慢性腎臟病合并肝功能不全的GLP-1受體激動(dòng)劑心血管獲益演講人2026-01-0801引言：慢性腎臟病合并肝功能不全患者的臨床困境與治療挑戰(zhàn)02GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管保護(hù)機(jī)制：從基礎(chǔ)到臨床03未來(lái)研究方向與展望04總結(jié)與展望目錄慢性腎臟病合并肝功能不全的GLP-1受體激動(dòng)劑心血管獲益01引言：慢性腎臟病合并肝功能不全患者的臨床困境與治療挑戰(zhàn)ONE引言：慢性腎臟病合并肝功能不全患者的臨床困境與治療挑戰(zhàn)在臨床實(shí)踐中，慢性腎臟病（CKD）與肝功能不全的共存并非罕見(jiàn)現(xiàn)象，二者常因共同的代謝紊亂、炎癥激活及氧化應(yīng)激等病理生理機(jī)制形成惡性循環(huán)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約15%-30的CKD患者合并不同程度的肝功能損害，其中2型糖尿?。═2DM）相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是主要病因之一。此類(lèi)患者不僅面臨腎功能持續(xù)惡化、肝纖維化進(jìn)展的雙重風(fēng)險(xiǎn)，更因心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭、卒中）發(fā)生率顯著升高（較單一疾病患者增加2-3倍），成為臨床管理的“高危人群”。傳統(tǒng)降糖藥物（如磺脲類(lèi)、胰島素）在CKD合并肝功能不全患者中常面臨“兩難”：一方面，腎功能不全導(dǎo)致藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)增加，低血糖事件發(fā)生率上升；另一方面，肝功能不全影響藥物代謝，可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，甚至誘發(fā)肝功能惡化。在此背景下，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）憑借其獨(dú)特的降糖機(jī)制、引言：慢性腎臟病合并肝功能不全患者的臨床困境與治療挑戰(zhàn)明確的心血管獲益及相對(duì)安全的不良反應(yīng)profile，逐漸成為此類(lèi)患者治療的新選擇。然而，GLP-1RA在CKD合并肝功能不全患者中的心血管保護(hù)作用是否與普通人群一致？其藥代動(dòng)力學(xué)特性是否需要調(diào)整？安全性如何保障？這些問(wèn)題亟待深入探討。本文將從疾病機(jī)制、臨床證據(jù)、應(yīng)用策略及未來(lái)方向等多維度，系統(tǒng)闡述GLP-1RA在CKD合并肝功能不全患者中的心血管獲益價(jià)值。二、慢性腎臟病合并肝功能不全患者的病理生理特征與心血管風(fēng)險(xiǎn)疊加慢性腎臟病與肝功能不全的交互作用機(jī)制CKD與肝功能不全的共存并非簡(jiǎn)單的“疾病疊加”，而是通過(guò)復(fù)雜的病理生理網(wǎng)絡(luò)形成相互促進(jìn)的惡性循環(huán)。從腎臟角度看，腎功能減退導(dǎo)致尿毒癥毒素（如吲哚、酚類(lèi)）蓄積，通過(guò)腸道-肝臟軸加重肝臟炎癥反應(yīng)，抑制肝細(xì)胞再生；同時(shí)，CKD相關(guān)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過(guò)度激活和氧化應(yīng)激可促進(jìn)肝纖維化。從肝臟角度看，肝功能不全導(dǎo)致合成功能下降（如白蛋白減少、凝血因子合成障礙），加重CKD患者的營(yíng)養(yǎng)不良和出血風(fēng)險(xiǎn)；此外，肝臟對(duì)胰島素和胰高血糖素的滅活能力下降，進(jìn)一步加劇糖代謝紊亂，形成“高胰島素血癥-胰島素抵抗-CKD進(jìn)展”的惡性循環(huán)。心血管風(fēng)險(xiǎn)的多重驅(qū)動(dòng)因素CKD合并肝功能不全患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)呈“指數(shù)級(jí)”升高，其核心機(jī)制包括：1.代謝紊亂綜合征：胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及高尿酸血癥共同構(gòu)成“代謝風(fēng)暴”，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。2.炎癥與氧化應(yīng)激：腎臟和肝臟作為人體重要的代謝和解毒器官，功能不全時(shí)均會(huì)釋放大量炎癥因子（如TNF-α、IL-6、CRP）和活性氧（ROS），直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速斑塊不穩(wěn)定。3.神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮和RAS持續(xù)激活，導(dǎo)致血壓升高、心率加快，增加心臟后負(fù)荷和心肌耗氧量，促進(jìn)心室重構(gòu)。4.電解質(zhì)與內(nèi)環(huán)境失衡：低鉀血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒等電解質(zhì)紊亂，可誘發(fā)心律失常、心肌抑制，進(jìn)一步增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)治療手段的局限性針對(duì)此類(lèi)患者的傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)管理策略（如降壓、調(diào)脂、抗血小板治療）存在明顯局限性：-降壓治療：RAS抑制劑（ACEI/ARB）雖具有腎臟和心血管保護(hù)作用，但在腎功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m2）或高鉀血癥患者中需減量或停用；鈣通道阻滯劑可能加重下肢水腫，對(duì)合并肝功能不全患者的藥物代謝也有影響。-調(diào)脂治療：他汀類(lèi)藥物在CKD患者中劑量受限，且在肝功能不全患者中可能轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至誘發(fā)肝損傷。-降糖治療：胰島素和磺脲類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)在CKD患者中顯著增加，而二甲雙胍在肝功能不全患者中可能誘發(fā)乳酸酸中毒。因此，尋找兼具降糖、心血管保護(hù)及肝腎安全性的藥物，成為此類(lèi)患者治療的關(guān)鍵突破口。02GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管保護(hù)機(jī)制：從基礎(chǔ)到臨床ONEGLP-1RA的生物學(xué)特性與降糖機(jī)制GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰素，其通過(guò)激活GLP-1受體（GLP-1R）發(fā)揮多重生理作用：促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空、抑制食欲。然而，天然GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期不足2分鐘。GLP-1RA通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾（如脂肪酸側(cè)鏈鏈接、白蛋白結(jié)合等）抵抗DPP-4降解，延長(zhǎng)半衰期（如司美格魯肽半衰期約7天，周制劑；利拉魯肽半衰期約13小時(shí)，日制劑），從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降糖作用。GLP-1RA心血管獲益的核心機(jī)制GLP-1RA的心血管保護(hù)作用并非單一途徑實(shí)現(xiàn)，而是通過(guò)多靶點(diǎn)、多器官協(xié)同調(diào)控的結(jié)果：1.直接心臟保護(hù)作用：-改善心肌能量代謝：GLP-1R在心肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)，激活后增加葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，改善缺血心肌的能量供應(yīng)，減少心肌細(xì)胞凋亡。-抑制心肌纖維化：GLP-1RA通過(guò)阻斷TGF-β1/Smad信號(hào)通路，減少心肌成纖維細(xì)胞活化，抑制膠原沉積，延緩心室重構(gòu)。-抗心律失常作用：調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道（如抑制LateNa+電流），縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1RA心血管獲益的核心機(jī)制2.血管保護(hù)作用：-改善內(nèi)皮功能：GLP-1RA通過(guò)激活PI3K/Akt/eNOS通路，增加一氧化氮（NO）生物利用度，促進(jìn)血管舒張；同時(shí)抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）分泌，減少血管收縮。-抗炎與抗氧化：抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，減少黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1）表達(dá)，減輕血管炎癥反應(yīng)；降低ROS水平，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷。-延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展：通過(guò)調(diào)節(jié)血脂譜（降低LDL-C、甘油三酯，升高HDL-C）和減少泡沫細(xì)胞形成，穩(wěn)定粥樣斑塊（增加斑塊纖維帽厚度，減少脂質(zhì)核心）。GLP-1RA心血管獲益的核心機(jī)制3.腎臟保護(hù)作用：-減少蛋白尿：GLP-1RA通過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能（降低足細(xì)胞凋亡、抑制足細(xì)胞足突融合），減少尿白蛋白排泄；同時(shí)抑制RAS活性，降低腎小球內(nèi)高壓。-抗炎與抗纖維化：抑制腎臟內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子釋放，阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的腎小上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，延緩腎間質(zhì)纖維化。4.全身代謝調(diào)控：-減重與改善胰島素抵抗：GLP-1RA通過(guò)中樞性抑制食欲和延緩胃排空，實(shí)現(xiàn)持續(xù)減重（平均減重5-15），減輕代謝負(fù)擔(dān)；改善肝臟胰島素敏感性，減少肝糖輸出，改善NAFLD患者肝脂肪變性。-血壓與心率調(diào)控：輕度降低收縮壓（約2-4mmHg），部分患者心率輕度增加（約2-4次/分），但整體心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。GLP-1RA在心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）中的證據(jù)大型CVOT為GLP-1RA的心血管獲益提供了確鑿證據(jù)：-LEADER研究（利拉魯肽vs安慰劑）：在T2DM患者中，利拉魯肽使主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)降低13%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22，腎臟復(fù)合終點(diǎn)（新發(fā)或持續(xù)白蛋白尿、eGFR下降、腎替代治療）風(fēng)險(xiǎn)降低26。-SUSTAIN-6研究（司美格魯肽vs安慰劑）：司美格魯肽使MACE風(fēng)險(xiǎn)降低26，主要因非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低39；腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低36。-REWIND研究（度拉糖肽vs安慰劑）：在合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)或已確診心血管疾病的T2DM患者中，度拉糖肽使MACE風(fēng)險(xiǎn)降低12，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12，腎臟事件（新發(fā)或持續(xù)白蛋白尿、eGFR下降）風(fēng)險(xiǎn)降低17。GLP-1RA在心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）中的證據(jù)值得注意的是，這些研究的亞組分析顯示，無(wú)論患者基線腎功能如何（eGFR≥60、30-60<60ml/min/1.73m2），GLP-1RA的心血管獲益均具有一致性，為CKD患者使用GLP-1RA提供了重要依據(jù)。四、GLP-1受體激動(dòng)劑在慢性腎臟病患者中的心血管獲益與腎功能保護(hù)CKD對(duì)GLP-1RA藥代動(dòng)力學(xué)的影響1CKD患者的藥物清除能力下降，可能影響GLP-1RA的血藥濃度和暴露量。根據(jù)腎功能對(duì)藥物清除的影響，GLP-1RA可分為三類(lèi)：2-主要經(jīng)腎臟排泄：如利拉魯肽（約60%經(jīng)腎排泄）、司美格魯肽（約70%經(jīng)腎排泄），在eGFR<30ml/min/1.73m2患者中需減量或避免使用。3-部分經(jīng)腎臟排泄：如度拉糖肽（約30%經(jīng)腎排泄）、艾塞那肽（約40%經(jīng)腎排泄），在eGFR<15ml/min/1.73m2患者中需調(diào)整劑量。4-非經(jīng)腎臟排泄：如司爾格魯肽（非GLP-1RA，GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，主要經(jīng)肝臟代謝），在CKD患者中無(wú)需調(diào)整劑量。GLP-1RA在CKD患者中的心血管獲益證據(jù)針對(duì)CKD患者的亞組分析和專(zhuān)門(mén)研究證實(shí)了GLP-1RA的心血管和腎臟雙重獲益：-LEADER研究CKD亞組（n=4406，其中eGFR<60ml/min/1.73m2占34）：利拉魯肽使MACE風(fēng)險(xiǎn)降低20，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29，腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低31，且獲益在eGFR<45ml/min/1.73m2患者中更顯著。-FLOW研究（司美格魯肽vs安慰劑，針對(duì)CKD4期患者）：這是首個(gè)在CKD4期（eGFR15-29ml/min/1.73m2）T2DM患者中開(kāi)展的心血管和腎臟結(jié)局試驗(yàn)，結(jié)果顯示司美格魯肽使腎臟復(fù)合終點(diǎn)（eGFR持續(xù)下降≥50、終末期腎病、心血管或腎臟死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低24，MACE風(fēng)險(xiǎn)降低18。GLP-1RA在CKD患者中的心血管獲益證據(jù)-AMBER研究（度拉糖肽vs安慰劑，針對(duì)透析患者）：在血液透析或腹膜透析的T2DM患者中，度拉糖肽顯著降低HbA1c（降幅1.2%），且未增加嚴(yán)重低血糖和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，提示其在終末期腎?。‥SRD）患者中的安全性可接受。GLP-1RA延緩CKD進(jìn)展的機(jī)制GLP-1RA對(duì)腎臟的保護(hù)作用除了前述的代謝和血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制外，還包括：-抑制足細(xì)胞損傷：足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，GLP-1RA通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR通路，抑制足細(xì)胞凋亡和裂孔蛋白（如nephrin）表達(dá)下調(diào)，減少蛋白尿。-減少腎小管間質(zhì)損傷：GLP-1RA抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和炎癥因子釋放，減輕腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎小管功能。-降低尿酸水平：GLP-1RA通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，降低血尿酸水平，減少尿酸結(jié)晶對(duì)腎臟的損傷。五、GLP-1受體激動(dòng)劑在肝功能不全患者中的安全性與心血管獲益肝功能不全對(duì)GLP-1RA藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝臟是GLP-1RA代謝的重要器官，肝功能不全可能影響藥物的首過(guò)效應(yīng)和清除率。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)，GLP-1RA的使用建議如下：1-Child-PughA級(jí)（輕度肝功能不全）：大多數(shù)GLP-1RA無(wú)需調(diào)整劑量，但需密切監(jiān)測(cè)肝功能。2-Child-PughB級(jí)（中度肝功能不全）：利拉魯肽、司美格魯肽需減量使用；艾塞那肽緩釋劑型需避免使用。3-Child-PughC級(jí)（重度肝功能不全）：所有GLP-1RA均不建議使用，缺乏安全性數(shù)據(jù)。4GLP-1RA在肝功能不全患者中的安全性數(shù)據(jù)GLP-1RA在肝功能不全患者中的安全性總體良好，但需關(guān)注以下幾點(diǎn)：-肝酶監(jiān)測(cè)：部分患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（發(fā)生率約1-3），通常呈一過(guò)性，繼續(xù)用藥可自行恢復(fù)；罕見(jiàn)嚴(yán)重肝損傷（如肝衰竭）病例，多與藥物過(guò)敏或特質(zhì)性肝損傷相關(guān)。-胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)在肝功能不全患者中可能更明顯，尤其初始用藥階段，需從小劑量起始，緩慢遞增。-對(duì)NAFLD/NASH的潛在獲益：GLP-1RA通過(guò)減重、改善胰島素抵抗和減少肝臟脂肪沉積，對(duì)NAFLD患者具有肝臟保護(hù)作用。一項(xiàng)針對(duì)NAFLD的Meta分析顯示，GLP-1RA治療6個(gè)月后，肝臟脂肪含量降低約30，肝纖維化標(biāo)志物（如透明質(zhì)酸、IV型膠原）顯著改善。GLP-1RA在肝功能不全患者中的心血管獲益間接證據(jù)目前雖缺乏針對(duì)肝功能不全患者的心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），但基于以下證據(jù)，可推測(cè)其潛在獲益：-改善肝功能相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素：GLP-1RA降低甘油三酯、改善HDL-C、減少肝臟合成促炎因子，間接降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。-降低門(mén)脈壓力：動(dòng)物研究顯示，GLP-1RA通過(guò)改善肝臟微循環(huán)和減少氧化應(yīng)激，降低肝硬化患者的門(mén)脈壓力，可能減少門(mén)脈高壓相關(guān)心血管事件（如肝肺綜合征）。-與心血管獲益的“一致性”：在肝功能不全合并T2DM的患者中，GLP-1RA的降糖、減重、改善內(nèi)皮功能等作用與心血管保護(hù)機(jī)制密切相關(guān)，推測(cè)其心血管獲益與非肝功能不全患者一致。六、慢性腎臟病合并肝功能不全患者應(yīng)用GLP-1RA的特殊考量與臨床實(shí)踐患者篩選與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在應(yīng)用GLP-1RA前，需全面評(píng)估患者的肝腎功能和心血管風(fēng)險(xiǎn)：01-腎功能評(píng)估：計(jì)算eGFR（CKD-EPI公式），監(jiān)測(cè)尿白蛋白/肌酐比值（UACR），明確CKD分期。02-肝功能評(píng)估：檢測(cè)ALT、AST、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間（PT），Child-Pugh分級(jí)，排除活動(dòng)性肝?。ㄈ缂毙愿窝?、肝衰竭）。03-心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：評(píng)估合并癥（高血壓、冠心病、心衰）、動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)（頸動(dòng)脈斑塊、踝臂指數(shù)），計(jì)算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。04GLP-1RA的選擇策略根據(jù)CKD分期和肝功能分級(jí)，個(gè)體化選擇GLP-1RA：|藥物|腎臟排泄比例|eGFR<30ml/min/1.73m2|Child-PughB級(jí)||----------------|------------------|---------------------------|---------------------||利拉魯肽|60%|減量或避免|減量||司美格魯肽|70%|減量或避免|減量||度拉糖肽|30%|無(wú)需調(diào)整（eGFR≥15）|無(wú)需調(diào)整||艾塞那肽緩釋劑|40%|避免使用（eGFR<30）|避免使用|GLP-1RA的選擇策略|司爾格魯肽|<10%|無(wú)需調(diào)整|無(wú)需調(diào)整|注：司爾格魯肽為GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，主要經(jīng)肝臟代謝，適合CKD合并肝功能不全患者，但需注意其胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高。劑量調(diào)整與起始方案-起始劑量：建議從亞治療劑量起始（如利拉魯肽0.6mg/d，司美格魯肽0.25mg/周），根據(jù)耐受性和血糖反應(yīng)逐漸遞增，避免初始大劑量導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)。-劑量調(diào)整：-CKD4期（eGFR15-29ml/min/1.73m2）：利拉魯肽≤1.2mg/d，司美格魯肽≤0.5mg/周；度拉糖肽無(wú)需調(diào)整，但需密切監(jiān)測(cè)。-Child-PughB級(jí)：利拉魯肽≤0.6mg/d，司美格魯肽≤0.25mg/周；度拉糖肽無(wú)需調(diào)整。-監(jiān)測(cè)指標(biāo)：治療開(kāi)始后3個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)肝功能（ALT、AST）、腎功能（eGFR、血肌酐）、電解質(zhì)；穩(wěn)定后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次；同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖（HbA1c、空腹血糖）和體重變化。不良反應(yīng)管理-胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可通過(guò)餐前給藥、避免高脂飲食、緩慢遞增劑量來(lái)緩解；若出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐或脫水，需暫停用藥并糾正電解質(zhì)紊亂。01-低血糖風(fēng)險(xiǎn)：GLP-1RA單藥治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，但聯(lián)合胰島素或磺脲類(lèi)藥物時(shí)需減少后者劑量；尤其CKD患者，需警惕無(wú)癥狀性低血糖。02-肝功能異常：若ALT>3倍正常上限（ULN），需停藥并復(fù)查；若ALT>10倍ULN或伴膽紅素升高，需警惕急性肝損傷，立即停藥并就醫(yī)。03-胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)：雖大型CVOT未顯示GLP-1RA增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，但患者出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、淀粉酶升高時(shí)，需排除胰腺炎可能。04多學(xué)科協(xié)作與長(zhǎng)期管理CKD合并肝功能不全患者病情復(fù)雜，需腎內(nèi)科、消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心血管多學(xué)科協(xié)作：-腎內(nèi)科：評(píng)估腎功能進(jìn)展，調(diào)整藥物劑量，管理并發(fā)癥（如高鉀血癥、代謝性酸中毒）。-消化內(nèi)科：監(jiān)測(cè)肝功能，管理肝病相關(guān)并發(fā)癥（如腹水、肝性腦?。?。-內(nèi)分泌科：優(yōu)化降糖方案，控制HbA1c（目標(biāo)7.0-7.5，根據(jù)患者個(gè)體化調(diào)整），監(jiān)測(cè)體重和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。-心血管科：評(píng)估和管理動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），控制血壓（目標(biāo)<130/80mmHg）、血脂（LDL-C目標(biāo)<1.8mmol/L）。03未來(lái)研究方向與展望ONE針對(duì)CKD合并肝功能不全患者的專(zhuān)門(mén)臨床試驗(yàn)?zāi)壳癎LP-1RA的CVOT大多納入CKD或肝功能不全患者，但缺乏針對(duì)二者共存的專(zhuān)屬研究。未來(lái)需開(kāi)展前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如LEADER-CKD-Liver、SUSTAIN-CKD-Liver等），明確不同GLP-1RA在CKD合并肝功能不全患者中的心血管獲益差異、最佳劑量策略及長(zhǎng)期安全性。新型GLP-1RA及其復(fù)方制劑的研發(fā)-長(zhǎng)效周制劑/月制劑：如口服司美格魯肽（每周1次）、efpeglenatide（每周1次），提高患者依從性，尤其適合CKD合并肝功能不全需長(zhǎng)期用藥的患者。01-GLP-1RA/SGLT2抑制劑復(fù)方制劑：SGLT2抑制劑在CKD患者中具有明確腎臟保護(hù)作用，與GLP-1RA聯(lián)用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，但需關(guān)注二者聯(lián)用的低血糖和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)。03-GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑：如替爾泊肽（tirzepatide），同時(shí)激活GLP