膽道系統(tǒng)腫瘤2025年CSCO診療指南膽道系統(tǒng)腫瘤是起源于膽囊、肝內(nèi)膽管、肝門部膽管及遠(yuǎn)端膽管的惡性腫瘤，具有起病隱匿、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)。近年來，隨著分子生物學(xué)研究的深入及多學(xué)科診療（MDT）模式的推廣，膽道系統(tǒng)腫瘤的診療已從傳統(tǒng)的“經(jīng)驗(yàn)性治療”向“精準(zhǔn)化、個(gè)體化”轉(zhuǎn)變。2025年CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診療指南（以下簡稱“本指南”）在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合中國人群特征及臨床實(shí)踐需求，對診斷、治療及隨訪策略進(jìn)行了系統(tǒng)更新，重點(diǎn)強(qiáng)化分子分型指導(dǎo)下的靶向治療與免疫治療應(yīng)用，優(yōu)化圍手術(shù)期管理，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作的全程管理理念。一、流行病學(xué)與分子特征膽道系統(tǒng)腫瘤占消化道腫瘤的3%~5%，中國年發(fā)病率約為2.5/10萬，且呈上升趨勢。膽囊癌占50%~60%，膽管癌占30%~40%（其中肝內(nèi)膽管癌約占膽管癌的30%）。流行病學(xué)研究顯示，膽囊結(jié)石（尤其是直徑＞3cm）、膽管囊腫、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、病毒性肝炎（HBV/HCV）及代謝綜合征是主要危險(xiǎn)因素。分子特征方面，膽道系統(tǒng)腫瘤具有高度異質(zhì)性。肝內(nèi)膽管癌（iCCA）與肝外膽管癌（eCCA）的驅(qū)動(dòng)基因差異顯著：iCCA中FGFR2融合（10%~15%）、IDH1/2突變（15%~20%）、BAP1缺失（10%~15%）及NTRK融合（1%~2%）較為常見；eCCA則以TP53突變（40%~50%）、KRAS突變（15%~25%）、HER2擴(kuò)增（5%~10%）及BRAFV600E突變（2%~3%）為主。此外，約5%的膽道腫瘤存在dMMR/MSI-H表型，10%~15%腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10mut/Mb，提示可能從免疫治療中獲益。分子檢測已成為指導(dǎo)治療決策的核心依據(jù)，本指南推薦所有初診晚期或不可切除患者常規(guī)進(jìn)行至少包括FGFR2、IDH1、NTRK、HER2、BRAF、MSI/MMR及TMB的多基因檢測；早期患者若存在高危因素（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性），亦建議術(shù)后補(bǔ)充分子檢測以指導(dǎo)輔助治療。二、診斷與評估（一）臨床與影像學(xué)診斷膽道系統(tǒng)腫瘤早期癥狀缺乏特異性，僅約20%患者因腹痛、黃疸或腹部包塊就診時(shí)可獲早期診斷。黃疸是肝門部及遠(yuǎn)端膽管癌的典型表現(xiàn)（發(fā)生率＞80%），而膽囊癌多表現(xiàn)為右上腹隱痛或與膽囊結(jié)石重疊的癥狀。影像學(xué)檢查是定位與定性診斷的關(guān)鍵。超聲（US）為初篩首選，可發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚（＞3mm）、膽管擴(kuò)張及占位性病變，但對＜1cm病灶或肝內(nèi)小膽管癌的檢出率有限。增強(qiáng)CT（CE-CT）可評估腫瘤大小、侵犯范圍（如門靜脈/肝動(dòng)脈受累）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（短徑＞10mm），推薦作為術(shù)前分期的基礎(chǔ)檢查。磁共振胰膽管成像（MRCP）結(jié)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）對肝內(nèi)膽管癌的敏感度（90%）及對神經(jīng)侵犯、微小轉(zhuǎn)移灶的識別能力優(yōu)于CT，尤其適用于肝門部膽管癌的Bismuth-Corlette分型（Ⅰ~Ⅳ型）。超聲內(nèi)鏡（EUS）聯(lián)合細(xì)針穿刺（EUS-FNA）對壺腹部及遠(yuǎn)端膽管癌的診斷準(zhǔn)確率達(dá)90%以上，且可獲取組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分子檢測。正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）在評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如腹膜、骨轉(zhuǎn)移）及療效監(jiān)測中具有補(bǔ)充價(jià)值，但不推薦作為常規(guī)檢查。（二）病理學(xué)與分子診斷組織學(xué)確診需通過手術(shù)切除標(biāo)本、EUS-FNA或經(jīng)皮肝穿刺活檢（PTNB）獲取。膽道系統(tǒng)腫瘤90%以上為腺癌，其他類型包括腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）等，需注意與轉(zhuǎn)移性腺癌（如結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移累及膽管）鑒別。免疫組化標(biāo)記（如CK7+/CK20-、MUC1+/MUC2-）有助于膽管來源確認(rèn)。分子檢測應(yīng)在初診時(shí)完成，檢測平臺推薦基于NGS的大Panel（覆蓋≥50個(gè)基因），以同時(shí)獲取驅(qū)動(dòng)基因及生物標(biāo)志物（如MSI、TMB）信息。對于FGFR2融合，需通過FISH或RNA測序驗(yàn)證；IDH1R132H突變可通過IHC初篩，陽性者進(jìn)一步基因檢測。檢測結(jié)果需由病理科與腫瘤內(nèi)科共同解讀，以指導(dǎo)靶向治療選擇。（三）分期與可切除性評估采用AJCC第9版分期系統(tǒng)，結(jié)合影像學(xué)與術(shù)中探查結(jié)果評估可切除性。手術(shù)切除是唯一可能治愈的手段，R0切除（切緣無腫瘤殘留）是改善預(yù)后的關(guān)鍵?？汕谐龢?biāo)準(zhǔn)包括：①膽囊癌：腫瘤局限于膽囊壁（T1b~T3），無肝外轉(zhuǎn)移，門靜脈/肝動(dòng)脈未受侵犯；②肝內(nèi)膽管癌：單發(fā)腫瘤或多發(fā)但局限于一葉，未侵犯左右肝管匯合部，門靜脈分支受累但可重建；③肝門部膽管癌（BismuthⅠ~Ⅲ型）：腫瘤未侵犯雙側(cè)二級膽管，門靜脈單側(cè)分支受累或雙側(cè)輕度受累；④遠(yuǎn)端膽管癌：腫瘤未侵犯腸系膜上靜脈（SMV）/門靜脈主干，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不可切除標(biāo)準(zhǔn)包括：①血管侵犯（如門靜脈主干/雙側(cè)分支、肝動(dòng)脈主干受累）；②雙側(cè)二級膽管受侵（BismuthⅣ型）；③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如腹膜、肺、肝轉(zhuǎn)移）；④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)融合固定）。MDT討論是評估可切除性的核心環(huán)節(jié)，需整合外科、影像科、腫瘤內(nèi)科及介入科意見。對于臨界可切除患者（如門靜脈單側(cè)分支受累但可重建），推薦新輔助治療后重新評估手術(shù)可行性。三、手術(shù)治療（一）手術(shù)原則與術(shù)式選擇手術(shù)目標(biāo)為R0切除，需遵循“骨骼化清掃”原則，徹底清除肝十二指腸韌帶內(nèi)脂肪淋巴組織（包括肝門、膽總管周圍及胰頭后淋巴結(jié)）。淋巴結(jié)清掃數(shù)目建議≥6枚，以準(zhǔn)確分期（N分期）。1.膽囊癌：-T1b期（侵犯肌層）：單純膽囊切除+膽囊床肝組織楔形切除（厚度≥2cm）；-T2~T3期：膽囊癌根治術(shù)（膽囊切除+肝IVb/V段切除+肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃）；-T4期（侵犯鄰近器官）：擴(kuò)大切除（如聯(lián)合肝葉切除、部分胃/結(jié)腸切除），僅推薦于腫瘤局限、患者體能狀態(tài)（PS）評分0~1者。2.肝內(nèi)膽管癌：-單發(fā)腫瘤：解剖性肝葉/段切除（如左半肝、右前葉切除），切緣需≥1cm；-多發(fā)腫瘤（≤3個(gè)）：若局限于一葉，可行擴(kuò)大肝切除；若跨葉且無血管侵犯，需結(jié)合新輔助治療評估。3.肝門部膽管癌：-BismuthⅠ型（侵犯肝總管）：肝外膽管切除+肝門膽管空腸吻合；-BismuthⅡ型（侵犯左右肝管匯合部）：聯(lián)合肝方葉切除+雙側(cè)肝管空腸吻合；-BismuthⅢ型（侵犯單側(cè)二級膽管）：患側(cè)肝葉切除+對側(cè)肝管空腸吻合；-BismuthⅣ型（侵犯雙側(cè)二級膽管）：通常不可切除，僅在分子靶向治療有效后考慮轉(zhuǎn)化手術(shù)。4.遠(yuǎn)端膽管癌：標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為胰十二指腸切除術(shù)（PD），需注意保護(hù)胰腸吻合血供，降低術(shù)后胰瘺風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率控制在15%以內(nèi)）。（二）圍手術(shù)期管理術(shù)前需優(yōu)化肝功能（Child-PughA級）及營養(yǎng)狀態(tài)（血清白蛋白≥30g/L）。黃疸患者需評估膽道引流方式：肝門部膽管癌推薦經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）（雙側(cè)引流），遠(yuǎn)端膽管癌推薦內(nèi)鏡下鼻膽管引流（ENBD）或支架置入（金屬支架優(yōu)于塑料支架），引流后總膽紅素應(yīng)降至＜100μmol/L再手術(shù)。術(shù)后需監(jiān)測腹腔引流液淀粉酶（預(yù)防胰瘺）、肝功能及感染指標(biāo)，早期下床活動(dòng)（術(shù)后24~48小時(shí)）以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。四、系統(tǒng)治療（一）輔助治療術(shù)后輔助治療適用于R1/R2切除、淋巴結(jié)陽性（N+）或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（如低分化、神經(jīng)侵犯）的患者。2025年指南推薦以吉西他濱（GEM）為基礎(chǔ)的方案：①GEM單藥（1000mg/m2，d1、d8，q3w，共6周期）；②GEM+奧沙利鉑（GEMOX，GEM1000mg/m2d1、d8，奧沙利鉑100mg/m2d1，q3w，共6周期）。分子檢測提示存在FGFR2融合或IDH1突變的患者，可考慮在輔助治療后序貫靶向維持治療（如佩米替尼3mgqd，或艾伏尼布500mgqd），但需權(quán)衡療效與毒性（如高磷血癥、QT間期延長）。（二）晚期一線治療1.化療：吉西他濱+順鉑（GP方案，GEM1000mg/m2d1、d8，順鉑25mg/m2d1、d2，q3w）仍是無驅(qū)動(dòng)基因變異患者的標(biāo)準(zhǔn)一線方案（OS11.7個(gè)月）?；赥OPAZ-1研究（HR0.81，OS12.7個(gè)月），本指南推薦PD-L1陽性（CPS≥10）患者采用GP+度伐利尤單抗（1500mgd1，q4w）作為一線首選，疾病控制率（DCR）可提升至80%以上。對于無法耐受順鉑的患者（如腎功能不全），可替換為卡鉑（AUC2，d1、d8）或S-1（80mg/m2d1~14，q3w），形成GEM+卡鉑（GC）或S-1+奧沙利鉑（SOX）方案。2.靶向治療：-FGFR2融合/重排：佩米替尼（13.5mgqd，d1~14，q3w）為Ⅰ類推薦（ORR35.5%，PFS6.9個(gè)月），需監(jiān)測高磷血癥（發(fā)生率58%），定期檢測血清磷（每周1次）；-IDH1R132突變：艾伏尼布（500mgqd）為Ⅰ類推薦（ORR21.6%，PFS5.8個(gè)月），注意分化綜合征（發(fā)生率6%）的預(yù)防（地塞米松10mgbid×3天）；-HER2擴(kuò)增：德曲妥珠單抗（5.4mg/kgq3w）為ⅡA類推薦（基于DESTINY-Biliary01研究，ORR27.3%）；-NTRK融合：拉羅替尼（100mgbid）或恩曲替尼（600mgqd）為ⅡA類推薦（ORR＞75%）；-BRAFV600E突變：達(dá)拉非尼（150mgbid）+曲美替尼（2mgqd）為ⅡB類推薦（ORR43%）。3.免疫治療：dMMR/MSI-H或TMB-H（≥20mut/Mb）患者推薦帕博利珠單抗單藥（200mgq3w）或納武利尤單抗（3mg/kgq2w），ORR可達(dá)40%~50%；對于TMB中低水平患者，免疫聯(lián)合化療（如信迪利單抗+GEMOX）可作為探索性選擇（需入組臨床試驗(yàn)）。（三）二線及后線治療一線化療進(jìn)展后，無驅(qū)動(dòng)基因變異患者推薦FOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2d1，亞葉酸鈣200mg/m2d1、d2，5-FU400mg/m2ivd1、d2，5-FU2400mg/m2civ46h，q2w）或伊立替康單藥（180mg/m2q2w）。分子檢測提示存在靶向治療機(jī)會的患者，可跨線使用相應(yīng)靶向藥物（如一線未用佩米替尼的FGFR2融合患者）。PD-1抑制劑單藥在二線治療中的獲益有限（ORR＜10%），僅推薦用于dMMR/MSI-H或一線免疫聯(lián)合方案未進(jìn)展的患者。五、轉(zhuǎn)化治療與局部治療對于不可切除的局部晚期患者，轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)是通過系統(tǒng)治療縮小腫瘤、降低分期，從而獲得R0切除機(jī)會。轉(zhuǎn)化方案推薦強(qiáng)有效的聯(lián)合方案：①靶向敏感人群：優(yōu)先使用靶向藥物（如佩米替尼）聯(lián)合化療（GEM單藥）；②無驅(qū)動(dòng)基因變異：GP方案聯(lián)合度伐利尤單抗（基于TOPAZ-1亞組分析，轉(zhuǎn)化切除率15%）。轉(zhuǎn)化治療周期建議4~6周期，每2周期評估療效（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），若腫瘤退縮≥30%且無新發(fā)病灶，可考慮手術(shù)。局部治療包括放療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）及肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）。立體定向放療（SBRT）對肝內(nèi)膽管癌寡轉(zhuǎn)移灶（≤3個(gè)）的局部控制率可達(dá)80%，推薦用于無法手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移患者。TACE/HAIC在肝內(nèi)膽管癌中的應(yīng)用需嚴(yán)格篩選（腫瘤負(fù)荷＜50%肝體積，肝功能Child-PughA/B級），與系統(tǒng)治療聯(lián)合可延長PFS（3.5個(gè)月vs2.1個(gè)月）。六、支持治療與隨訪支持治療貫穿全程，重點(diǎn)包括：①黃疸管理：優(yōu)先選擇內(nèi)鏡/介入引流（避免反復(fù)穿刺），引流后需監(jiān)測膽管炎（發(fā)生率20%~30%，予三代頭孢+甲硝唑抗感染）；②疼痛控制：按WHO三階梯原則，重度疼痛推薦羥考酮緩釋片（起始劑量10mgbid）或芬太尼透皮貼；③營養(yǎng)支持：血清白蛋白＜30g/L時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白（10~20gqod），合并食欲減退者予甲地孕酮（160mgqd）；④心理干預(yù)：通過MDT團(tuán)隊(duì)提供情感支持，降低焦慮/抑郁發(fā)生率（約40%）。隨訪方案：術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次（CE-CT/MRI+CA19-9），2~5年每6個(gè)月1次，5年后每年1次。晚期患者每2~3周期治療后評估療效（CE-CT+CA19-9），疾病穩(wěn)定者繼續(xù)原方案，進(jìn)展者及時(shí)更換治療。七、特殊人群管理老年患者（＞75歲）需評估CGA（老年綜合評估），化療藥物劑量調(diào)整為標(biāo)準(zhǔn)劑量的70%~80%（如GEM700mg/m2），優(yōu)先選擇單藥方案（如GEM或S-1）。肝功能Chil