淋巴瘤免疫治療耐藥的信號(hào)通路分析演講人CONTENTS淋巴瘤免疫治療耐藥的信號(hào)通路分析淋巴瘤免疫治療的現(xiàn)狀與耐藥的臨床挑戰(zhàn)淋巴瘤免疫治療耐藥的核心信號(hào)通路分析耐藥信號(hào)通路間的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基于信號(hào)通路的耐藥逆轉(zhuǎn)策略與展望總結(jié)與展望目錄01淋巴瘤免疫治療耐藥的信號(hào)通路分析淋巴瘤免疫治療耐藥的信號(hào)通路分析作為臨床研究者，我們始終在探索淋巴瘤治療的新路徑。免疫治療的出現(xiàn)，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等的應(yīng)用，徹底改變了部分淋巴瘤的治療格局，讓既往“無(wú)解”的患者看到了長(zhǎng)期生存的希望。然而，臨床實(shí)踐中一個(gè)不容忽視的現(xiàn)實(shí)是：相當(dāng)比例的患者在初始治療有效后最終出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。耐藥機(jī)制復(fù)雜多變，其中信號(hào)通路的異常調(diào)控是核心環(huán)節(jié)之一。本文將從淋巴瘤免疫治療的現(xiàn)有策略出發(fā)，系統(tǒng)分析耐藥過(guò)程中涉及的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，探討其分子機(jī)制及潛在干預(yù)靶點(diǎn)，為克服耐藥、優(yōu)化治療策略提供理論依據(jù)。02淋巴瘤免疫治療的現(xiàn)狀與耐藥的臨床挑戰(zhàn)淋巴瘤免疫治療的主要策略及療效淋巴瘤是一組異質(zhì)性極高的惡性腫瘤，根據(jù)病理類(lèi)型可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。近年來(lái)，免疫治療在多種淋巴瘤亞型中展現(xiàn)出顯著療效：1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：以PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗）為代表，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中，PD-L1陽(yáng)性率高達(dá)95%，PD-1抑制劑單藥緩解率可達(dá)60%-70%；在復(fù)發(fā)/難治性（R/R）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）等NHL中，聯(lián)合化療或單藥也顯示出一定療效。2.CAR-T細(xì)胞療法：以CD19CAR-T（如tisagenlecleucel、axicabtageneciloleucel）為代表，通過(guò)基因修飾改造患者自身T細(xì)胞，使其特異性識(shí)別腫瘤表面抗原。在R/RDLBCL中，CAR-T治療的完全緩解（CR）率可達(dá)40%-50%，部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存。淋巴瘤免疫治療的主要策略及療效3.其他免疫治療：包括免疫調(diào)節(jié)劑（如來(lái)那度胺）、治療性疫苗、雙特異性抗體（如CD20/CD3靶向的epcoritamab）等，通過(guò)不同機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。耐藥的臨床表現(xiàn)與分類(lèi)盡管免疫治療療效顯著，但耐藥問(wèn)題始終是制約其長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵。根據(jù)耐藥發(fā)生的時(shí)間，可分為：1.原發(fā)性耐藥：指初始治療即無(wú)效或疾病持續(xù)進(jìn)展，多見(jiàn)于腫瘤負(fù)荷高、微環(huán)境免疫抑制明顯的患者。2.繼發(fā)性耐藥：指初始治療有效后，在治療過(guò)程中或停藥后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，是臨床更常見(jiàn)的類(lèi)型，如PD-1抑制劑治療后中位緩解時(shí)間約12-18個(gè)月，部分患者最終耐藥進(jìn)展。從耐藥機(jī)制層面，可分為：-腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥：腫瘤細(xì)胞自身基因突變或信號(hào)通路異常，導(dǎo)致免疫原性降低或免疫逃逸能力增強(qiáng)。耐藥的臨床表現(xiàn)與分類(lèi)-腫瘤微環(huán)境（TME）介導(dǎo)的耐藥：免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）、抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）或代謝產(chǎn)物（如腺苷）重塑微環(huán)境，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。-免疫細(xì)胞功能異常：T細(xì)胞耗竭、耗竭相關(guān)受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表達(dá)，或CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)增殖、持久性能力下降。03淋巴瘤免疫治療耐藥的核心信號(hào)通路分析淋巴瘤免疫治療耐藥的核心信號(hào)通路分析耐藥的發(fā)生并非單一因素所致，而是多信號(hào)通路交叉調(diào)控的結(jié)果。本文將從腫瘤細(xì)胞內(nèi)在、TME及免疫細(xì)胞三個(gè)維度，系統(tǒng)分析關(guān)鍵信號(hào)通路在耐藥中的作用。腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥信號(hào)通路1.Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活Wnt/β-catenin通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化的經(jīng)典通路，在多種腫瘤中異常激活。在淋巴瘤免疫治療耐藥中，其作用機(jī)制包括：-抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)：β-catenin可上調(diào)腫瘤細(xì)胞趨化因子（如CXCL12、CCL28）表達(dá)，招募Tregs和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs），同時(shí)減少效應(yīng)T細(xì)胞趨化因子（如CXCL9、CXCL10）分泌，形成“冷腫瘤”微環(huán)境。臨床研究顯示，DLBCL中β-catenin激活患者PD-1抑制劑療效顯著低于非激活患者。-降低腫瘤免疫原性：β-catenin可下調(diào)MHC-I類(lèi)分子、抗原加工相關(guān)蛋白（如TAP1、LMP2）表達(dá)，減少腫瘤抗原呈遞，使T細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞。-促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞（CSC）富集：Wnt/β-catenin信號(hào)維持CSC自我更新能力，而CSC常對(duì)免疫治療不敏感，是耐藥和復(fù)發(fā)的重要來(lái)源。腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥信號(hào)通路JAK-STAT信號(hào)通路失調(diào)JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心，在淋巴瘤中常存在突變或異常激活，如STAT3、STAT6持續(xù)磷酸化。其耐藥機(jī)制包括：01-介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境：STAT3可上調(diào)PD-L1、IL-10、VEGF等表達(dá)，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，促進(jìn)Tregs分化。在R/RHL患者中，STAT3高表達(dá)與PD-1抑制劑耐藥顯著相關(guān)。02-促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與存活：STAT3可激活Bcl-2、CyclinD1等抗凋亡和細(xì)胞周期蛋白，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫攻擊的耐受能力。03-干擾CAR-T細(xì)胞功能：腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6等細(xì)胞因子通過(guò)JAK-STAT3通路抑制CAR-T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，是CAR-T治療耐藥的重要原因之一。04腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥信號(hào)通路PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活PI3K/AKT/mTOR通路是調(diào)控細(xì)胞代謝、增殖和存活的關(guān)鍵通路，在B細(xì)胞淋巴瘤（如DLBCL、FL）中常因PIK3CA突變、PTEN缺失而激活。其耐藥機(jī)制包括：-抑制T細(xì)胞活化：腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等，激活PI3K/AKT通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能或耗竭。-促進(jìn)代謝重編程：AKT/mTOR信號(hào)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解和氧化磷酸化，消耗微環(huán)境中葡萄糖，剝奪效應(yīng)T細(xì)胞的能量來(lái)源，導(dǎo)致T細(xì)胞功能衰竭。-上調(diào)PD-L1表達(dá)：PI3K/AKT/mTOR通路可激活NF-κB信號(hào)，上調(diào)PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制效應(yīng)。3214腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥信號(hào)通路B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路異常BCR通路是B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵存活信號(hào)，在DLBCL（尤其活化B細(xì)胞亞型，ABC-DLBCL）中常存在CD79B、MYD88突變，導(dǎo)致BCR通路持續(xù)激活。其耐藥機(jī)制包括：-促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與存活：BCR通路激活NF-κB、MAPK等信號(hào)，上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-xL），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫殺傷的抵抗。-誘導(dǎo)免疫逃逸：BCR通路可上調(diào)PD-L1、CD47等免疫檢查分子，通過(guò)“別吃我”信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞吞噬，同時(shí)通過(guò)PD-L1/PD-1通路抑制T細(xì)胞功能。-影響CAR-T細(xì)胞療效：BCR通路激活可上調(diào)CD19抗原表達(dá)調(diào)控因子（如USP22），導(dǎo)致CD19抗原表達(dá)下調(diào)或丟失，是CAR-T治療耐藥的主要機(jī)制之一。腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的耐藥信號(hào)通路腫瘤微環(huán)境是免疫治療耐藥的重要“土壤”，其中免疫抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物通過(guò)特定信號(hào)通路重塑免疫抑制狀態(tài)。腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的耐藥信號(hào)通路TGF-β信號(hào)通路過(guò)度激活TGF-β是免疫抑制的核心細(xì)胞因子，在淋巴瘤微環(huán)境中高表達(dá)，通過(guò)Smad依賴(lài)和非依賴(lài)通路發(fā)揮抑制作用：-抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能：TGF-β可下調(diào)T細(xì)胞中IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子分泌，抑制其增殖和細(xì)胞毒性；同時(shí)誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為T(mén)regs，增強(qiáng)免疫抑制。-促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：TGF-β激活EMT程序，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)減少腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞的接觸，降低免疫識(shí)別效率。-抑制NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）功能：TGF-β可抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及DC的抗原呈遞能力，削弱先天免疫抗腫瘤效應(yīng)。臨床研究顯示，TGF-β高表達(dá)的淋巴瘤患者對(duì)PD-1抑制劑和CAR-T治療療效均較差。腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的耐藥信號(hào)通路腺苷信號(hào)通路激活腺苷是腫瘤微環(huán)境中重要的代謝抑制分子，由CD39/CD73通路催化產(chǎn)生（ATP→AMP→腺苷）。其耐藥機(jī)制包括：1-抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能：腺苷通過(guò)A2A受體（A2AR）激活cAMP-PKA信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。2-促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)：腺苷可招募Tregs、MDSCs至腫瘤微環(huán)境，并通過(guò)A2AR增強(qiáng)其抑制功能。3-影響CAR-T細(xì)胞療效：CAR-T細(xì)胞在腺苷高微環(huán)境中，A2AR激活導(dǎo)致其增殖能力下降、細(xì)胞因子分泌減少，甚至凋亡增加。4腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的耐藥信號(hào)通路腺苷信號(hào)通路激活3.CSF-1/CSF-1R信號(hào)通路介導(dǎo)的髓系抑制集落刺激因子-1（CSF-1）與其受體CSF-1R在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和MDSCs中高表達(dá)，形成免疫抑制微環(huán)境：-TAMs的M2型極化：CSF-1/CSF-1R信號(hào)促進(jìn)TAMs向M2型（免疫抑制型）分化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞活化。-MDSCs的擴(kuò)增與活化：CSF-1可誘導(dǎo)MDSCs增殖，并通過(guò)STAT3/STAT6信號(hào)增強(qiáng)其精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，消耗微環(huán)境中精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。-阻斷抗原呈遞：M2型TAMs低表達(dá)MHC-II和共刺激分子（如CD80、CD86），無(wú)法有效呈遞腫瘤抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞耐受。免疫細(xì)胞功能異常相關(guān)的耐藥信號(hào)通路效應(yīng)T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的功能耗竭是免疫治療耐藥的直接原因，涉及多條抑制性信號(hào)通路。1.免疫檢查點(diǎn)分子持續(xù)高表達(dá)除PD-1/PD-L1外，多種抑制性受體在T細(xì)胞耗竭中發(fā)揮協(xié)同作用，形成“抑制性受體網(wǎng)絡(luò)”：-CTLA-4：在T細(xì)胞活化早期高表達(dá)，通過(guò)與CD80/CD86結(jié)合抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)Tregs分化。CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑在部分淋巴瘤中顯示出協(xié)同效應(yīng)，但部分患者仍因CTLA-4通路持續(xù)激活而耐藥。免疫細(xì)胞功能異常相關(guān)的耐藥信號(hào)通路-TIM-3（Tcellimmunoglobulinandmucindomain-containingprotein3）：可與Galectin-9、HMGB1等結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制IFN-γ分泌。TIM-3高表達(dá)與PD-1抑制劑耐藥相關(guān)，聯(lián)合阻斷PD-1和TIM-3可部分逆轉(zhuǎn)耐藥。-LAG-3（Lymphocyteactivationgene-3）：通過(guò)與MHC-II類(lèi)分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)Tregs功能。LAG-3高表達(dá)見(jiàn)于多種R/R淋巴瘤，是PD-1抑制劑耐藥的潛在標(biāo)志物。免疫細(xì)胞功能異常相關(guān)的耐藥信號(hào)通路T細(xì)胞耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序異常T細(xì)胞耗竭是一系列表觀(guān)遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常的結(jié)果，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子包括TOX、NR4A、TCF1等：-TOX高表達(dá)：TOX可維持T細(xì)胞耗竭狀態(tài)，抑制效應(yīng)分子（如IFN-γ、顆粒酶B）表達(dá)，促進(jìn)耗竭相關(guān)受體（PD-1、TIM-3、LAG-3）持續(xù)高表達(dá)。臨床研究顯示，TOX高表達(dá)的淋巴瘤患者CAR-T治療后持久緩解率顯著降低。-NR4A家族激活：NR4A1/NR4A3可通過(guò)表觀(guān)遺傳修飾（如組蛋白乙?；┓€(wěn)定耗竭狀態(tài)，抑制T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能。-TCF1表達(dá)缺失：TCF1是維持T細(xì)胞干細(xì)胞樣狀態(tài)的關(guān)鍵因子，其表達(dá)缺失導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法從耗竭狀態(tài)恢復(fù)，是繼發(fā)性耐藥的重要原因。免疫細(xì)胞功能異常相關(guān)的耐藥信號(hào)通路CAR-T細(xì)胞內(nèi)在信號(hào)通路異常CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的功能依賴(lài)于其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和存活能力，以下通路異?？蓪?dǎo)致CAR-T療效下降：01-PI3K/AKT/mTOR通路抑制：CAR-T細(xì)胞中PI3K/AKT信號(hào)可促進(jìn)其增殖和存活，若該通路受抑（如PTEN表達(dá)），可導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞數(shù)量減少、功能衰竭。02-MAPK/ERK通路失調(diào)：ERK信號(hào)調(diào)控CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性，其激活不足可減弱抗腫瘤效應(yīng)。03-代謝通路重編程：CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中常面臨葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，若無(wú)法有效進(jìn)行代謝適應(yīng)（如糖酵解增強(qiáng)、氧化磷酸化上調(diào)），則功能受損，導(dǎo)致耐藥。0404耐藥信號(hào)通路間的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)耐藥信號(hào)通路間的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上述信號(hào)通路并非獨(dú)立作用，而是形成復(fù)雜的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同驅(qū)動(dòng)耐藥進(jìn)程。理解這些通路間的相互作用，對(duì)制定克服耐藥的策略至關(guān)重要。信號(hào)通路的串?dāng)_與協(xié)同抑制1.Wnt/β-catenin與TGF-β通路協(xié)同：β-catenin可上調(diào)TGF-β受體表達(dá)，增強(qiáng)TGF-β信號(hào)活性；反過(guò)來(lái)，TGF-β也可激活β-catenin，形成正反饋環(huán)路，共同抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能。2.PI3K/AKT與PD-L1通路串?dāng)_：PI3K/AKT/mTOR通路可通過(guò)NF-κB和STAT3信號(hào)上調(diào)PD-L1表達(dá)，而PD-L1/PD-1信號(hào)又可通過(guò)抑制T細(xì)胞分泌IFN-γ，減弱PI3K/AKT通路的抑制，形成免疫逃逸閉環(huán)。3.腺苷與TGF-β通路協(xié)同：腺苷可通過(guò)A2AR激活TGF-β/Smad信號(hào)，促進(jìn)Tregs分化；同時(shí)，TGF-β可上調(diào)CD73表達(dá)，增強(qiáng)腺苷生成，形成免疫抑制放大效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的雙向信號(hào)交流腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10）、趨化因子（如CCL2、CXCL12）等，激活TME中的免疫抑制細(xì)胞；而TAMs、MDSCs等又可通過(guò)分泌EGF、HGF等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，形成“腫瘤-微環(huán)境惡性循環(huán)”。例如，DLBCL中腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6可激活JAK2/STAT3信號(hào)，促進(jìn)MDSCs招募，而MDSCs分泌的IL-10又可抑制T細(xì)胞功能，共同導(dǎo)致PD-1抑制劑耐藥。動(dòng)態(tài)演化的耐藥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)耐藥是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可發(fā)生“演化”。例如，初始PD-1抑制劑治療可能通過(guò)PD-L1/PD-1通路抑制T細(xì)胞，但長(zhǎng)期治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞Wnt/β-catenin通路激活，導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，形成“冷腫瘤”；若聯(lián)合Wnt抑制劑，可能逆轉(zhuǎn)耐藥，但同時(shí)可能激活TGF-β通路，需進(jìn)一步聯(lián)合TGF-β阻斷劑，形成“多通路協(xié)同干預(yù)”策略。05基于信號(hào)通路的耐藥逆轉(zhuǎn)策略與展望基于信號(hào)通路的耐藥逆轉(zhuǎn)策略與展望針對(duì)耐藥信號(hào)通路的多層次、交叉性特點(diǎn)，克服耐藥需采取“精準(zhǔn)阻斷、聯(lián)合干預(yù)”的策略，從腫瘤細(xì)胞、TME及免疫細(xì)胞三個(gè)維度協(xié)同調(diào)控。靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)在通路的聯(lián)合治療1.Wnt/β-catenin通路抑制劑：如tankyrase抑制劑（XAV939）、β-catenin/TCF4抑制劑（PRI-724），可阻斷Wnt信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤免疫原性。臨床前研究顯示，聯(lián)合PD-1抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)耐藥。012.JAK-STAT通路抑制劑：如JAK1/2抑制劑（魯索利替尼）、STAT3抑制劑（Stattic），可抑制STAT3磷酸化，下調(diào)PD-L1和IL-10表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。在R/RHL中，魯索利替尼聯(lián)合PD-1抑制劑顯示出初步療效。023.PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑：如PI3Kδ抑制劑（idelalisib）、AKT抑制劑（capivasertib），可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞代謝重編程，增強(qiáng)PD-1抑制劑敏感性。但需注意血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)。03調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的靶向干預(yù)1.TGF-β通路抑制劑：如TGF-β受體激酶抑制劑（galunisertib）、中和抗體（fresolimumab），可阻斷TGF-β信號(hào)，抑制EMT和Tregs分化，聯(lián)合CAR-T治療可提高其體內(nèi)持久性。2.腺苷通路抑制劑：如CD73抑制劑（oleclumab）、A2AR抑制劑（ciforadenant），可減少腺苷生成，阻斷其對(duì)T細(xì)胞的抑制。臨床前研究顯示，聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。3.CSF-1/CSF-1R通路抑制劑：如CSF-1R抗體（emactuzumab）、小分子抑制劑（pexidartinib），可減少TAMs和MDSCs浸潤(rùn)，改善免疫微環(huán)境。在R/RDLBCL中聯(lián)合化療顯示出一定療效。優(yōu)化免疫細(xì)胞功能的策略1.多免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷：如PD-1/CTLA-4、PD-1/TIM-3、PD-1/LAG-3雙抗或聯(lián)合用藥，可克服單一檢查點(diǎn)阻斷的局限性，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。例如，PD-1/TIM-3雙抗（cobolimab）聯(lián)合PD-1抑制劑在R/R淋巴瘤中已進(jìn)入臨床研究。2.CAR-T細(xì)胞優(yōu)化設(shè)計(jì)：-共刺激分子改造：如引入4-1BB、ICOS等共刺激信號(hào)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞增殖和持久性；-耗竭抵抗改造：敲除TOX、NR4A等耗竭相關(guān)基因，或表達(dá)dominant-negativeTGF-β受體，阻斷抑制信號(hào)；-邏輯門(mén)控CAR-T：如AND-gateCAR-T（需識(shí)別兩種抗原）或NOT-gateCAR-T（避免靶向正常組織），提高特異性和安全性。優(yōu)化免疫細(xì)胞功能的策略3.過(guò)繼細(xì)胞治療聯(lián)合：如CAR-T聯(lián)合TILs（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）或TCR-T（T細(xì)胞受體修飾T細(xì)胞），多免疫細(xì)胞協(xié)同抗腫瘤；或聯(lián)合PD-1抑制劑，改善C