Kv4.3通道蛋白在心力衰竭調(diào)節(jié)中的分子機(jī)制

劉星

【摘要】Kv4.3K+channel,thecoreofthetransientoutwardpotassium

current(Ito)functionalstructure,playsacrucialroleintheearlyphaseof

repolarizationofmyocardialcells.ThedownregulationofKv4.3K+channel

leadstoprolongationofactionpotentialduration(APD)andincreaseof

intercellularCa2+,thusaffectingCa2+handlingandexcitation-contraction

couplinginthemyocardialcells.Moreo-verjncreasedintracellularCa

2+couldactivatecalcium/calmodulindependentproteinkinase

n(CaMKII)andcalmodulinneuralphospha-tase,whichislinkedtothe

developmentofmyocardialhypertrophyandheartfailure.In

addition,downregulatedKv4.3K+channelleadstoCaMKIIdissociation

fromKv4.3-CaMKIIcomplexandthenactivatesisolatedCaMKII,which

accelleratesheartfailureprocess.Upregula-tionofKv43K+channel

inhibitsexcessiveactivationofCaMKIIanditsrelatedharmful

consequences,hencethisislikelyapotentialtargetforthetherapyof

heartfailure.%Kv4.3通道蛋白作為瞬時(shí)外向鉀電流的核心功能結(jié)構(gòu)，在心肌細(xì)胞

早期復(fù)極化中發(fā)揮重要作用.Kv4.3通道蛋白下調(diào)致使動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，鈣離子內(nèi)

流增加，從而影響心肌細(xì)胞鈣調(diào)節(jié)和興奮收縮耦聯(lián);增加的胞內(nèi)鈣離子激活鈣/鈣調(diào)素

依賴性蛋白激酶H(CaMKn)和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生.此

外,Kv4.3通道蛋白下調(diào)促使CaMKIIKv4.3-CaMKII復(fù)合物中分離并激活，加速

心力衰竭過程.上調(diào)Kv4.3通道蛋白可抑制CaMKII過度活化及其嚴(yán)重后果,可能是

治療心力衰竭的一大靶點(diǎn).

【期刊名稱】《心血管病學(xué)進(jìn)展》

【年（卷），期】2017（038）002

【總頁數(shù)】4頁（P163-166）

【關(guān)鍵詞】心力衰竭;Kv4.3通道蛋白;瞬時(shí)外向鉀電流;鈣離子激活鈣/鈣調(diào)素依賴性

蛋白激酶口；心律失常;分子機(jī)制

【作者】劉星

【作者單位】武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢430071

【正文語種】中文

【中圖分類】R541.6

心肌細(xì)胞表面的鉀離子通道蛋白眾多，其中重要的一種就是構(gòu)成瞬時(shí)外向鉀電流

①。）的通道蛋白，即Kv通道蛋白，在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位早期復(fù)極化和平臺(tái)期電壓

水平調(diào)控中發(fā)揮重要作用。It。離子通道下調(diào)和鈣離子激活鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激

酶n（CaMKII）過度表達(dá)及激活是心力衰竭時(shí)心室肌細(xì)胞的重要特征。Kv4.3鉀通

道是Ito核心a功能單位，大量研究表明，在心肌把厚、心力衰竭、心肌梗死、心

臟瓣膜病、心房顫動(dòng)、糖尿病性心臟病等多種心臟疾病中，Ito通道的下調(diào)是

Kv4.3通道蛋白表達(dá)減少所致［1］。現(xiàn)將闡述Kv4.3通道蛋白在心力衰竭中的調(diào)控

作用，擬在心力衰竭治療上提供幫助。

Ito是一種電壓門控鉀離子電流，主要作用于心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的1期復(fù)極，還能

調(diào)節(jié)心臟心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)，胞內(nèi)鈣離子平衡、電傳導(dǎo)及心肌細(xì)胞的肥大［2］。

Ito核心功能結(jié)構(gòu)是Kv通道蛋白，即電壓依賴性鉀通道，是由4個(gè)結(jié)構(gòu)相同的a

亞單位以四聚體的形式在細(xì)胞膜上形成的孔道以使鉀離子通過。Kv主體部分日6

個(gè)跨膜序列(SI~S6)構(gòu)成，其中，S4是鉀離子通道膜電壓感受器，S5、S6之間構(gòu)

成離子通道孔［3］。

目前，已在人、小鼠、大鼠、兔、犬等多種動(dòng)物心室肌細(xì)胞中檢測(cè)到最初在果蠅中

發(fā)現(xiàn)Shaker通道，其后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)Shab、Shal和Shaw等，分別編碼Kvl.x、

Kv2.x、Kv3.x和Kv4xShal基因家族在哺乳動(dòng)物主要包括Kv4.1、Kv4.2和

由基因編碼,在心臟、大腦和平滑肌中表達(dá)豐富，對(duì)-氨

Kv4.30Kv4.3KCND34

基叱碇(4-AP)敏感。心臟Ito由Kv4.2(KCND2)、Kv4.3和Kvl.4(KCNA4)組成。

Ito在不同種族具有分布異質(zhì)性，在嚙齒類動(dòng)物,Ito是主要的復(fù)極化電流，而在

人類等高級(jí)哺乳動(dòng)物中，止。僅負(fù)責(zé)快速復(fù)極期［5］,在高等哺乳動(dòng)物心臟中，

Kv4.3是其唯一表達(dá)的通道蛋白⑹。

Ito功能的完整性還需要一系列輔助訐基參與調(diào)控，如KvB、KChlPs.DPPs.

KChAPs.MiRP等。KCMP2是Kv4.3通道蛋白的重要調(diào)節(jié)基團(tuán)，唯一在心臟大

量表達(dá)；KChIP2能增加Kv4.3蛋白表達(dá)，升高Ito電流峰值，同時(shí)減慢Ito失活

速率⑺。共表達(dá)Kv4.3、KCHP2和DPP6形成的It。電流和人心室肌細(xì)胞的It。

很相似，基因敲除DPP6,影響Kv4通道動(dòng)力學(xué)和KChlPs的表達(dá)水平［8］。在心

肌細(xì)胞中,Kv4.3表達(dá)和Kv4.3-CaMKII復(fù)合物形成均與突觸相關(guān)蛋白97

(SAP97)相關(guān)⑼。下調(diào)SAP97水平,導(dǎo)致Kv4.3表達(dá)下降和CaMKII活性升高。

Ito離子通道下調(diào)是心力衰竭的重要特征之一。最新研究表明,Ito的變化不僅是

心力衰竭的繼發(fā)改變，而是其主要調(diào)控因素，可促進(jìn)心力衰竭進(jìn)程［10］。Kv43通

道功能和表達(dá)的下降最終發(fā)展成心力衰竭，可通過動(dòng)作電位時(shí)程(APD)相關(guān)鈣凋節(jié)

和Kv4.3-CaMKU復(fù)合物兩條信號(hào)通路進(jìn)行。

鈣離子是很多心肌肥厚、心力衰竭信號(hào)通路的活化因子。正常情況下，心肌細(xì)胞通

過以下機(jī)制達(dá)到胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)：靜息狀態(tài)下細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度保持在10-7mol/L,

細(xì)胞受刺激開始去極化，位于細(xì)胞膜的電壓依賴性Ca2+通道(LTCC)開放，細(xì)胞外

加［15］。CaMKUS轉(zhuǎn)基因小鼠在心力衰竭發(fā)展的同時(shí)延長(zhǎng)APD,擾亂鈣調(diào)節(jié)通路,

易發(fā)生室性心律失常［16］。相反，抑制CaMKII活性或CaMKII基因敲除的轉(zhuǎn)基

因動(dòng)物能避免心肌梗死或后負(fù)荷增加后的心臟重構(gòu)和心力衰竭［1刀。

Kv4.3是內(nèi)源性CaMKII抑制齊I」，可抑制CaMKII活性，但不影響其表達(dá)［12］。在

SAP97協(xié)助下，Kv4.3和非活化的CaMKII競(jìng)爭(zhēng)性地在CaMKII調(diào)節(jié)區(qū)CaM結(jié)

合位點(diǎn)（殘基301和307）結(jié)合，阻止鈣超載導(dǎo)致的CaMKII過度活化［9,12］。正

常情況下細(xì)胞收縮造成的Ca2+急劇上升足以激活CaMKII,然而此時(shí)大部分

CaMKII都儲(chǔ)存在Kv4.3-CaMKII復(fù)合物中，只有在Kv43通道蛋白下調(diào)時(shí)，非活

化的CaMKII才會(huì)從細(xì)胞膜處的Kv4.3-CaMKII復(fù)合物中釋放，隨之被激活。因

此,Kv4.3?CaMKII復(fù)合物是心臟固有的CaMKII活性調(diào)控中心。

之前的研究表明，用4-AP或反義Ad-Kv43可抑制Kv4.3通道蛋白表達(dá)，導(dǎo)致

CaMKII從Kv4.3-CaMKII復(fù)合物中分離并激活［12］。在HEK293和HEK293T細(xì)

胞模型中，用4-AP或Kv4.3小干擾RNA抑制Kv4.3通道蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和

壞死效應(yīng)可被CaMKII特異性抑制劑KN93完全逆轉(zhuǎn)［13］。由此看來，Kv4.3表達(dá)

降低可過度激活CaMKII并加速細(xì)胞凋亡和壞死。

局部激活的CaMKII,可通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激其他CaMKII磷酸化LTCC、RyR等蛋

白，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流W舒張期鈣滲漏［18］。胞內(nèi)鈣濃度的持續(xù)高水平使CaMKII一

直保持活化狀態(tài)，造成心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，使興奮收縮耦聯(lián)功能紊亂?；罨?/p>

CaMKII直接磷酸化L型鈣通道、鉀通道、快鈉通道等多種離子通道，其中鈣通道

和快鈉通道的改變，易致心律失常發(fā)生［19］。

細(xì)胞核內(nèi)活化的CaMKHSB磷酸化組蛋白脫乙?；?與其伴侶蛋白14-3-3相

結(jié)合，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，從而解除對(duì)心肌肥厚轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用，促進(jìn)心力衰竭發(fā)

展［20］。同時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的CaMKUSC磷酸化細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的組蛋白去乙酰化酶4,

阻止其再次進(jìn)入細(xì)胞核，間接去抑制心肌肥厚轉(zhuǎn)錄因子活性［20］。此外，

CaMKUSC可磷酸化LTCC和RyR升高胞內(nèi)Ca2+濃度，轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，啟動(dòng)鈣信

號(hào)傳導(dǎo)通路，激活CaMKUbB［21］。

CaMKII和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶都可被胞內(nèi)升高的Ca2+激活，相比CaMKII,鈣調(diào)神

經(jīng)磷酸酶對(duì)CaM更具吸引力，能更早感受到早期低濃度Ca2+改變。過表達(dá)鈣調(diào)

神經(jīng)磷酸酶可提高小鼠心臟CaMKII活性和表達(dá)［22］,因此，可推斷CaMKII是

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的下游信號(hào)。CaMKHdB的激活增強(qiáng)大鼠心肌細(xì)胞鈣調(diào)神經(jīng)磷酸

酶表達(dá)和活性［23］,提示二者具有協(xié)同關(guān)系。LTCC是其相互影響的中間因素。

Kv4.3蛋白下調(diào),激活CaMKD,從而磷酸化LTCC導(dǎo)致鈣電流峰值增加，失活速

率下降，胞內(nèi)鈣濃度升高，進(jìn)一步激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶。相反，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶去

磷酸化LTCC,使鈣電流密度增加，激活CaMKII。

如前所述，Kv4.3-CaMKH-HF和Kv4.3-APD-Ca2+-calcineurin/CaMKn-HF

條信號(hào)通路中,CaMKU的過度活化是導(dǎo)致心力衰竭的直接因素，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證

明基因敲除CaMKnS的小鼠可延緩主動(dòng)脈縮窄術(shù)造成的心力衰竭進(jìn)程［17］。因此,

CaMKII是治療心力衰竭的靶向之一。事實(shí)上，抑制CaMKII活性能改善心臟收縮

功能，但從一定程度上會(huì)損傷心臟舒張功能。Kv43通道蛋白表達(dá)減少導(dǎo)致Ito離

子通道下調(diào)⑴是心力衰竭的重要特征。在活體實(shí)驗(yàn)中，注射Kv4.3轉(zhuǎn)染的腺病毒

可消除大鼠動(dòng)脈縮窄造成的心肌肥厚；向體外培養(yǎng)的新生大鼠心室肌細(xì)胞中注射攜

帶KV4.3通道蛋白的腺病毒，可逆轉(zhuǎn)血管緊張素n所致的心肌肥厚［24］。運(yùn)用心臟

超聲，發(fā)現(xiàn)Kv4.3通道蛋白表達(dá)的心力衰竭小鼠收縮和舒張功能均有改善［25］。由

此看來,上調(diào)Kv4.3通道蛋白，將成為治療心力衰竭和心律失常的一大靶點(diǎn)。目

前，受動(dòng)物種類和實(shí)驗(yàn)條件影響，不少實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有矛盾性和不確定性，關(guān)于

Kv4.3通道蛋白、CaMKII之間的分子機(jī)制以及藥物、基因水平治療上有待進(jìn)一步

研究。

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