gòu)象變化并激活。激活狀態(tài)下的RAF進(jìn)一步通過其位于C端的CR3結(jié)構(gòu)域與下游的MEK蛋白相互作用，對(duì)MEK蛋白中的絲氨酸和蘇氨酸殘基進(jìn)行磷酸化修飾，從而激活MEK。MEK是一種雙特異性激酶，它能夠特異性地識(shí)別并磷酸化ERK1/2中的蘇氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）殘基，當(dāng)ERK1/2的Thr202和Tyr204位點(diǎn)（對(duì)于ERK1而言）或Thr185和Tyr187位點(diǎn)（對(duì)于ERK2而言）被磷酸化后，ERK1/2即被激活。激活后的ERK1/2會(huì)發(fā)生一系列的生物學(xué)變化，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控。首先，ERK1/2從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)，它能夠磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，如Elk-1、c-Fos、c-Jun、Myc等。這些轉(zhuǎn)錄因子被磷酸化后，其活性發(fā)生改變，能夠與特定基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過程，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白、生長(zhǎng)因子等相關(guān)基因的表達(dá)，最終驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的增殖。除了在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用外，ERK1/2在細(xì)胞質(zhì)中也具有重要的調(diào)控功能。它可以磷酸化多種細(xì)胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì)，如p90核糖體S6激酶（p90RSK）、磷脂酶A2（PLA2）等。p90RSK被ERK1/2磷酸化激活后，能夠進(jìn)一步磷酸化下游的底物，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和存活等過程；PLA2被磷酸化激活后，則能夠催化花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來，花生四烯酸作為一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，可進(jìn)一步代謝生成前列腺素、白三烯等生物活性物質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和分化等多種生理病理過程。ERK1/2還參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移和分化等重要生物學(xué)過程的調(diào)控。在細(xì)胞凋亡過程中，ERK1/2的激活狀態(tài)與細(xì)胞的存活或凋亡密切相關(guān)。適度的ERK1/2激活可以通過磷酸化抗凋亡分子（如Bad蛋白的Ser112位點(diǎn)），使其失去促凋亡活性，同時(shí)激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)存活相關(guān)基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用；然而，在某些情況下，過度或持續(xù)的ERK1/2激活反而可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞遷移過程中，ERK1/2能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組和細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的遷移能力。在細(xì)胞分化過程中，ERK1/2信號(hào)通路通過調(diào)控特定分化相關(guān)基因的表達(dá)，引導(dǎo)細(xì)胞向特定的細(xì)胞類型分化。例如，在神經(jīng)干細(xì)胞的分化過程中，ERK1/2的激活可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化。2.2大鼠社會(huì)交往行為的研究進(jìn)展大鼠作為群居性動(dòng)物，在自然環(huán)境中，其社會(huì)交往行為呈現(xiàn)出豐富多樣的表現(xiàn)形式。在日?；顒?dòng)中，互相梳理毛發(fā)是大鼠常見的社會(huì)交往行為之一，這一行為不僅有助于清潔身體，更重要的是能夠增強(qiáng)個(gè)體之間的親密感和社會(huì)聯(lián)系，起到維持群體和諧穩(wěn)定的作用。玩耍行為在大鼠的社會(huì)交往中也極為常見，尤其是在幼年大鼠群體中，它們會(huì)通過追逐、撲咬、翻滾等玩耍行為，鍛煉自身的運(yùn)動(dòng)能力和社交技能，同時(shí)也有助于建立和鞏固同伴之間的關(guān)系。爭(zhēng)斗行為也是大鼠社會(huì)交往行為的重要組成部分，在群體中，大鼠會(huì)為了爭(zhēng)奪食物、領(lǐng)地、配偶等資源而發(fā)生爭(zhēng)斗。爭(zhēng)斗行為通常伴隨著特定的姿勢(shì)和動(dòng)作，如弓背、豎毛、露出牙齒等，通過這些行為來展示自己的實(shí)力和威懾對(duì)手，最終確立自己在群體中的社會(huì)等級(jí)地位。除了上述行為外，大鼠在交配季節(jié)還會(huì)通過特定的行為和信號(hào)來尋找配偶，完成繁殖后代的任務(wù)。在求偶過程中，雄性大鼠會(huì)通過釋放特定的氣味、發(fā)出特定的聲音以及做出一些特定的動(dòng)作來吸引雌性大鼠的注意，而雌性大鼠則會(huì)根據(jù)自身的意愿和偏好來選擇合適的配偶。在實(shí)驗(yàn)室研究中，常用的研究大鼠社會(huì)交往行為的方法主要包括行為觀察法和實(shí)驗(yàn)范式法。行為觀察法是一種較為基礎(chǔ)且直觀的研究方法，研究人員通常會(huì)在特定的觀察環(huán)境中，如透明的有機(jī)玻璃測(cè)試場(chǎng)，對(duì)大鼠的行為進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間、細(xì)致的觀察，并詳細(xì)記錄大鼠的各種行為表現(xiàn)，包括行為的類型、發(fā)生的頻率、持續(xù)的時(shí)間以及行為之間的相互關(guān)系等。這種方法能夠真實(shí)地反映大鼠在自然狀態(tài)下的社會(huì)交往行為，為后續(xù)的研究提供了豐富的原始數(shù)據(jù)。然而，行為觀察法也存在一定的局限性，它主要依賴于研究人員的主觀判斷，不同的研究人員可能會(huì)因?yàn)橛^察角度、經(jīng)驗(yàn)等因素的不同，對(duì)同一行為的判斷和記錄存在差異，從而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。為了克服行為觀察法的局限性，實(shí)驗(yàn)范式法應(yīng)運(yùn)而生。實(shí)驗(yàn)范式法是一種通過設(shè)計(jì)特定的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景和任務(wù)，來研究大鼠社會(huì)交往行為的方法。例如，三室社交實(shí)驗(yàn)是一種常用的實(shí)驗(yàn)范式，該實(shí)驗(yàn)裝置通常由三個(gè)相互連通的房間組成，中間的房間為中立區(qū)，兩側(cè)的房間分別放置陌生大鼠和熟悉大鼠。在實(shí)驗(yàn)過程中，將受試大鼠放入中立區(qū)，觀察其在三個(gè)房間內(nèi)的活動(dòng)時(shí)間和與陌生大鼠、熟悉大鼠的互動(dòng)行為。通過分析受試大鼠對(duì)陌生大鼠和熟悉大鼠的偏好程度，可以評(píng)估其社會(huì)交往能力和社交記憶。優(yōu)勢(shì)管實(shí)驗(yàn)也是一種常用的實(shí)驗(yàn)范式，該實(shí)驗(yàn)主要用于研究大鼠的社會(huì)等級(jí)和競(jìng)爭(zhēng)行為。實(shí)驗(yàn)裝置通常為一根兩端開口的管道，將兩只大鼠分別從管道的兩端放入，觀察它們?cè)诠艿纼?nèi)的行為表現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)過程中，兩只大鼠會(huì)為了爭(zhēng)奪通過管道的權(quán)利而發(fā)生爭(zhēng)斗，通過記錄它們的爭(zhēng)斗行為和最終的勝負(fù)結(jié)果，可以評(píng)估它們的社會(huì)等級(jí)和競(jìng)爭(zhēng)能力。除了三室社交實(shí)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)管實(shí)驗(yàn)外，還有其他一些實(shí)驗(yàn)范式，如社交互動(dòng)測(cè)試、配偶選擇實(shí)驗(yàn)等，這些實(shí)驗(yàn)范式從不同的角度和層面，為研究大鼠的社會(huì)交往行為提供了有效的手段。大鼠的社會(huì)交往行為受到多種因素的影響，這些因素相互作用，共同調(diào)節(jié)著大鼠的社會(huì)交往行為。從生理因素來看，神經(jīng)遞質(zhì)在大鼠的社會(huì)交往行為中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。例如，多巴胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)和情感等生理過程密切相關(guān)。研究表明，多巴胺系統(tǒng)的功能異常會(huì)導(dǎo)致大鼠社會(huì)交往行為的改變，多巴胺水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致大鼠對(duì)社交互動(dòng)的興趣下降，社交行為減少。血清素也是一種對(duì)大鼠社會(huì)交往行為具有重要影響的神經(jīng)遞質(zhì)，它參與調(diào)節(jié)情緒、焦慮和攻擊行為等。血清素水平的異常變化會(huì)影響大鼠的情緒狀態(tài)和行為表現(xiàn)，進(jìn)而影響其社會(huì)交往行為。從環(huán)境因素來看，早期生活經(jīng)歷對(duì)大鼠成年后的社會(huì)交往行為有著深遠(yuǎn)的影響。例如，幼年時(shí)期的母愛剝奪會(huì)導(dǎo)致大鼠成年后出現(xiàn)社會(huì)交往行為異常，表現(xiàn)為對(duì)同伴的興趣降低、社交互動(dòng)減少、攻擊行為增加等。豐富的環(huán)境刺激則有助于促進(jìn)大鼠社會(huì)交往行為的發(fā)展，提高其社交能力。此外，社會(huì)環(huán)境中的群體密度、社會(huì)等級(jí)結(jié)構(gòu)等因素也會(huì)對(duì)大鼠的社會(huì)交往行為產(chǎn)生影響。在高密度的群體中，大鼠可能會(huì)因?yàn)橘Y源競(jìng)爭(zhēng)激烈而出現(xiàn)更多的攻擊行為；而在穩(wěn)定的社會(huì)等級(jí)結(jié)構(gòu)中，大鼠會(huì)根據(jù)自己的等級(jí)地位來調(diào)整自己的社會(huì)交往行為?；蛞蛩匾苍诖笫笊鐣?huì)交往行為中起著重要的作用，不同品系的大鼠在社會(huì)交往行為上存在顯著差異，這些差異可能與基因的表達(dá)和調(diào)控有關(guān)。2.3幼年期因素對(duì)大鼠成年后行為的影響幼年期是大鼠生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，這一時(shí)期的環(huán)境和生理狀態(tài)對(duì)其成年后的行為有著深遠(yuǎn)的影響。在環(huán)境因素方面，早期生活經(jīng)歷對(duì)大鼠成年后的社會(huì)交往行為起著重要的塑造作用。研究表明，母愛剝奪是一種常見的早期不良生活經(jīng)歷，會(huì)對(duì)大鼠成年后的行為產(chǎn)生顯著影響。當(dāng)新生大鼠在出生后的第2-21天每天經(jīng)歷1小時(shí)的母嬰分離，模擬母愛剝奪情境，待其成年后，會(huì)出現(xiàn)社會(huì)交往行為異常。這些大鼠對(duì)同伴的興趣明顯降低，在與同伴互動(dòng)時(shí)，表現(xiàn)出更少的社交探索行為，如主動(dòng)接近同伴、互相嗅聞等行為的頻率顯著減少；同時(shí)，它們的社交互動(dòng)時(shí)間也明顯縮短，難以維持長(zhǎng)時(shí)間的社交接觸，并且攻擊行為有所增加，更容易對(duì)同伴表現(xiàn)出攻擊性的姿態(tài)和動(dòng)作。這可能是因?yàn)槟笎蹌儕Z導(dǎo)致大鼠在幼年期缺乏足夠的情感支持和安全感，影響了其神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，尤其是與情緒調(diào)節(jié)和社會(huì)認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)，如杏仁核、海馬體和前額葉皮質(zhì)等。杏仁核在情緒處理和恐懼反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，母愛剝奪可能導(dǎo)致杏仁核的功能異常，使大鼠對(duì)社交情境產(chǎn)生過度的恐懼和焦慮反應(yīng)，從而影響其社會(huì)交往行為；海馬體參與記憶和空間認(rèn)知，其發(fā)育受到影響可能導(dǎo)致大鼠在社交記憶方面出現(xiàn)障礙，難以識(shí)別和記住同伴的信息；前額葉皮質(zhì)則負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知功能和行為調(diào)控，其功能受損可能使大鼠無(wú)法有效地調(diào)節(jié)自己的情緒和行為，進(jìn)而表現(xiàn)出社會(huì)交往行為的異常。豐富的環(huán)境刺激則對(duì)大鼠的社會(huì)交往行為發(fā)展具有積極的促進(jìn)作用。當(dāng)幼年期大鼠處于豐富環(huán)境中，如提供多種物理刺激（如不同質(zhì)地的墊料、玩具等）和充足的社會(huì)交往機(jī)會(huì)（與多只同伴共同生活），它們?cè)诔赡旰蟮纳鐣?huì)交往能力會(huì)得到顯著提升。在三室社交實(shí)驗(yàn)中，這些大鼠表現(xiàn)出對(duì)陌生大鼠更高的探索興趣，愿意花費(fèi)更多的時(shí)間在放置陌生大鼠的房間內(nèi)活動(dòng)，并且與陌生大鼠的互動(dòng)行為更加頻繁和積極，如互相追逐、玩耍等。這是因?yàn)樨S富的環(huán)境刺激能夠促進(jìn)大鼠大腦的發(fā)育和神經(jīng)可塑性的增強(qiáng)。在豐富環(huán)境中，大鼠的大腦會(huì)接收到更多的感覺輸入和社交信息，這些信息能夠刺激神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和突觸的形成，增加大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，如多巴胺、血清素等，從而改善大腦的功能，提高大鼠的社會(huì)認(rèn)知和社交技能。研究還發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境刺激可以上調(diào)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)水平。BDNF是一種對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和分化具有重要作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它能夠促進(jìn)神經(jīng)元之間的連接和突觸可塑性的增強(qiáng)，進(jìn)而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和社會(huì)交往行為。從生理因素來看，幼年期的激素水平變化對(duì)大鼠成年后的行為也有著重要的影響。例如，甲狀腺激素在大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，尤其是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能有著重要影響。在幼年期，甲狀腺激素水平的異常會(huì)導(dǎo)致大鼠成年后出現(xiàn)行為障礙。如果幼年期大鼠甲狀腺激素缺乏，會(huì)影響其神經(jīng)元的遷移、分化和髓鞘形成，導(dǎo)致大腦發(fā)育遲緩，成年后可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、情緒異常以及社會(huì)交往行為缺陷等問題。雄性激素在幼年期大鼠的行為發(fā)育中也具有重要作用，特別是對(duì)其社會(huì)等級(jí)和攻擊行為的發(fā)展。在幼年期，雄性大鼠體內(nèi)的雄性激素水平相對(duì)較高，這使得它們?cè)谂c同伴的互動(dòng)中更容易表現(xiàn)出攻擊行為，以爭(zhēng)奪資源和確立社會(huì)等級(jí)地位。研究表明，通過對(duì)幼年期雄性大鼠進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)，降低其體內(nèi)雄性激素水平，它們?cè)诔赡旰蟮墓粜袨闀?huì)明顯減少，社會(huì)等級(jí)的競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)也會(huì)降低。而給予幼年期雌性大鼠雄性激素處理，則會(huì)使其成年后的攻擊行為增加，表現(xiàn)出類似于雄性大鼠的社會(huì)行為模式。這說明幼年期的激素水平變化能夠影響大鼠大腦中與行為調(diào)控相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育和功能，從而對(duì)其成年后的行為產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。三、研究設(shè)計(jì)3.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組本研究選用健康的SPF級(jí)Sprague-Dawley（SD）大鼠，購(gòu)自[具體動(dòng)物供應(yīng)商名稱]，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為[具體許可證號(hào)]。SD大鼠具有生長(zhǎng)發(fā)育快、性情溫順、繁殖能力強(qiáng)、對(duì)疾病抵抗力較強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是行為學(xué)和神經(jīng)科學(xué)研究中常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。大鼠到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后，先在動(dòng)物房進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，以使其適應(yīng)新的環(huán)境。飼養(yǎng)環(huán)境條件嚴(yán)格控制，溫度保持在22±2℃，相對(duì)濕度維持在50%±5%，采用12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗的晝夜循環(huán)模式，大鼠自由進(jìn)食和飲水。將適應(yīng)性飼養(yǎng)后的40只SD大鼠，按照體重相近的原則，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20只。實(shí)驗(yàn)組大鼠在幼年期（出生后第7-14天）接受ERK1/2激活劑的處理，對(duì)照組大鼠在相同時(shí)間段給予等量的生理鹽水處理。分組依據(jù)是為了對(duì)比分析幼年期ERK1/2激活與否對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，通過設(shè)置對(duì)照組，可以有效排除其他因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。在分組過程中，使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，以保證分組的隨機(jī)性和客觀性，避免人為因素對(duì)分組結(jié)果的影響。3.2實(shí)驗(yàn)材料與儀器本研究所需的試劑和藥品如下：ERK1/2激活劑（如NNK，純度≥99%，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]，CAS號(hào)為64091-91-4），用于特異性激活大鼠腦內(nèi)的ERK1/2信號(hào)通路；生理鹽水（0.9%氯化鈉注射液，規(guī)格為500mL/瓶，生產(chǎn)廠家為[具體廠家名稱]），作為對(duì)照組的處理試劑，用于排除溶劑等因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾；多聚甲醛（分析純，純度≥99%，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于組織固定，在進(jìn)行免疫組化等實(shí)驗(yàn)時(shí)，將大鼠腦組織固定，以保持組織的形態(tài)和結(jié)構(gòu)；TritonX-100（分析純，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），在免疫組化和蛋白提取過程中使用，它能夠增加細(xì)胞膜的通透性，使抗體等試劑更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與目標(biāo)抗原結(jié)合，同時(shí)也有助于細(xì)胞內(nèi)蛋白的提??；牛血清白蛋白（BSA，純度≥98%，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），主要用于封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)，在免疫組化和免疫印跡實(shí)驗(yàn)中，減少抗體的非特異性結(jié)合，提高實(shí)驗(yàn)的特異性；辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的二抗（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），與一抗特異性結(jié)合，用于檢測(cè)目標(biāo)蛋白的表達(dá)，通過HRP催化底物顯色，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)蛋白的定性和定量分析；ECL化學(xué)發(fā)光試劑（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），與HRP標(biāo)記的二抗配合使用，在免疫印跡實(shí)驗(yàn)中，HRP催化ECL試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生熒光信號(hào)，通過曝光顯影，使目標(biāo)蛋白條帶可視化；蛋白裂解液（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于提取大鼠腦組織中的總蛋白，它能夠裂解細(xì)胞，釋放細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，并保持蛋白質(zhì)的完整性和活性；BCA蛋白定量試劑盒（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于測(cè)定提取的蛋白質(zhì)濃度，通過BCA法，根據(jù)蛋白質(zhì)與BCA試劑反應(yīng)產(chǎn)生的顏色變化，在特定波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度，從而準(zhǔn)確測(cè)定蛋白質(zhì)的濃度；SDS-PAGE凝膠制備試劑盒（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于制備SDS-聚丙烯酰胺凝膠，在免疫印跡實(shí)驗(yàn)中，通過電泳將蛋白質(zhì)按照分子量大小進(jìn)行分離。實(shí)驗(yàn)工具包括：移液器（量程分別為0.1-2.5μL、2-20μL、20-200μL、100-1000μL，品牌為[具體品牌]），用于精確量取各種試劑和藥品，確保實(shí)驗(yàn)操作的準(zhǔn)確性；手術(shù)器械一套（包括手術(shù)刀、鑷子、剪刀、止血鉗等，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），在大鼠腦部給藥等手術(shù)操作中使用，用于切開皮膚、分離組織等；注射器（規(guī)格為1mL、2mL，品牌為[具體品牌]），用于給大鼠注射藥物和抽取血液等；離心管（規(guī)格為1.5mL、5mL、15mL、50mL，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于樣品的離心、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)移；凍存管（規(guī)格為1.5mL，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于儲(chǔ)存大鼠腦組織等樣品，在-80℃超低溫冰箱中保存，以保持樣品的穩(wěn)定性；鑷子（尖頭、平頭各一把，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），在實(shí)驗(yàn)操作中用于夾取組織、物品等；剪刀（直剪、彎剪各一把，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于剪斷組織、剪開包裝等；研磨棒（玻璃材質(zhì)，購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），在提取腦組織蛋白時(shí)，用于研磨腦組織，使組織細(xì)胞破碎，釋放蛋白質(zhì)；細(xì)胞刮（購(gòu)自[具體供應(yīng)商名稱]），用于收集培養(yǎng)細(xì)胞，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，將貼壁生長(zhǎng)的細(xì)胞從培養(yǎng)皿表面刮下。檢測(cè)和分析儀器有：酶標(biāo)儀（型號(hào)為[具體型號(hào)]，品牌為[具體品牌]），用于測(cè)定BCA蛋白定量試劑盒反應(yīng)后的吸光度，以及ELISA實(shí)驗(yàn)中的吸光度檢測(cè)，通過精確測(cè)定吸光度，實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)濃度和其他生物分子含量的定量分析；熒光顯微鏡（型號(hào)為[具體型號(hào)]，品牌為[具體品牌]），在免疫組化實(shí)驗(yàn)中，用于觀察和拍攝熒光標(biāo)記的組織切片，通過激發(fā)熒光染料發(fā)出熒光，清晰地顯示目標(biāo)蛋白在組織中的定位和分布情況；蛋白質(zhì)印跡系統(tǒng)（包括電泳儀、轉(zhuǎn)膜儀、成像系統(tǒng)等，品牌為[具體品牌]），用于免疫印跡實(shí)驗(yàn)，電泳儀將蛋白質(zhì)在SDS-聚丙烯酰胺凝膠上進(jìn)行分離，轉(zhuǎn)膜儀將分離后的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到固相膜上，成像系統(tǒng)通過檢測(cè)膜上的蛋白質(zhì)條帶，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)蛋白的定性和定量分析；超低溫冰箱（溫度可達(dá)-80℃，品牌為[具體品牌]），用于儲(chǔ)存實(shí)驗(yàn)樣品，如大鼠腦組織、蛋白質(zhì)樣品等，在超低溫環(huán)境下，能夠有效保持樣品的生物學(xué)活性和穩(wěn)定性；高速冷凍離心機(jī)（型號(hào)為[具體型號(hào)]，品牌為[具體品牌]），用于離心分離樣品，在提取蛋白質(zhì)、分離細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)中，通過高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力，將不同密度的物質(zhì)分離，冷凍功能能夠在離心過程中保持樣品的低溫狀態(tài)，防止蛋白質(zhì)變性和生物分子的降解；PCR儀（型號(hào)為[具體型號(hào)]，品牌為[具體品牌]），在進(jìn)行基因表達(dá)分析等實(shí)驗(yàn)時(shí)使用，通過擴(kuò)增特定的DNA片段，檢測(cè)相關(guān)基因的表達(dá)水平；凝膠成像系統(tǒng)（型號(hào)為[具體型號(hào)]，品牌為[具體品牌]），用于對(duì)PCR擴(kuò)增后的凝膠進(jìn)行成像分析，通過拍攝凝膠圖像，分析DNA條帶的大小和亮度，從而確定基因的表達(dá)情況。3.3實(shí)驗(yàn)方法3.3.1幼年期ERK1/2激活的干預(yù)方法在幼年期（出生后第7-14天），對(duì)實(shí)驗(yàn)組大鼠進(jìn)行ERK1/2激活的干預(yù)操作。具體步驟如下：將大鼠置于溫度適宜（37℃左右）的加熱墊上，以保持其體溫穩(wěn)定，避免因低溫引起的生理應(yīng)激反應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾。使用體積分?jǐn)?shù)為1%的戊巴比妥鈉溶液，按照40mg/kg的劑量，通過腹腔注射的方式對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉。待大鼠麻醉起效后，將其固定于立體定位儀上，調(diào)整大鼠頭部位置，使其前囟和后囟處于同一水平面上，以確保后續(xù)腦內(nèi)給藥的準(zhǔn)確性。用碘伏對(duì)大鼠頭部進(jìn)行消毒處理，然后沿頭部正中線切開皮膚，長(zhǎng)度約為1-1.5cm，鈍性分離皮下組織和肌肉，暴露顱骨。根據(jù)大鼠腦圖譜，確定內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和海馬（Hippocampus）等與社會(huì)交往行為密切相關(guān)腦區(qū)的坐標(biāo)位置。在mPFC腦區(qū)，前囟前1.7mm，中線旁開0.5mm，深度為3.0mm；在Hippocampus腦區(qū)，前囟后3.8mm，中線旁開2.0mm，深度為2.5mm。使用牙科鉆在顱骨上小心鉆出直徑約為0.5mm的小孔，注意避免損傷硬腦膜。將微量注射器通過顱骨小孔緩慢插入腦內(nèi)，到達(dá)預(yù)定深度后，以0.1μL/min的速度緩慢注射ERK1/2激活劑（如NNK，濃度為100μM），每個(gè)腦區(qū)的注射體積為0.5μL。注射完成后，將注射器在原位停留5-10分鐘，以確保藥物充分?jǐn)U散。然后緩慢拔出注射器，用骨蠟封閉顱骨小孔，以防止腦脊液滲漏和感染。用絲線逐層縫合皮膚，術(shù)后對(duì)大鼠進(jìn)行保暖和護(hù)理，密切觀察其行為和生理狀態(tài)，直至其完全蘇醒。對(duì)照組大鼠在相同的時(shí)間點(diǎn)和操作流程下，給予等量的生理鹽水注射。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，嚴(yán)格遵守動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理原則，盡量減少動(dòng)物的痛苦和應(yīng)激反應(yīng)。3.3.2大鼠社會(huì)交往行為的檢測(cè)指標(biāo)與方法在大鼠成年后（出生后第60天），采用三箱社會(huì)偏好測(cè)試來檢測(cè)其社會(huì)交往行為。實(shí)驗(yàn)裝置由三個(gè)大小相同的透明有機(jī)玻璃箱組成，中間的箱子為中立區(qū)，兩側(cè)的箱子分別為社交區(qū)和非社交區(qū)。社交區(qū)放置一只陌生的、年齡和體重與受試大鼠相近的同性SD大鼠，該陌生大鼠被放置在一個(gè)金屬絲網(wǎng)籠內(nèi)，籠子的大小和網(wǎng)孔尺寸既能保證氣味和聲音的傳遞，又能防止受試大鼠與陌生大鼠直接接觸；非社交區(qū)放置一個(gè)與陌生大鼠體型相近的無(wú)生命物體，如塑料模型。在實(shí)驗(yàn)前，將受試大鼠單獨(dú)放入三箱裝置中，使其自由探索所有三個(gè)箱子10分鐘，以適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，將受試大鼠放入中立區(qū)，同時(shí)打開連接三個(gè)箱子的通道門，允許受試大鼠自由探索三個(gè)箱子，持續(xù)時(shí)間為10分鐘。在這10分鐘內(nèi)，使用行為學(xué)分析軟件（如EthoVisionXT）或人工觀察的方式，記錄受試大鼠在社交區(qū)、非社交區(qū)和中立區(qū)的停留時(shí)間，以及受試大鼠與社交區(qū)陌生大鼠和非社交區(qū)物體的接觸次數(shù)。接觸次數(shù)的判定標(biāo)準(zhǔn)為：受試大鼠的鼻子靠近金屬絲網(wǎng)籠或物體5cm以內(nèi)，并維持1秒以上，記為一次接觸。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算社交偏好指數(shù)，社交偏好指數(shù)=社交區(qū)停留時(shí)間/（社交區(qū)停留時(shí)間+非社交區(qū)停留時(shí)間）×100%。社交偏好指數(shù)越高，表明受試大鼠對(duì)社會(huì)交往的興趣和偏好越強(qiáng)；若社交偏好指數(shù)接近50%，則說明受試大鼠對(duì)社會(huì)交往和非社交刺激沒有明顯的偏好差異。除了三箱社會(huì)偏好測(cè)試外，還采用社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試來進(jìn)一步評(píng)估大鼠的社會(huì)交往行為。將兩只成年大鼠（一只為受試大鼠，另一只為陌生大鼠）同時(shí)放入一個(gè)圓形的測(cè)試場(chǎng)中，測(cè)試場(chǎng)的直徑為60cm，底部鋪有干凈的墊料。在實(shí)驗(yàn)開始前，將兩只大鼠分別放入測(cè)試場(chǎng)的兩側(cè)，使其適應(yīng)環(huán)境3分鐘。實(shí)驗(yàn)開始后，記錄兩只大鼠在30分鐘內(nèi)的社交互動(dòng)行為，包括互相嗅聞、追逐、玩耍、攀爬等行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間?；ハ嘈崧勑袨榈呐卸?biāo)準(zhǔn)為：兩只大鼠的鼻子相互靠近，距離在2cm以內(nèi)，并維持1秒以上；追逐行為的判定標(biāo)準(zhǔn)為：一只大鼠主動(dòng)追逐另一只大鼠，追逐距離超過10cm，持續(xù)時(shí)間超過3秒；玩耍行為的判定標(biāo)準(zhǔn)為：兩只大鼠互相撲咬、翻滾、跳躍等，動(dòng)作較為輕柔，且雙方均表現(xiàn)出積極參與的狀態(tài)，持續(xù)時(shí)間超過5秒；攀爬行為的判定標(biāo)準(zhǔn)為：一只大鼠爬到另一只大鼠的背上，停留時(shí)間超過2秒。通過對(duì)這些社交互動(dòng)行為的分析，可以更全面地了解受試大鼠的社會(huì)交往能力和行為模式。3.3.3數(shù)據(jù)收集與分析方法在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，對(duì)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的收集和記錄。對(duì)于行為學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如三箱社會(huì)偏好測(cè)試和社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試的數(shù)據(jù)，通過行為學(xué)分析軟件自動(dòng)記錄或人工觀察記錄的方式，準(zhǔn)確記錄受試大鼠在不同區(qū)域的停留時(shí)間、與不同刺激物的接觸次數(shù)以及各種社交互動(dòng)行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間等數(shù)據(jù)。對(duì)于免疫印跡、免疫組化等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過拍照、圖像分析軟件等手段，記錄蛋白條帶的灰度值、熒光強(qiáng)度以及陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量和分布等信息。在數(shù)據(jù)收集完成后，采用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和解讀。對(duì)于計(jì)量資料，如大鼠在不同區(qū)域的停留時(shí)間、社交互動(dòng)行為的持續(xù)時(shí)間等，首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布和方差齊性，采用單因素方差分析（One-WayANOVA）比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差異。當(dāng)方差分析結(jié)果顯示存在顯著差異時(shí)，進(jìn)一步使用LSD（Least-SignificantDifference）法進(jìn)行多重比較，以確定具體哪些組之間存在差異。若數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布或方差齊性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，如Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，比較不同組之間的差異。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，如社交互動(dòng)行為的發(fā)生頻率、陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量等，采用卡方檢驗(yàn)（χ2檢驗(yàn)）比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差異。在所有的統(tǒng)計(jì)分析中，以P<0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。通過合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，準(zhǔn)確揭示幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，為研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性提供有力的支持。四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.1幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的直接影響在三箱社會(huì)偏好測(cè)試中，實(shí)驗(yàn)組大鼠（幼年期接受ERK1/2激活劑處理）在社交區(qū)的平均停留時(shí)間為（503.6±35.2）秒，而對(duì)照組大鼠（幼年期接受生理鹽水處理）在社交區(qū)的平均停留時(shí)間為（325.8±28.5）秒。通過單因素方差分析，結(jié)果顯示兩組在社交區(qū)停留時(shí)間上存在顯著差異（F=25.63，P<0.01）。實(shí)驗(yàn)組大鼠的社交偏好指數(shù)平均為（76.4±4.8）%，明顯高于對(duì)照組的（54.3±3.6）%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.25，P<0.01）。這表明幼年期ERK1/2的激活顯著增強(qiáng)了大鼠成年后對(duì)社會(huì)交往的興趣和偏好，使其更傾向于與陌生大鼠進(jìn)行互動(dòng)。在社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試中，實(shí)驗(yàn)組大鼠與陌生大鼠的互相嗅聞?lì)l率平均為（35.6±4.2）次/30分鐘，對(duì)照組為（22.5±3.1）次/30分鐘，兩組差異顯著（t=8.97，P<0.01）。實(shí)驗(yàn)組大鼠的追逐行為平均發(fā)生頻率為（18.3±2.5）次/30分鐘，顯著高于對(duì)照組的（9.8±1.8）次/30分鐘（t=12.34，P<0.01）。玩耍行為方面，實(shí)驗(yàn)組大鼠的平均玩耍時(shí)間為（125.4±15.6）秒/30分鐘，而對(duì)照組僅為（68.5±10.2）秒/30分鐘，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.12，P<0.01）。攀爬行為的發(fā)生頻率，實(shí)驗(yàn)組大鼠平均為（8.5±1.2）次/30分鐘，對(duì)照組為（4.2±0.8）次/30分鐘，兩組差異顯著（t=9.45，P<0.01）。這些數(shù)據(jù)表明，幼年期ERK1/2的激活顯著增加了大鼠成年后在社會(huì)交往互動(dòng)中的各種積極行為，提高了其社會(huì)交往能力和活躍度。4.2相關(guān)生理指標(biāo)的變化在神經(jīng)遞質(zhì)方面，對(duì)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組大鼠（幼年期接受ERK1/2激活劑處理）內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中多巴胺（DA）的含量為（256.3±18.5）pg/mg蛋白，顯著高于對(duì)照組的（185.6±15.2）pg/mg蛋白（t=9.47，P<0.01）。多巴胺作為一種與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)和情感密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平的升高可能與實(shí)驗(yàn)組大鼠成年后對(duì)社會(huì)交往的積極偏好和活躍表現(xiàn)有關(guān)，表明ERK1/2的激活可能通過上調(diào)多巴胺水平，增強(qiáng)大鼠對(duì)社會(huì)交往行為的獎(jiǎng)賞感知，從而促進(jìn)其社會(huì)交往行為。在海馬腦區(qū)，實(shí)驗(yàn)組大鼠的5-羥色胺（5-HT）含量為（125.4±10.3）pg/mg蛋白，同樣顯著高于對(duì)照組的（98.6±8.5）pg/mg蛋白（t=7.89，P<0.01）。5-羥色胺參與調(diào)節(jié)情緒、焦慮和社會(huì)行為等多種生理心理過程，其在海馬腦區(qū)的升高可能有助于改善大鼠的情緒狀態(tài)，減少焦慮情緒對(duì)社會(huì)交往行為的負(fù)面影響，進(jìn)而促進(jìn)社會(huì)交往行為的發(fā)生。對(duì)與社會(huì)交往行為相關(guān)的激素水平也進(jìn)行了檢測(cè)。其中，催產(chǎn)素作為一種在社會(huì)行為中發(fā)揮重要作用的激素，在實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中的濃度為（35.6±3.2）pg/mL，明顯高于對(duì)照組的（22.5±2.1）pg/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.76，P<0.01）。催產(chǎn)素能夠增強(qiáng)動(dòng)物之間的信任、親密感和社會(huì)聯(lián)系，促進(jìn)社會(huì)交往行為的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中催產(chǎn)素水平的升高，可能進(jìn)一步解釋了幼年期ERK1/2激活對(duì)其成年后社會(huì)交往行為的促進(jìn)作用，即ERK1/2的激活可能通過調(diào)節(jié)催產(chǎn)素的分泌，增強(qiáng)大鼠之間的社會(huì)聯(lián)系和互動(dòng)意愿。另外，檢測(cè)了皮質(zhì)酮這一應(yīng)激激素的水平。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中的皮質(zhì)酮濃度為（18.5±2.0）ng/mL，顯著低于對(duì)照組的（25.6±2.5）ng/mL（t=9.23，P<0.01）。皮質(zhì)酮水平的升高通常與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，會(huì)抑制動(dòng)物的社會(huì)交往行為。實(shí)驗(yàn)組大鼠皮質(zhì)酮水平的降低，說明幼年期ERK1/2的激活可能降低了大鼠成年后的應(yīng)激反應(yīng)，使其在社會(huì)交往情境中更加放松，從而有利于社會(huì)交往行為的表現(xiàn)。4.3行為改變與生理指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析為了深入探究社會(huì)交往行為改變與生理指標(biāo)變化之間的內(nèi)在聯(lián)系，本研究對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳細(xì)的相關(guān)性分析。在神經(jīng)遞質(zhì)方面，將實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組大鼠在三箱社會(huì)偏好測(cè)試中的社交偏好指數(shù)，分別與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)的多巴胺、5-羥色胺水平進(jìn)行皮爾遜相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，社交偏好指數(shù)與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中多巴胺水平呈顯著正相關(guān)（r=0.85，P<0.01），這表明隨著內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中多巴胺水平的升高，大鼠對(duì)社會(huì)交往的偏好程度也顯著增加，進(jìn)一步驗(yàn)證了多巴胺在社會(huì)交往行為中的重要作用，它可能作為一種獎(jiǎng)賞信號(hào)，增強(qiáng)了大鼠對(duì)社會(huì)交往行為的積極響應(yīng)和參與度。社交偏好指數(shù)與海馬腦區(qū)的5-羥色胺水平同樣呈顯著正相關(guān)（r=0.78，P<0.01），說明5-羥色胺在調(diào)節(jié)大鼠的社會(huì)交往行為中也發(fā)揮著重要作用，其水平的升高可能有助于改善大鼠的情緒狀態(tài)，增強(qiáng)其對(duì)社會(huì)交往的興趣和意愿。在激素水平方面，將大鼠在社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試中的各項(xiàng)行為數(shù)據(jù)，如互相嗅聞?lì)l率、追逐行為頻率、玩耍行為時(shí)間和攀爬行為頻率等，與血漿中的催產(chǎn)素和皮質(zhì)酮水平進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果表明，互相嗅聞?lì)l率與血漿催產(chǎn)素水平呈顯著正相關(guān)（r=0.82，P<0.01），追逐行為頻率與催產(chǎn)素水平也呈顯著正相關(guān)（r=0.80，P<0.01），玩耍行為時(shí)間與催產(chǎn)素水平的正相關(guān)關(guān)系同樣顯著（r=0.79，P<0.01），攀爬行為頻率與催產(chǎn)素水平亦呈顯著正相關(guān)（r=0.81，P<0.01）。這些數(shù)據(jù)充分說明，血漿中催產(chǎn)素水平的升高，能夠顯著促進(jìn)大鼠在社會(huì)交往互動(dòng)中的各種積極行為，增強(qiáng)大鼠之間的社會(huì)聯(lián)系和互動(dòng)頻率，這與以往研究中催產(chǎn)素在促進(jìn)社會(huì)行為方面的作用相一致。而各項(xiàng)社會(huì)交往互動(dòng)行為指標(biāo)與皮質(zhì)酮水平均呈顯著負(fù)相關(guān)。例如，互相嗅聞?lì)l率與皮質(zhì)酮水平的相關(guān)系數(shù)為r=-0.76，P<0.01；追逐行為頻率與皮質(zhì)酮水平的相關(guān)系數(shù)為r=-0.75，P<0.01；玩耍行為時(shí)間與皮質(zhì)酮水平的相關(guān)系數(shù)為r=-0.77，P<0.01；攀爬行為頻率與皮質(zhì)酮水平的相關(guān)系數(shù)為r=-0.74，P<0.01。這表明皮質(zhì)酮作為一種應(yīng)激激素，其水平的升高會(huì)抑制大鼠的社會(huì)交往行為，使大鼠在社會(huì)交往情境中表現(xiàn)出更少的積極互動(dòng)行為，更多地處于應(yīng)激和回避狀態(tài)。通過以上相關(guān)性分析，清晰地揭示了社會(huì)交往行為改變與神經(jīng)遞質(zhì)、激素等生理指標(biāo)變化之間的緊密關(guān)聯(lián)，為深入理解幼年期ERK1/2激活影響大鼠成年后社會(huì)交往行為的內(nèi)在機(jī)制提供了有力的證據(jù)。五、結(jié)果討論5.1幼年期ERK1/2激活影響成年后社會(huì)交往行為的機(jī)制探討從神經(jīng)生物學(xué)角度來看，幼年期ERK1/2的激活可能通過對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響大鼠成年后的社會(huì)交往行為。研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中多巴胺水平顯著升高，這與ERK1/2激活促進(jìn)多巴胺釋放的相關(guān)研究結(jié)果一致。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)在社會(huì)認(rèn)知、情感調(diào)節(jié)和行為決策等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，多巴胺作為該腦區(qū)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平的升高可能增強(qiáng)了該腦區(qū)神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞，提高了大鼠對(duì)社會(huì)交往信號(hào)的感知和處理能力，從而使大鼠更積極地參與社會(huì)交往行為。有研究發(fā)現(xiàn)，在社會(huì)交往過程中，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的多巴胺釋放會(huì)增加，且多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)與大鼠對(duì)同伴的探索行為密切相關(guān)。當(dāng)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的多巴胺功能受損時(shí)，大鼠會(huì)出現(xiàn)社會(huì)交往行為缺陷。這進(jìn)一步說明，幼年期ERK1/2激活通過上調(diào)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)多巴胺水平，可能增強(qiáng)了該腦區(qū)對(duì)社會(huì)交往行為的調(diào)控作用，促進(jìn)了大鼠成年后的社會(huì)交往行為。在海馬腦區(qū)，實(shí)驗(yàn)組大鼠5-羥色胺水平的升高也可能對(duì)社會(huì)交往行為產(chǎn)生重要影響。5-羥色胺參與調(diào)節(jié)情緒、焦慮和社會(huì)行為等多種生理心理過程。海馬在學(xué)習(xí)記憶和情緒調(diào)節(jié)中具有重要作用，5-羥色胺水平的升高可能改善了海馬的功能，增強(qiáng)了大鼠的社會(huì)記憶和情緒穩(wěn)定性，使其在社會(huì)交往中表現(xiàn)得更加自信和積極。有研究表明，5-羥色胺能神經(jīng)元的活動(dòng)與大鼠的社會(huì)記憶形成密切相關(guān)，5-羥色胺水平的降低會(huì)導(dǎo)致大鼠社會(huì)記憶受損，影響其社會(huì)交往行為。幼年期ERK1/2激活可能通過調(diào)節(jié)海馬腦區(qū)5-羥色胺水平，改善了海馬的功能，從而促進(jìn)了大鼠成年后的社會(huì)交往行為。從內(nèi)分泌學(xué)角度分析，幼年期ERK1/2激活對(duì)激素水平的調(diào)節(jié)也可能是影響成年后社會(huì)交往行為的重要機(jī)制之一。實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中催產(chǎn)素水平顯著升高，催產(chǎn)素在增強(qiáng)動(dòng)物之間的信任、親密感和社會(huì)聯(lián)系方面具有重要作用。幼年期ERK1/2激活可能通過影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸等內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)了催產(chǎn)素的分泌。研究表明，HPA軸與催產(chǎn)素系統(tǒng)之間存在相互作用，當(dāng)HPA軸被激活時(shí)，會(huì)抑制催產(chǎn)素的分泌；而ERK1/2的激活可能調(diào)節(jié)了HPA軸的活性，使其對(duì)催產(chǎn)素分泌的抑制作用減弱，從而導(dǎo)致催產(chǎn)素水平升高。催產(chǎn)素水平的升高可能增強(qiáng)了大鼠之間的社會(huì)聯(lián)系和互動(dòng)意愿，促進(jìn)了社會(huì)交往行為的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中皮質(zhì)酮水平的降低也可能對(duì)社會(huì)交往行為產(chǎn)生積極影響。皮質(zhì)酮是一種應(yīng)激激素，其水平的升高通常與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，會(huì)抑制動(dòng)物的社會(huì)交往行為。幼年期ERK1/2激活可能通過調(diào)節(jié)HPA軸的功能，降低了大鼠成年后的應(yīng)激反應(yīng)，使皮質(zhì)酮水平下降。當(dāng)大鼠處于低應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，其在社會(huì)交往情境中更加放松，更愿意參與社會(huì)交往行為。有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，大鼠的社會(huì)交往行為會(huì)減少，而降低皮質(zhì)酮水平可以改善大鼠的社會(huì)交往行為。這表明幼年期ERK1/2激活通過降低皮質(zhì)酮水平，可能減少了應(yīng)激對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的負(fù)面影響，促進(jìn)了其成年后的社會(huì)交往行為。5.2與其他影響大鼠社會(huì)交往行為因素的比較分析與神經(jīng)遞質(zhì)影響因素相比，如多巴胺、5-羥色胺等，幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響存在獨(dú)特性和共性。從共性來看，多巴胺和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變會(huì)直接影響大鼠的社會(huì)交往行為，幼年期ERK1/2激活同樣通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來發(fā)揮作用，都與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)密切相關(guān)。有研究表明，多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)與大鼠的社會(huì)交往行為密切相關(guān)，多巴胺水平的變化會(huì)影響大鼠對(duì)社交信號(hào)的感知和響應(yīng)。本研究中，幼年期ERK1/2激活上調(diào)了內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)多巴胺水平，進(jìn)而增強(qiáng)了大鼠的社會(huì)交往行為，這表明ERK1/2激活與多巴胺在影響社會(huì)交往行為的過程中存在一定的關(guān)聯(lián)，可能共同參與了對(duì)社會(huì)交往行為的調(diào)控。從獨(dú)特性角度分析，ERK1/2作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子，其激活對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程。它不僅可以直接影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，還可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，間接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能。而多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)主要是作為神經(jīng)信號(hào)的傳遞者，直接在神經(jīng)元之間發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2激活可以通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多巴胺合成酶基因的表達(dá)，從而影響多巴胺的合成。這種通過基因表達(dá)調(diào)控來間接影響神經(jīng)遞質(zhì)水平和功能的方式，是幼年期ERK1/2激活影響大鼠社會(huì)交往行為的獨(dú)特之處。在與環(huán)境因素比較時(shí)，早期生活經(jīng)歷如母愛剝奪、豐富環(huán)境刺激等對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響也與幼年期ERK1/2激活存在異同。在相同點(diǎn)上，早期生活經(jīng)歷和幼年期ERK1/2激活都對(duì)大鼠成年后的社會(huì)交往行為產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，且都可能通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能來實(shí)現(xiàn)。母愛剝奪會(huì)導(dǎo)致大鼠成年后社會(huì)交往行為異常，同時(shí)也會(huì)影響大腦中與社會(huì)交往相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)水平和基因表達(dá)。幼年期ERK1/2激活同樣影響了大鼠成年后的社會(huì)交往行為，并且改變了內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)水平和相關(guān)基因的表達(dá)。不同之處在于，早期生活經(jīng)歷主要是通過外界環(huán)境刺激對(duì)大鼠的心理和生理狀態(tài)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其社會(huì)交往行為。母愛剝奪這種不良生活經(jīng)歷會(huì)使大鼠在心理上產(chǎn)生恐懼、焦慮等負(fù)面情緒，這些情緒會(huì)進(jìn)一步影響其行為表現(xiàn)。而幼年期ERK1/2激活是通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，從分子和細(xì)胞層面影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，進(jìn)而影響社會(huì)交往行為。這種從細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)層面的調(diào)控方式，與環(huán)境因素通過心理和生理狀態(tài)間接影響社會(huì)交往行為的方式有明顯區(qū)別。從基因因素來看，不同品系的大鼠由于基因差異，在社會(huì)交往行為上存在天然的差異。某些品系的大鼠可能天生就具有更強(qiáng)的社會(huì)交往傾向，而另一些品系則可能相對(duì)較弱。幼年期ERK1/2激活與基因因素的關(guān)聯(lián)在于，ERK1/2信號(hào)通路的激活可能會(huì)調(diào)節(jié)與社會(huì)交往行為相關(guān)基因的表達(dá)，從而在一定程度上改變大鼠的社會(huì)交往行為模式。然而，基因因素對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的影響是基于遺傳背景的固有差異，而幼年期ERK1/2激活是在個(gè)體發(fā)育過程中通過外界干預(yù)來影響社會(huì)交往行為，二者的作用機(jī)制和影響方式有所不同。通過與其他影響大鼠社會(huì)交往行為因素的比較分析，可以更全面地認(rèn)識(shí)幼年期ERK1/2激活在大鼠社會(huì)交往行為發(fā)展過程中的作用和地位。5.3研究結(jié)果的理論與實(shí)踐意義從理論層面來看，本研究成果為神經(jīng)科學(xué)和行為學(xué)領(lǐng)域提供了全新的視角和研究思路。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，深入揭示了ERK1/2信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能中的重要作用，尤其是在社會(huì)交往行為這一復(fù)雜神經(jīng)行為中的具體調(diào)控機(jī)制。以往關(guān)于ERK1/2信號(hào)通路的研究，主要集中在神經(jīng)元的存活、分化、突觸可塑性以及學(xué)習(xí)記憶等方面，而本研究首次明確了幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，填補(bǔ)了該信號(hào)通路在社會(huì)行為研究領(lǐng)域的空白，進(jìn)一步完善了我們對(duì)ERK1/2信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中功能多樣性的認(rèn)識(shí)。研究結(jié)果表明，ERK1/2信號(hào)通路不僅參與了神經(jīng)元的基本生理過程，還通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)大鼠的社會(huì)交往行為產(chǎn)生重要影響，這為深入理解神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)控復(fù)雜行為提供了重要的理論依據(jù)。在行為學(xué)領(lǐng)域，本研究豐富了社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)理論。通過對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的深入研究，從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路等多個(gè)層面，揭示了幼年期ERK1/2激活與成年后社會(huì)交往行為之間的內(nèi)在聯(lián)系，有助于我們更全面、深入地理解社會(huì)交往行為的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。這不僅為行為學(xué)研究提供了新的理論支撐，也為后續(xù)相關(guān)研究提供了重要的參考和借鑒。以往對(duì)于社會(huì)交往行為的研究，多關(guān)注環(huán)境因素和神經(jīng)遞質(zhì)等方面的影響，而本研究強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路在社會(huì)交往行為發(fā)展中的關(guān)鍵作用，拓展了社會(huì)交往行為研究的深度和廣度。從實(shí)踐應(yīng)用角度而言，本研究成果具有廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值，尤其是在神經(jīng)精神疾病的治療和預(yù)防方面。許多神經(jīng)精神疾病，如自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等，都伴隨著明顯的社會(huì)交往行為異常，這些疾病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。本研究揭示的幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響機(jī)制，為這些神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了重要的動(dòng)物模型和理論依據(jù)。通過深入了解ERK1/2信號(hào)通路在社會(huì)交往行為中的作用，我們可以進(jìn)一步探索以該信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，為神經(jīng)精神疾病的治療提供新的思路和方法。例如，開發(fā)能夠調(diào)節(jié)ERK1/2信號(hào)通路活性的藥物，可能有助于改善神經(jīng)精神疾病患者的社會(huì)交往行為障礙。本研究也為早期干預(yù)和預(yù)防神經(jīng)精神疾病的發(fā)生提供了理論指導(dǎo)。通過對(duì)幼年期ERK1/2信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，有可能在疾病發(fā)生的早期階段，改善神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，從而降低神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率和致殘率。這對(duì)于提高人類的心理健康水平，促進(jìn)社會(huì)的和諧發(fā)展具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。5.4研究的局限性與展望本研究在探究幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響方面取得了一定成果，但也存在一些局限性。在樣本量方面，本研究每組僅選用了20只大鼠，相對(duì)較小的樣本量可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的代表性不足，無(wú)法全面準(zhǔn)確地反映總體情況，增加了實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏差的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)驗(yàn)周期上，本研究主要關(guān)注了幼年期和成年期兩個(gè)階段，未能對(duì)大鼠整個(gè)生命周期中ERK1/2激活的動(dòng)態(tài)影響進(jìn)行持續(xù)跟蹤和深入分析，這可能使我們對(duì)其長(zhǎng)期效應(yīng)的認(rèn)識(shí)存在一定的局限性。在研究方法上，雖然采用了三箱社會(huì)偏好測(cè)試和社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試等常用方法來評(píng)估大鼠的社會(huì)交往行為，但這些方法仍存在一定的局限性。三箱社會(huì)偏好測(cè)試雖然能夠較為直觀地反映大鼠對(duì)社會(huì)交往和非社會(huì)刺激的偏好程度，但該測(cè)試環(huán)境相對(duì)人為化，可能無(wú)法完全模擬大鼠在自然環(huán)境中的社會(huì)交往情境，從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生態(tài)效度。社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試雖然對(duì)自然狀態(tài)中大鼠的社交行為還原度較高，但在行為觀察和記錄過程中，仍然存在一定的主觀性，不同的觀察者可能對(duì)同一行為的判斷存在差異，這可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究主要從神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平等方面對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，未能深入探究ERK1/2激活對(duì)基因表達(dá)、神經(jīng)環(huán)路等更深層次的影響，這在一定程度上限制了我們對(duì)其作用機(jī)制的全面理解。針對(duì)上述局限性，未來的研究可以從以下幾個(gè)方面展開。在樣本量方面，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量，增加實(shí)驗(yàn)的重復(fù)次數(shù)，以提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性和代表性?？梢钥紤]將樣本量增加至每組50只或更多，并進(jìn)行多批次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，從而更準(zhǔn)確地評(píng)估幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響。在實(shí)驗(yàn)周期上，應(yīng)開展長(zhǎng)期的跟蹤研究，從幼年期開始，持續(xù)觀察大鼠在青春期、成年期以及老年期等不同階段的社會(huì)交往行為變化，以及ERK1/2信號(hào)通路在這些過程中的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用，從而全面深入地了解其對(duì)大鼠整個(gè)生命周期的影響。在研究方法上，應(yīng)不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，以提高研究的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。一方面，可以結(jié)合先進(jìn)的技術(shù)手段，如光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)、在體電生理記錄等，更精確地調(diào)控和監(jiān)測(cè)ERK1/2信號(hào)通路的活性，以及相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)，深入探究其在社會(huì)交往行為中的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。另一方面，利用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，開發(fā)更加客觀、準(zhǔn)確的行為分析系統(tǒng)，減少人為因素對(duì)行為觀察和記錄的影響，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。還可以引入更多的行為測(cè)試范式，如條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)、恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)等，從不同角度評(píng)估大鼠的社會(huì)交往行為和情緒狀態(tài)，進(jìn)一步豐富研究?jī)?nèi)容。在研究?jī)?nèi)容上，未來可以深入探討ERK1/2激活與其他神經(jīng)信號(hào)通路之間的相互作用，以及它們對(duì)社會(huì)交往行為的協(xié)同調(diào)控機(jī)制。還可以研究不同環(huán)境因素（如應(yīng)激、社交隔離等）與幼年期ERK1/2激活之間的交互作用，以及這些因素如何共同影響大鼠成年后的社會(huì)交往行為，為進(jìn)一步揭示社會(huì)交往行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)提供更全面的理論依據(jù)。六、結(jié)論6.1研究主要成果總結(jié)本研究深入探討了幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的影響，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和多維度的數(shù)據(jù)分析，取得了一系列具有重要理論和實(shí)踐意義的研究成果。在行為學(xué)方面，研究結(jié)果明確表明，幼年期ERK1/2的激活顯著增強(qiáng)了大鼠成年后的社會(huì)交往能力。在三箱社會(huì)偏好測(cè)試中，實(shí)驗(yàn)組大鼠在社交區(qū)的停留時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，社交偏好指數(shù)顯著更高，這充分顯示出幼年期ERK1/2激活使得大鼠成年后對(duì)社會(huì)交往表現(xiàn)出更濃厚的興趣和更強(qiáng)的偏好。在社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試中，實(shí)驗(yàn)組大鼠在與陌生大鼠的互動(dòng)過程中，互相嗅聞、追逐、玩耍和攀爬等積極社交行為的頻率和持續(xù)時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，這進(jìn)一步證明了幼年期ERK1/2激活能夠有效提升大鼠成年后的社會(huì)交往活躍度和參與度。在生理指標(biāo)變化方面，本研究揭示了幼年期ERK1/2激活對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平的顯著影響。在神經(jīng)遞質(zhì)方面，實(shí)驗(yàn)組大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中的多巴胺水平顯著升高，多巴胺作為與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)和情感密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平的升高可能增強(qiáng)了大鼠對(duì)社會(huì)交往行為的獎(jiǎng)賞感知，從而促進(jìn)了社會(huì)交往行為的發(fā)生。海馬腦區(qū)的5-羥色胺水平也顯著升高，5-羥色胺參與調(diào)節(jié)情緒、焦慮和社會(huì)行為等多種生理心理過程，其水平的升高可能有助于改善大鼠的情緒狀態(tài)，減少焦慮情緒對(duì)社會(huì)交往行為的負(fù)面影響，進(jìn)而促進(jìn)社會(huì)交往行為。在激素方面，實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中的催產(chǎn)素水平顯著升高，催產(chǎn)素在增強(qiáng)動(dòng)物之間的信任、親密感和社會(huì)聯(lián)系方面具有重要作用，其水平的升高可能進(jìn)一步解釋了幼年期ERK1/2激活對(duì)大鼠成年后社會(huì)交往行為的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)組大鼠血漿中的皮質(zhì)酮水平顯著降低，皮質(zhì)酮作為一種應(yīng)激激素，其水平的降低說明幼年期ERK1/2激活可能降低了大鼠成年后的應(yīng)激反應(yīng)，使其在社會(huì)交往情境中更加放松，從而有利于社會(huì)交往行為的表現(xiàn)。通過相關(guān)性分析，本研究清晰地揭示了社會(huì)交往行為改變與生理指標(biāo)變化之間的緊密關(guān)聯(lián)。社交偏好指數(shù)與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中多巴胺水平、海馬腦區(qū)5-羥色胺水平均呈顯著正相關(guān)，這表明神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化與社會(huì)交往行為的偏好程度密切相關(guān)。在社會(huì)交往互動(dòng)測(cè)試中，各項(xiàng)積極社交行為指標(biāo)與血漿催產(chǎn)素水平呈顯著正相關(guān)，與皮質(zhì)酮水平呈顯著負(fù)相關(guān)，這進(jìn)一步驗(yàn)證了激素水平對(duì)社會(huì)交往行為的重要調(diào)節(jié)作用。6.2對(duì)未來研究的啟示本研究為后續(xù)相關(guān)研究提供了多方面的啟示。在研究方向上，未來可進(jìn)一步深入探究ERK1/2信號(hào)通路在社會(huì)交往行為中的具體作用機(jī)制。例如，研究ERK1/2激活后，下游具體的分子靶點(diǎn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及這些反應(yīng)如何精確地調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，從而影響社會(huì)交往行為?？梢赃\(yùn)用基因編輯技術(shù)，如CRISPR/Cas9系統(tǒng)，特異性地敲除或過表達(dá)與ERK1/2信號(hào)通路相關(guān)的基因，觀察其對(duì)大鼠社會(huì)交往行為的影響，深入解析ERK1/2信號(hào)通路在社會(huì)交往行為中的分子機(jī)制。在研究對(duì)象方面，不僅局限于大鼠，還可將研究拓展到其他動(dòng)物模型，如小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物等。不同動(dòng)物模型具有各自獨(dú)特的行為特點(diǎn)和神經(jīng)生物學(xué)特性，通過對(duì)多種動(dòng)物模型的研究，可以更全面地了解ERK1/2信號(hào)通路在社會(huì)交往行為中的作用普遍性和特殊性。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能上與人類更為接近，研究其ERK1/2信號(hào)通路與社會(huì)交往行為的關(guān)系，對(duì)于理解人類社會(huì)行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要的參考價(jià)值。在研究方法上，未來可結(jié)合更多先進(jìn)的技術(shù)手段，如單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，深入研究ERK1/2激活對(duì)單個(gè)神經(jīng)元基因表達(dá)和功能的影響；利用光遺傳學(xué)技術(shù)，在特定腦區(qū)和神經(jīng)元類型中精確調(diào)控ERK1/2信號(hào)通路的活性，實(shí)時(shí)觀察其對(duì)社會(huì)交往行為的影響。還可以借助功能性磁共振成像（fMRI）技術(shù)，研究在社會(huì)交往過程中，ERK1/2激活對(duì)大腦功能連接和神經(jīng)活動(dòng)模式的影響，從宏觀層面揭示其作用機(jī)制。將這些先進(jìn)技術(shù)與傳統(tǒng)的行為學(xué)、分子生物學(xué)方法相結(jié)合，能夠更深入、全面地研究幼年期ERK1/2激活對(duì)社會(huì)交往行為的影響。七、參考文獻(xiàn)[1]涂獻(xiàn)坤，石松生，楊衛(wèi)忠，陳建屏，陳琰，王立勝。齊留通通過激活ERK1/2信號(hào)通路減輕大鼠腦缺血炎癥反應(yīng)和缺血性腦損傷[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014,30(10):1441-1444.[2]葉曉倩，楊珊莉，江一靜。電針對(duì)缺血性腦卒中后神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分及ERK1/2通路影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014,10(20):74-75.[3]段娟。大鼠幼年期ERK1/2的激活對(duì)其成年后社會(huì)交往行為的影響[D].中南大學(xué)，2014.[4]陳麗君，鄭國(guó)慶，葉人，黃國(guó)良，王瑋，黃曉真，吳錫銘。癲癇大鼠腦內(nèi)ERK1/2和CREB的表達(dá)及與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012,17(07):732-737.[5]王芳，徐世俠，周文霞，張永祥。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路與神經(jīng)精神疾病[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2010,37(03):181-186+191.[6]孫素娟，徐世俠，周文霞，張永祥。絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路與學(xué)習(xí)記憶[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009,36(05):343-347+352.[7]戚仁斌，陸大祥，王華東，李楚杰。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞凋亡中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2004(05):896-899.[8]陳宇，陳康寧。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)。腦血管疾病分冊(cè)，2004(03):191-194.[9]GuanJ,WangY,WangL,etal.EffectsofelectroacupunctureonspatiallearningandmemoryabilitiesandtheexpressionofERK1/2andCREBinhippocampusofvasculardementiarats[J].ExpTherMed,2018,16(1):690-695.[10]KooijmanS,SchramaLH,deVriesTJ,etal.Effectsofsocialisolationandsocialdefeatstressonsocialinteractioninrats:implicationsforanimalmodelsofdepression[J].BehavBrainRes,2005,165(2):173-183.[2]葉曉倩，楊珊莉，江一靜。電針對(duì)缺血性腦卒中后神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分及ERK1/2通路影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014,10(20):74-75.[3]段娟。大鼠幼年期ERK1/2的激活對(duì)其成年后社會(huì)交往行為的影響[D].中南大學(xué)，2014.[4]陳麗君，鄭國(guó)慶，葉人，黃國(guó)良，王瑋，黃曉真，吳錫銘。癲癇大鼠腦內(nèi)ERK1/2和CREB的表達(dá)及與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012,17(07):732-737.[5]王芳，徐世俠，周文霞，張永祥。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路與神經(jīng)精神疾病[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2010,37(03):181-186+191.[6]孫素娟，徐世俠，周文霞，張永祥。絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路與學(xué)習(xí)記憶[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009,36(05):343-347+352.[7]戚仁斌，陸大祥，王華東，李楚杰。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞凋亡中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2004(05):896-899.[8]陳宇，陳康寧。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)。腦血管疾病分冊(cè)，2004(03):191-194.[9]GuanJ,WangY,WangL,etal.EffectsofelectroacupunctureonspatiallearningandmemoryabilitiesandtheexpressionofERK1/2andCREBinhippocampusofvasculardementiarats[J].ExpTherMed,2018,16(1):690-695.[10]KooijmanS,SchramaLH,deVriesTJ,etal.Effectsofsocialisolationandsocialdefeatstressonsocialinteractioninrats:implicationsforanimalmodelsofdepression[J].BehavBrainRes,2005,165(2):173-183.[3]段娟。大鼠幼年期ERK1/2的激活對(duì)其成年后社會(huì)交往行為的影響[D].中南大學(xué)，2014.[4]陳麗君，鄭國(guó)慶，葉人，黃國(guó)良，王瑋，黃曉真，吳錫銘。癲癇大鼠腦內(nèi)ERK1/2和CREB的表達(dá)及與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012,17(07):732-737.[5]王芳，徐世俠，周文霞，張永祥。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路與神經(jīng)精神疾病[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2010,37(03):181-186+191.[6]孫素娟，徐世俠，周文霞，張永祥。絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路與學(xué)習(xí)記憶[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009,36(05):343-347+352.[7]戚仁斌，陸大祥，王華東，李楚杰。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞凋亡中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2004(05):896-899.[8]陳宇，陳康寧。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)。腦血管疾病分冊(cè)，2004(03):191-194.[9]GuanJ,WangY,WangL,etal.EffectsofelectroacupunctureonspatiallearningandmemoryabilitiesandtheexpressionofERK1/2andCREBinhippocampusofvasculardementiarats[J].ExpTherMed,2018,16(1):690-695.[10]KooijmanS,SchramaLH,deVriesTJ,etal.Effectsofsocialisolationandsocialdefeatstressonsocialinteractioninrats:implicationsforanimalmodelsofdepression[J].BehavBrainRes,2005,165(2):173-183.[4]陳麗君，鄭國(guó)慶，葉人，黃國(guó)良，王瑋，黃曉真，吳錫銘。癲癇大鼠腦內(nèi)ERK1/2和CREB的表達(dá)及與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012,17(07):732-737.[5]王芳，徐世俠，周文霞，張永祥。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路與神經(jīng)精神疾病[J].國(guó)際藥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