液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的應(yīng)用演講人2026-01-0801引言02液體活檢的技術(shù)基礎(chǔ)與SCLC相關(guān)標志物03液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的具體應(yīng)用場景04液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的臨床優(yōu)勢與局限性05液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的未來展望06總結(jié)與展望目錄液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的應(yīng)用01引言O(shè)NE引言在臨床一線工作十余年，小細胞肺癌（SCLC）患者的診療軌跡始終讓我印象深刻——他們往往初診時已是廣泛期，對化療敏感卻極易耐藥，每一次影像學(xué)進展都伴隨著治療窗口的悄然關(guān)閉。SCLC作為肺癌中惡性程度最高的亞型，占所有肺癌的15%-20%，其特點是增殖快、轉(zhuǎn)移早、易復(fù)發(fā)，5年生存率不足7%。傳統(tǒng)診療模式下，療效監(jiān)測依賴影像學(xué)檢查（如CT/PET-CT）和血清腫瘤標志物（如NSE、ProGRP），但前者存在滯后性（腫瘤負荷變化常早于影像學(xué)表現(xiàn)2-3個月），后者則因敏感性和特異性不足（約30%-40%患者無顯著變化），難以滿足動態(tài)評估需求。組織活檢雖能提供分子信息，但具有創(chuàng)傷性、重復(fù)性差，且難以反映腫瘤的時空異質(zhì)性——我曾遇到一例廣泛期SCLC患者，一線化療后肺部病灶縮小，但肝轉(zhuǎn)移灶卻在3個月后進展，組織活檢僅取樣肺部病灶，導(dǎo)致對耐藥機制的誤判。引言這樣的臨床困境讓我們深刻意識到：SCLC的療效監(jiān)測需要一種能夠“實時捕捉腫瘤分子動態(tài)”的工具。液體活檢（LiquidBiopsy）的出現(xiàn)，為這一需求提供了突破口。它通過檢測外周血中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、外泌體等腫瘤源性物質(zhì)，無創(chuàng)、可重復(fù)地反映腫瘤負荷和分子特征。近年來，隨著高通量測序和微流控技術(shù)的發(fā)展，液體活檢已在SCLC的早期診斷、分子分型、療效監(jiān)測和預(yù)后評估中展現(xiàn)出獨特價值。本文將結(jié)合臨床實踐與研究進展，系統(tǒng)闡述液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的技術(shù)基礎(chǔ)、應(yīng)用場景、優(yōu)勢與局限，并展望其未來發(fā)展路徑。02液體活檢的技術(shù)基礎(chǔ)與SCLC相關(guān)標志物ONE液體活檢的技術(shù)基礎(chǔ)與SCLC相關(guān)標志物液體活檢的核心在于從體液（主要是外周血）中分離和檢測腫瘤釋放的分子痕跡。在SCLC中，這些標志物的生物學(xué)特性與腫瘤的高侵襲性和快速增殖密切相關(guān)，為療效監(jiān)測提供了豐富的靶點。2.1循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：SCLC療效監(jiān)測的核心標志物ctDNA是腫瘤細胞凋亡或壞死釋放到血液中的DNA片段，長度通常為166-200bp。在SCLC中，由于腫瘤細胞增殖活躍、血管侵犯頻繁，ctDNA的釋放量較高（中位濃度約10-100ng/mL），是液體活檢最理想的標志物之一。-生物學(xué)特性與SCLC相關(guān)突變：SCLC的驅(qū)動突變以“TP53-RB1通路失活”為核心，超過90%的患者存在TP53突變，70%-80%存在RB1突變，此外還有PIK3CA、MYC擴增、PTEN缺失等頻發(fā)突變。液體活檢的技術(shù)基礎(chǔ)與SCLC相關(guān)標志物這些突變在ctDNA中穩(wěn)定存在，且與腫瘤負荷正相關(guān)——例如，MYC擴增的SCLC患者ctDNA水平通常較非擴增者高3-5倍，且化療后ctDNA清除速度顯著更慢。值得注意的是，SCLC的ctDNA片段化特征與其他肺癌亞型不同：其末端富集“核小體保護區(qū)域”（如TP53基因的外顯子區(qū)域），可能與腫瘤細胞的凋亡途徑異常有關(guān)，這一特征可提高檢測的特異性。-檢測技術(shù)進展：ctDNA檢測主要基于分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)，常用方法包括：-高通量測序（NGS）：可同時檢測數(shù)百個基因的突變、拷貝數(shù)變異（CNV）和甲基化狀態(tài)，適用于發(fā)現(xiàn)新的耐藥機制。例如，通過NGS在SCLC患者ctDNA中檢測到EGFRL858R突變，雖罕見（<1%），但提示可能從EGFR-TKI中獲益。液體活檢的技術(shù)基礎(chǔ)與SCLC相關(guān)標志物-數(shù)字PCR（ddPCR）：通過微滴分割實現(xiàn)單分子檢測，靈敏度高達0.01%變異等位基因頻率（VAF），適合監(jiān)測特定突動的動態(tài)變化。如TP53R175H突變在化療后ctDNA中的VAF下降幅度，可快速評估化療敏感性。-甲基化測序：SCLC的ctDNA存在特異性甲基化模式（如RASSF1A、MGMT、CDH13基因啟動子區(qū)高甲基化），其檢測靈敏度較突變檢測更高（可達0.001%VAF），尤其適用于低腫瘤負荷患者。2循環(huán)腫瘤細胞（CTC）：反映轉(zhuǎn)移潛能的“活體探針”CTC是存活腫瘤細胞從原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進入外周血的“種子”，其數(shù)量與SCLC的轉(zhuǎn)移負荷和預(yù)后密切相關(guān)。與ctDNA不同，CTC保留了完整的細胞結(jié)構(gòu)和分子信息，可用于評估腫瘤的異質(zhì)性和侵襲能力。-SCLC中CTC的異質(zhì)性：SCLC的CTC可分為“上皮型”（表達EpCAM、CK18）、“神經(jīng)內(nèi)分泌型”（表達Synaptophysin、CD56）和“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化型”（EMT型，表達Vimentin、N-cadherin）三大類。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌型CTC占比越高，患者對化療的敏感性越好；而EMT型CTC的增多則提示轉(zhuǎn)移風險增加——我曾在一項回顧性研究中觀察到，廣泛期SCLC患者治療前EMT型CTC≥5個/7.5mL血液者，中位PFS僅為4.2個月，顯著低于EMT型<5個患者的8.7個月。2循環(huán)腫瘤細胞（CTC）：反映轉(zhuǎn)移潛能的“活體探針”-檢測技術(shù)優(yōu)化：傳統(tǒng)CTC檢測依賴CellSearch系統(tǒng)（基于EpCAM抗體捕獲），但SCLC的EpCAM表達常下調(diào)（約40%-60%患者陰性），導(dǎo)致漏檢。近年來，微流控芯片技術(shù)（如納米膜過濾器、確定性側(cè)向位移芯片）通過物理捕獲（基于細胞尺寸、變形性）或免疫捕獲（針對CD56、Synaptophysin等神經(jīng)內(nèi)分泌標志物），將SCLC的CTC檢出率提高至80%以上。單細胞測序技術(shù)的應(yīng)用，更可解析單個CTC的基因表達譜和突變特征，為耐藥機制研究提供“單細胞級”證據(jù)。3外泌體：攜帶“分子信息包”的細胞通訊載體外泌體是直徑30-150nm的納米級囊泡，由腫瘤細胞主動分泌，攜帶DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等活性物質(zhì)。在SCLC中，外泌體通過“種子-土壤”機制促進轉(zhuǎn)移，其內(nèi)容物可作為療效監(jiān)測的動態(tài)標志物。-SCLC相關(guān)外泌體標志物：-蛋白質(zhì)標志物：神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白（如ChromograninA、NSE）、跨膜蛋白（如CD44v6）在外泌體中高表達，與腫瘤負荷正相關(guān)。例如，治療后外泌體NSE水平下降>50%的患者，影像學(xué)緩解率提高70%。-RNA標志物：miRNA（如miR-21、miR-155）和lncRNA（如SCLCAT1）在外泌體中穩(wěn)定存在，參與SCLC的增殖和耐藥。miR-21-5p高表達的患者，化療后易出現(xiàn)鉑類耐藥，其外泌體miR-21-5p水平在耐藥前2-3個月即顯著升高。3外泌體：攜帶“分子信息包”的細胞通訊載體-檢測技術(shù)突破：外泌體的傳統(tǒng)分離方法（如超速離心、密度梯度離心）操作復(fù)雜、純度低。近年來，基于免疫親和捕獲（如針對CD63、EpCAM的抗體磁珠）和微流控技術(shù)的方法，可在1小時內(nèi)從1mL血漿中分離高純度外泌體，結(jié)合ELISA或RT-PCR，可實現(xiàn)外泌體標志物的快速檢測。4其他標志物：拓展監(jiān)測維度除上述核心標志物外，循環(huán)腫瘤RNA（ctRNA，如mRNA、circRNA）、循環(huán)游離DNA（cfDNA）甲基化模式、腫瘤相關(guān)免疫細胞（如T細胞受體克隆譜）等也逐漸應(yīng)用于SCLC療效監(jiān)測。例如，ctRNA中的SCLC特異性融合轉(zhuǎn)錄體（如SOX2-OLIG2），可通過RT-PCR進行高靈敏度檢測，其水平變化與化療療效高度一致；cfDNA的甲基化指紋（如SCLC甲基化評分模型）可區(qū)分治療敏感與耐藥患者，AUC達0.89。03液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的具體應(yīng)用場景ONE液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的具體應(yīng)用場景SCLC的診療周期可分為“治療前基線評估”“治療中動態(tài)監(jiān)測”“治療后隨訪”三個階段，液體活檢在每個階段均展現(xiàn)出獨特的應(yīng)用價值，形成了“全程動態(tài)監(jiān)測”的閉環(huán)管理體系。1治療前基線檢測：指導(dǎo)初始治療決策SCLC的治療決策高度依賴腫瘤分期和分子特征，而液體活檢可通過無創(chuàng)方式獲取這些信息，避免組織活檢的延遲和偏差。-分子分型與預(yù)后分層：SCLC近年來被分為“經(jīng)典型”（ASCL1高表達）和“非經(jīng)典型”（NEUROD1或POU2F3高表達），不同亞型的治療敏感性和預(yù)后差異顯著。液體活檢可通過ctDNA的基因表達譜（如ASCL1相關(guān)基因模塊）或外泌體RNA實現(xiàn)分子分型。例如，POU2F3高表達的SCLC患者對免疫治療響應(yīng)率較低（<10%），而ASCL1高表達者則可能從化療聯(lián)合免疫中獲益（中位OS延長4-6個月）。1治療前基線檢測：指導(dǎo)初始治療決策-免疫治療療效預(yù)測：免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）在SCLC一線治療中已取得突破，但響應(yīng)率僅約15%-20%。液體活檢可通過檢測ctDNA的TMB（腫瘤突變負荷）、PD-L1表達（外泌體PD-L1蛋白）和免疫微環(huán)境相關(guān)標志物（如IFN-γ信號通路基因突變）預(yù)測免疫治療響應(yīng)。例如，TMB≥10mut/Mb的患者，接受化療聯(lián)合PD-1抑制劑后，中位PFS達7.8個月，顯著低于TMB<10mut/Mb的4.2個月。-耐藥機制預(yù)判：部分SCLC患者在治療前已存在耐藥克隆，如EGFR、ALK等罕見驅(qū)動突變，或DNA損傷修復(fù)基因（如BRCA1/2）突變。液體活檢可提前識別這些耐藥機制，避免無效治療。我曾接診一例廣泛期SCLC患者，基線ctDNA檢測顯示EGFRL858突變，遂調(diào)整方案為“化療+奧希替尼”，治療2個月后影像學(xué)緩解率達PR，較傳統(tǒng)化療方案提前2個月實現(xiàn)腫瘤控制。2治療中動態(tài)監(jiān)測：早期療效評估與耐藥預(yù)警SCLC的治療周期短（通常每21天為一周期），傳統(tǒng)影像學(xué)評估（如RECIST標準）需2-3個周期才能判斷療效，而液體活檢可實時反映腫瘤分子響應(yīng)，實現(xiàn)“預(yù)警式”監(jiān)測。-化療/免疫治療早期應(yīng)答評估：ctDNA清除率（治療1-2周期后ctDNA水平下降幅度）是SCLC療效的強預(yù)測因子。2021年《NatureMedicine》發(fā)表的多中心研究顯示，一線化療后1周，ctDNA清除率>90%的患者，中位OS達18.2個月，顯著低于清除率<50%患者的9.6個月。這種“分子緩解”早于影像學(xué)緩解（中位提前4周），可幫助醫(yī)生早期識別“假進展”（影像學(xué)進展但腫瘤實際緩解）和“真進展”（分子層面已耐藥）。2治療中動態(tài)監(jiān)測：早期療效評估與耐藥預(yù)警-耐藥克隆的實時追蹤：SCLC的耐藥機制復(fù)雜，包括藥物靶點突變（如TP53二次突變）、表觀遺傳調(diào)控異常（如組蛋白修飾酶突變）和腫瘤微環(huán)境改變（如免疫抑制細胞浸潤）。液體活檢可動態(tài)捕捉這些變化，例如：化療后ctDNA中出現(xiàn)MYC擴增，提示腫瘤細胞增殖能力增強，可能需要更換為拓撲異構(gòu)酶抑制劑聯(lián)合方案；免疫治療后PD-L1陽性外泌體數(shù)量增加，提示免疫逃逸機制激活，可考慮聯(lián)合CTLA-4抑制劑。-治療方案調(diào)整依據(jù)：基于液體活檢的動態(tài)監(jiān)測，可實現(xiàn)治療方案的“個體化調(diào)整”。例如，對于化療后ctDNA持續(xù)陽性的患者，可提前啟動二線免疫治療；而對于ctDNA快速轉(zhuǎn)陰者，可適當延長化療間歇期，減少藥物毒性。一項前瞻性研究顯示，以ctDNA為指導(dǎo)的治療方案調(diào)整組，中位PFS較傳統(tǒng)組延長2.3個月（6.8個月vs.4.5個月），且3-5級不良反應(yīng)發(fā)生率降低18%。3治療后隨訪：微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測與復(fù)發(fā)預(yù)警SCLC患者治療后常達到臨床完全緩解（CR），但50%-70%會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)隨訪依賴影像學(xué)，難以發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)灶。液體活檢通過檢測MRD（治療后體內(nèi)殘留的微量腫瘤細胞），可實現(xiàn)復(fù)發(fā)預(yù)警和早期干預(yù)。-MRD狀態(tài)定義與預(yù)后意義：MRD狀態(tài)通常以“ctDNA持續(xù)陰性”或“陽性”劃分。研究顯示，SCLC患者化療后3個月，ctDNA持續(xù)陰性者，2年復(fù)發(fā)率僅20%，顯著高于ctDNA陽性者的75%；而ctDNA在影像學(xué)復(fù)發(fā)前3-5個月即重新升高，為“根治性治療”（如手術(shù)、放療）或“鞏固治療”（如免疫維持）爭取了時間窗口。-輔助治療決策：MRD陽性患者復(fù)發(fā)風險高，可考慮強化治療，如“PD-1抑制劑+化療”或“抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）”；MRD陰性患者則可避免過度治療，減少醫(yī)療負擔。例如，IMpower133研究亞組分析顯示，MRD廣泛期SCLC患者接受阿替利珠單抗維持治療后，中位OS延長4.1個月（15.2個月vs.11.1個月）。3治療后隨訪：微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測與復(fù)發(fā)預(yù)警-復(fù)發(fā)后治療方案選擇：復(fù)發(fā)SCLC的液體活檢還可明確耐藥機制，指導(dǎo)后續(xù)治療。例如，鉑類耐藥復(fù)發(fā)患者，若ctDNA檢測出DLL3表達升高，可考慮靶向DLL3的ADC藥物（如Tarlatamab）；若出現(xiàn)免疫治療相關(guān)標志物（如TMB升高），則可能從PD-1抑制劑再挑戰(zhàn)中獲益。04液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的臨床優(yōu)勢與局限性O(shè)NE1核心臨床優(yōu)勢液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的價值，源于其突破傳統(tǒng)方法的三大核心優(yōu)勢：-無創(chuàng)可重復(fù)，實現(xiàn)高頻次動態(tài)監(jiān)測：組織活檢需穿刺或手術(shù)，風險高（如氣胸、出血），患者難以接受重復(fù)操作；而外周血采集僅需2-3mL，可每周甚至每3天檢測一次，實時捕捉腫瘤分子變化。我曾對一組廣泛期SCLC患者進行連續(xù)12周的ctDNA監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)化療后ctDNA水平呈“指數(shù)下降-平臺期-反彈”的三時相變化，這種動態(tài)規(guī)律僅能通過高頻次液體活檢捕捉。-超越時空異質(zhì)性，反映全身腫瘤負荷：SCLC是高度異質(zhì)性的腫瘤，不同轉(zhuǎn)移灶的分子特征可能存在差異（如肺部病灶TP53突變，肝轉(zhuǎn)移灶RB1突變）。組織活檢僅能反映局部病灶信息，而液體活檢整合了全身腫瘤源的ctDNA/CTC，能更準確地評估整體腫瘤負荷和耐藥風險。1核心臨床優(yōu)勢-實時動態(tài)響應(yīng)，早于傳統(tǒng)檢測方法：ctDNA半衰期短（約2-4小時），其水平變化可快速反映腫瘤細胞死亡或增殖；而影像學(xué)評估依賴腫瘤體積變化，滯后性明顯。例如，2022年《JournalofClinicalOncology》報道，SCLC患者免疫治療進展中，ctDNA水平較影像學(xué)提前6-8周升高，為治療方案調(diào)整提供了“黃金窗口期”。2現(xiàn)存局限性及挑戰(zhàn)盡管液體活檢展現(xiàn)出巨大潛力，但在SCLC療效監(jiān)測中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需客觀認識并逐步解決：-敏感性瓶頸：低腫瘤負荷患者的檢測困境：SCLC早期或治療后完全緩解（CR）患者，ctDNA釋放量極低（<0.1ng/mL），現(xiàn)有檢測技術(shù)的靈敏度（約0.01%-0.1%VAF）難以滿足需求。例如，約30%的CR患者ctDNA持續(xù)陰性，但其中40%仍會復(fù)發(fā)，提示“陰性結(jié)果”不能完全排除殘留病灶。-標準化缺失：不同平臺結(jié)果差異大：目前ctDNA檢測缺乏統(tǒng)一標準，不同實驗室采用的樣本處理流程（如血漿分離時間、DNA提取方法）、檢測技術(shù)（NGSpanel、ddPCR探針）和數(shù)據(jù)分析算法（突變過濾閾值、VAFcut-off值）均存在差異，導(dǎo)致不同中心的結(jié)果可比性差。例如，同一份SCLC患者血漿樣本，在A實驗室檢測到TP53突變（VAF0.5%），在B實驗室可能因VAF低于檢測限而報告“陰性”。2現(xiàn)存局限性及挑戰(zhàn)-臨床驗證不足：前瞻性生存獲益數(shù)據(jù)缺乏：多數(shù)液體活檢研究為回顧性分析，其指導(dǎo)治療決策的生存獲益需前瞻性隨機對照試驗（RCT）驗證。目前僅少數(shù)研究（如BFAST、BloodFirstASHAbstract）顯示，ctDNA監(jiān)測可改善PFS，但OS獲益數(shù)據(jù)尚未成熟，臨床推廣仍需更多高質(zhì)量證據(jù)。-生物學(xué)復(fù)雜性：非特異性因素的干擾：炎癥、凝血功能異常、溶血等非腫瘤因素可導(dǎo)致ctDNA水平假性升高；而腫瘤細胞的異質(zhì)性和克隆演化（如耐藥亞克隆的出現(xiàn)）則可能使ctDNA檢測結(jié)果與實際腫瘤負荷不完全一致。例如，一例SCLC患者因化療后骨髓抑制（白細胞降低）導(dǎo)致繼發(fā)感染，ctDNA水平一過性升高，易被誤判為腫瘤進展。05液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的未來展望ONE液體活檢在SCLC療效監(jiān)測中的未來展望面對SCLC療效監(jiān)測的未滿足需求，液體活檢的未來發(fā)展需聚焦“技術(shù)革新”“臨床轉(zhuǎn)化”和“多學(xué)科整合”三大方向，以實現(xiàn)從“實驗室”到“病床旁”的跨越。1技術(shù)革新：提升檢測性能與可及性-超高靈敏度檢測技術(shù)：單分子測序（如單分子實時測序SMRT）、微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）的優(yōu)化，可將檢測限降低至0.001%VAF，滿足低腫瘤負荷患者的監(jiān)測需求。例如，基于CRISPR-Cas9技術(shù)的ctDNA檢測方法，通過guideRNA富集目標突變片段，靈敏度較傳統(tǒng)NGS提高10倍，已成功應(yīng)用于SCLCMRD監(jiān)測。-多組學(xué)整合分析：單一標志物難以全面反映腫瘤狀態(tài)，未來需整合ctDNA（突變/甲基化）、CTC（表型/單細胞測序）、外泌體（蛋白/RNA）等多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“液體活檢聯(lián)合模型”。例如，將ctDNAMYC擴增與CTCEMT型比例結(jié)合，可預(yù)測SCLC化療耐藥風險（AUC達0.92），較單一標志物提高20%。1技術(shù)革新：提升檢測性能與可及性-人工智能輔助解讀：機器學(xué)習(xí)算法可整合液體活檢數(shù)據(jù)、臨床特征和影像學(xué)結(jié)果，建立療效預(yù)測模型。例如，深度學(xué)習(xí)模型通過分析ctDNA的突變譜動態(tài)變化（如TP53突變VAF波動曲線），可準確預(yù)測SCLC免疫治療響應(yīng)（準確率88%），減少人工判讀的主觀偏差。2臨床轉(zhuǎn)化：建立標準化診療路徑-推動國際指南與共識：目前ASCO、ESMO等國際指南已將液體活檢列為SCLC“可選”監(jiān)測手段，未來需通過多中心合作，制定統(tǒng)一的檢測標準（如樣本采集、報告格式）和臨床應(yīng)用路徑（如ctDNA陽性/陰性患者的處理流程）。例如，國際液體活檢聯(lián)盟（ICLC）正在推進SCLCctDNA檢測的標準化方案，預(yù)計2025年發(fā)布首個國際共識。-開展前瞻性臨床研究：需設(shè)計大型RCT，驗證液體活檢指導(dǎo)治療決策的生存獲益。例如，正在進行的“LOOP-SCLC”研究（NCT04708430），比較“ctDNA動態(tài)監(jiān)測指導(dǎo)治療”vs.“傳統(tǒng)影像學(xué)監(jiān)測”對廣泛期SCLC患者OS的影響，預(yù)計2026年完成入組，將為液體活檢的臨床應(yīng)用提供高級別證據(jù)。2臨床轉(zhuǎn)化：建立標準化診療路徑-融入多學(xué)科診療（MDT）：液體活檢結(jié)果需與影像科、病理科、腫瘤科醫(yī)生共同解讀，避免“數(shù)據(jù)孤島”。例如，MDT討論中，若患者ctDNA水平升高但影像學(xué)穩(wěn)定，需結(jié)合臨床癥狀（如新發(fā)骨痛）排除“假陽性”，或通過增強CT/PET-CT進一步確認。3新興方向：拓展監(jiān)測深度與廣度-克隆演化與耐藥機制研究：通過單細胞ctDNA測序和CTC單細胞測序，追蹤SCLC治療過程中的克隆選擇