激素難治性ITP的二線藥物選擇策略演講人2025-12-1804/激素難治性ITP的二線藥物個(gè)體化選擇策略03/二線藥物的分類與臨床應(yīng)用02/激素難治性ITP的定義與臨床挑戰(zhàn)01/激素難治性ITP的二線藥物選擇策略06/難治性ITP的三線及后續(xù)治療05/特殊人群的二線治療考量目錄07/總結(jié)與展望激素難治性ITP的二線藥物選擇策略01激素難治性ITP的二線藥物選擇策略作為臨床血液科醫(yī)師，我們每天都會(huì)面對(duì)免疫性血小板減少癥（ITP）患者的復(fù)雜病情。當(dāng)一線糖皮質(zhì)激素治療未能有效控制血小板計(jì)數(shù)，或患者在減量后迅速復(fù)發(fā)，陷入“依賴-復(fù)發(fā)-再治療”的循環(huán)時(shí)，激素難治性ITP的管理便成為臨床工作中的難點(diǎn)與重點(diǎn)。二線藥物的選擇不僅關(guān)乎血小板計(jì)數(shù)的提升，更直接影響患者的出血風(fēng)險(xiǎn)、生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。本文將從疾病本質(zhì)、藥物機(jī)制、臨床應(yīng)用及個(gè)體化策略等多個(gè)維度，系統(tǒng)闡述激素難治性ITP的二線藥物選擇路徑，以期為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)與決策參考。激素難治性ITP的定義與臨床挑戰(zhàn)021激素難治性ITP的界定標(biāo)準(zhǔn)ITP的發(fā)病機(jī)制核心為免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多及生成受抑，一線治療中糖皮質(zhì)激素通過抑制自身抗體產(chǎn)生、減少巨核細(xì)胞凋亡及降低脾臟對(duì)血小板的吞噬發(fā)揮療效。然而，約20%-30%的患者對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，定義為“激素難治性ITP”。根據(jù)國際工作組（IWTG）和中國ITP診療指南，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①一線足量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1mg/kg/d）治療4周后，血小板計(jì)數(shù)仍＜30×10?/L或較基線提升＜2倍；②激素減量至（相當(dāng)于潑尼松）0.5mg/kg/d時(shí)，血小板計(jì)數(shù)＜50×10?/L或下降≥50%；③激素治療雖有效，但6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，需持續(xù)依賴激素維持（劑量≥0.25mg/kg/d）。2激素難治性ITP的臨床特征與治療困境這類患者往往病程較長（中位病程＞12個(gè)月），血小板計(jì)數(shù)持續(xù)低水平（常＜20×10?/L），且伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)升高（如黏膜出血、內(nèi)臟出血甚至顱內(nèi)出血）。更棘手的是，長期激素暴露會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、血糖異常、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)，進(jìn)一步增加治療復(fù)雜性。因此，二線治療的目標(biāo)不僅是提升血小板計(jì)數(shù)，更需兼顧激素減停或停用，改善患者生活質(zhì)量。3二線藥物選擇的核心原則激素難治性ITP的二線藥物選擇需遵循“個(gè)體化、精準(zhǔn)化、動(dòng)態(tài)化”原則：①基于患者出血風(fēng)險(xiǎn)分層（如ISTH出血評(píng)分）制定治療目標(biāo)（如血小板計(jì)數(shù)安全閾值≥30×10?/L，或無活動(dòng)性出血）；②評(píng)估患者年齡、合并癥、生育需求等個(gè)體因素；③平衡藥物療效、安全性及可及性；④通過長期隨訪動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。二線藥物的分類與臨床應(yīng)用03二線藥物的分類與臨床應(yīng)用當(dāng)前，激素難治性ITP的二線藥物主要包括促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）、利妥昔單抗、脾切除術(shù)及其他免疫調(diào)節(jié)藥物。各類藥物的作用機(jī)制、療效特征及適用人群存在顯著差異，需結(jié)合患者具體情況選擇。1促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）TPO-RAs通過模擬內(nèi)源性血小板生成素（TPO）與巨核細(xì)胞表面TPO受體（c-Mpl）結(jié)合，激活JAK-STAT、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化及血小板生成，同時(shí)抑制TPO介導(dǎo)的血小板破壞。作為激素難治性ITP的一線二線選擇，TPO-RAs因其靶向性強(qiáng)、療效確切、可口服給藥的優(yōu)勢，已成為臨床應(yīng)用最廣泛的二線藥物。1促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）1.1藥物分類與作用機(jī)制TPO-RAs分為兩類：①肽類TPO-Ra（如羅米司亭），為重組TPO受體融合蛋白，與c-Mpl結(jié)合位點(diǎn)與內(nèi)源性TPO不同，避免受體下調(diào)；②非肽類小分子TPO-Ra（如艾曲波帕、海曲泊帕），通過激活c-Mpl胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)揮促血小板生成作用，口服生物利用度高。1促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）羅米司亭（Romiplostim）-給藥方案：皮下注射，起始劑量1μg/kg/周，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整（最大劑量≤10μg/kg/周），目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)50×10?/L-100×10?/L。01-療效特點(diǎn)：起效較快（中位起效時(shí)間1-2周），持續(xù)緩解率約60%-70%，部分患者可停藥后維持長期緩解（中位緩解時(shí)間15個(gè)月）。02-安全性：常見不良反應(yīng)為頭痛、乏力，需警惕血栓形成風(fēng)險(xiǎn)（尤其當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞400×10?/L時(shí)，需減量或暫停用藥）；長期使用需監(jiān)測血常規(guī)及骨髓象（罕見骨髓纖維化）。031促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）艾曲波帕（Eltrombopag）-給藥方案：口服空腹服用（避免高鈣飲食），起始劑量50mg/d（慢性肝病者25mg/d），根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整（最大劑量75mg/d）。01-療效特點(diǎn)：適用于慢性ITP（病程＞12個(gè)月），有效率約70%-80%，中位起效時(shí)間2周，持續(xù)用藥可維持血小板穩(wěn)定。02-安全性：主要不良反應(yīng)為肝功能異常（約10%-15%患者需監(jiān)測ALT/AST）、惡心、頭暈；罕見嚴(yán)重肝毒性（需立即停藥）；腎功能不全者需減量。031促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）海曲泊帕（Sitagliptan）-給藥方案：口服，起始劑量25mg/d，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整（最大劑量50mg/d）。-療效特點(diǎn)：為中國自主研發(fā)的新型TPO-Ra，在臨床試驗(yàn)中顯示與艾曲波帕相當(dāng)?shù)寞熜Вㄓ行始s75%），尤其適用于中國激素難治性ITP患者。-安全性：不良反應(yīng)與艾曲波帕類似，肝功能異常發(fā)生率略低（約8%），總體耐受性良好。3211促血小板生成受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）1.3適用人群與注意事項(xiàng)TPO-RAs適用于：①激素難治性或依賴性ITP；②有脾切除禁忌證或拒絕脾切除者；③需快速提升血小板計(jì)數(shù)的出血高風(fēng)險(xiǎn)患者。注意事項(xiàng)：治療前需排除骨髓增生異常綜合征（MDS）或其他惡性血液?。═PO-RAs可能掩蓋MDS的血常規(guī)異常）；用藥期間定期監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)（每1-2周1次），避免過度升高（＞400×10?/L）；妊娠期婦女慎用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示胚胎毒性，缺乏人類數(shù)據(jù)）。2利妥昔單抗（Rituximab）利妥昔單抗是抗CD20嵌合型單克隆抗體，通過清除B淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞，減少抗血小板自身抗體的產(chǎn)生，同時(shí)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，恢復(fù)免疫耐受。作為二線治療的選擇之一，其優(yōu)勢在于可誘導(dǎo)長期緩解（部分患者停藥后仍可持續(xù)緩解），且無骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。2利妥昔單抗（Rituximab）2.1作用機(jī)制與給藥方案-作用機(jī)制：結(jié)合B細(xì)胞表面CD20抗原，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）清除B細(xì)胞，減少抗體分泌，并調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞功能。-給藥方案：①標(biāo)準(zhǔn)方案：375mg/m2，每周1次，共4次；②減量方案：100mg/周，共4次（適用于老年或體質(zhì)虛弱者）；③高劑量方案：1000mg，每2周1次，共2次（起效更快，但輸液反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加）。2利妥昔單抗（Rituximab）2.2療效與起效特點(diǎn)-有效率：總體有效率約60%-70%，完全緩解（CR）率約30%-40%，中位起效時(shí)間4-8周（較TPO-RAs慢），約20%-30%患者可停藥后持續(xù)緩解（中位緩解時(shí)間12-24個(gè)月）。-預(yù)測因素：基線B細(xì)胞水平低、病程短、對(duì)激素部分反應(yīng)者療效更佳；抗核抗體（ANA）陽性者可能療效較差。2利妥昔單抗（Rituximab）2.3安全性管理-常見不良反應(yīng)：輸液反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)，發(fā)生率約30%，需預(yù)處理激素和抗組胺藥）、感染風(fēng)險(xiǎn)（尤其是B細(xì)胞持續(xù)抑制期間，注意監(jiān)測呼吸道感染）、中性粒細(xì)胞減少（約10%）。-特殊風(fēng)險(xiǎn)：乙型肝炎病毒（HBV）再激活（HBsAg陽性或HBcAb陽性者需預(yù)防性抗病毒治療，用藥前篩查HBV；若出現(xiàn)HBVDNA升高，需聯(lián)合恩替卡韋等抗病毒藥物）；進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML，罕見但嚴(yán)重，需警惕神經(jīng)癥狀）。2利妥昔單抗（Rituximab）2.4適用人群利妥昔單抗適用于：①激素難治性ITP，尤其合并自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）者；②脾切除后復(fù)發(fā)或無效者；③拒絕或無法耐受TPO-RAs者。3脾切除術(shù)脾切除術(shù)曾被認(rèn)為是激素難治性ITP的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療，通過切除主要破壞血小板的器官，直接減少血小板破壞。但隨著TPO-RAs和利妥昔單抗的應(yīng)用，其地位已有所下降，但仍作為二線治療的重要選擇，尤其適用于藥物無效或復(fù)發(fā)者。3脾切除術(shù)3.1作用機(jī)制與適應(yīng)證-作用機(jī)制：脾臟是抗血小板抗體產(chǎn)生及血小板破壞的主要場所，切除后可顯著減少血小板破壞，同時(shí)肝臟等部位的血小板破壞代償性減少。-適應(yīng)證：①激素難治性ITP，且無脾切除禁忌證；②TPO-RAs或利妥昔單抗治療失敗或復(fù)發(fā)；③需快速提升血小板計(jì)數(shù)的嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)出血）緊急情況。3脾切除術(shù)3.2療效評(píng)估-有效率：術(shù)后完全緩解（血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L）率約60%-70%，部分緩解（50×10?/L-100×10?/L）率約10%-20%，總有效率約70%-80%；-長期緩解：約30%-50%患者可長期緩解（＞5年），其余患者可能復(fù)發(fā)（多在術(shù)后2年內(nèi)）。3脾切除術(shù)3.3手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥管理-手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：出血、感染、血栓形成（脾切除后血小板驟升時(shí)需預(yù)防性抗凝，尤其當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞1000×10?/L時(shí)）、胰瘺（需術(shù)中仔細(xì)處理脾蒂）。-遠(yuǎn)期并發(fā)癥：兇險(xiǎn)性感染（OPSI，主要由肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌等引起，發(fā)生率約0.5%-1%，病死率高達(dá)50%），因此術(shù)后需接種肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感疫苗，并終身備用抗生素（如出現(xiàn)發(fā)熱需立即就醫(yī)）。3脾切除術(shù)3.4個(gè)體化選擇考量脾切除術(shù)的決策需權(quán)衡“徹底性”與“風(fēng)險(xiǎn)性”：年輕、無合并癥、需長期緩解者可能更適合；老年、合并心肺疾病、免疫力低下者需謹(jǐn)慎；對(duì)手術(shù)有顧慮或無法耐受開腹手術(shù)者可選擇腹腔鏡脾切除術(shù)（創(chuàng)傷小、恢復(fù)快）。4其他二線治療選擇部分患者因藥物可及性、經(jīng)濟(jì)因素或特殊病情，可考慮以下二線治療藥物，但其療效或安全性證據(jù)相對(duì)有限，多作為三線或補(bǔ)充治療。4其他二線治療選擇4.1免疫球蛋白（IVIG）1-作用機(jī)制：封閉巨噬細(xì)胞Fc受體，減少血小板破壞；調(diào)節(jié)免疫功能，抑制自身抗體產(chǎn)生。2-給藥方案：0.4g/kg/d×3-5天，緊急出血時(shí)可聯(lián)合大劑量甲潑尼龍（1g/d×3天）。3-適用場景：血小板計(jì)數(shù)＜20×10?/L伴活動(dòng)性出血，或術(shù)前準(zhǔn)備快速提升血小板；作為短期bridge治療（如等待TPO-RAs起效期間）。4其他二線治療選擇4.2氨肽素-作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)劑，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟及血小板釋放。01-給藥方案：1gtid，口服，療程≥3個(gè)月。02-療效特點(diǎn)：有效率約30%-40%，起效慢，多作為輔助用藥，適合輕中度ITP患者。034其他二線治療選擇4.3達(dá)那唑-作用機(jī)制：雄激素衍生物，通過刺激血小板生成、減少抗體產(chǎn)生發(fā)揮作用。-給藥方案：200mgtid，口服，需監(jiān)測肝功能（可致肝酶升高）。-適用人群：絕經(jīng)后女性或男性ITP患者，尤其合并月經(jīng)過多者；療效個(gè)體差異大，部分患者可長期服用（但需警惕肝毒性、血脂異常）。激素難治性ITP的二線藥物個(gè)體化選擇策略04激素難治性ITP的二線藥物個(gè)體化選擇策略激素難治性ITP的二線藥物選擇并非“千人一面”，而是需基于患者個(gè)體特征、疾病狀態(tài)及藥物特性，制定“一人一策”的精準(zhǔn)方案。以下從患者、疾病、藥物三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述個(gè)體化選擇的核心要素。1患者相關(guān)因素的考量1.1年齡與生理狀態(tài)-兒童青少年：生長發(fā)育期，需避免長期激素或脾切除的遠(yuǎn)期影響（如生長發(fā)育遲緩、OPSI風(fēng)險(xiǎn)）。優(yōu)先選擇TPO-RAs（羅米司亭在青少年中已獲批適應(yīng)證）或利妥昔單抗（可誘導(dǎo)長期緩解，避免手術(shù)創(chuàng)傷）。-育齡期女性：需考慮生育需求及藥物對(duì)妊娠的影響。TPO-RAs（艾曲波帕、海曲泊帕）在妊娠中晚期數(shù)據(jù)有限，需權(quán)衡利弊；利妥昔單抗半衰長（約21天），停藥后需足夠時(shí)間（＞6個(gè)月）清除后再妊娠；脾切除雖可改善妊娠期出血風(fēng)險(xiǎn)，但OPSI風(fēng)險(xiǎn)需警惕。-老年人：常合并心腦血管疾病、肝腎功能不全，藥物耐受性差。優(yōu)先選擇安全性高的藥物（如利妥昔單抗，無骨髓抑制；海曲泊帕，肝毒性較低）；避免TPO-RAs過度升血小板致血栓風(fēng)險(xiǎn)，避免脾切除手術(shù)創(chuàng)傷。1231患者相關(guān)因素的考量1.2出血風(fēng)險(xiǎn)與出血史-高風(fēng)險(xiǎn)出血（如ISTH評(píng)分≥3分，伴活動(dòng)性出血或血小板＜10×10?/L）：需快速提升血小板，首選IVIG聯(lián)合大劑量激素作為bridge治療，再序貫TPO-RAs（起效快）或緊急脾切除（尤其藥物無效時(shí)）。-低風(fēng)險(xiǎn)出血（無癥狀或輕度黏膜出血，血小板30×10?/L-50×10?/L）：可優(yōu)先選擇口服TPO-RAs（艾曲波帕、海曲泊帕）或利妥昔單抗（起效較慢但緩解持久）。1患者相關(guān)因素的考量1.3合并癥與基礎(chǔ)疾病-肝腎功能不全：TPO-RAs（如艾曲波帕）主要經(jīng)肝臟代謝，需減量；海曲泊帕肝腎負(fù)擔(dān)較輕，更適合；利妥昔單抗不經(jīng)肝腎代謝，安全性高。01-自身免疫性疾病（如SLE、抗磷脂抗體綜合征）：優(yōu)先選擇利妥昔單抗（可同時(shí)控制原發(fā)病）或TPO-RAs（避免免疫抑制劑疊加）。01-血栓高危因素（如既往血栓史、高凝狀態(tài)）：避免TPO-RAs過度升血小板（目標(biāo)值50×10?/L-100×10?/L），可聯(lián)合抗凝治療；脾切除后血小板驟升時(shí)需及時(shí)抗凝。011患者相關(guān)因素的考量1.4經(jīng)濟(jì)狀況與藥物可及性TPO-RAs（尤其是進(jìn)口藥物）價(jià)格昂貴，部分患者難以長期負(fù)擔(dān)；國產(chǎn)海曲泊帕成本較低，醫(yī)保覆蓋更廣，適合經(jīng)濟(jì)有限患者；利妥昔單抗及脾切除費(fèi)用相對(duì)可控，需結(jié)合患者意愿選擇。2疾病相關(guān)因素的考量2.1疾病病程與既往治療反應(yīng)01-病程短（＜6個(gè)月）：可能對(duì)免疫抑制劑更敏感，優(yōu)先選擇利妥昔單抗或TPO-RAs；02-病程長（＞12個(gè)月）：常伴持續(xù)免疫紊亂，脾切除或TPO-RAs長期用藥更可能有效；03-脾切除后復(fù)發(fā)：首選TPO-RAs（有效率約60%-70%），或利妥昔單抗（可再次誘導(dǎo)緩解）。2疾病相關(guān)因素的考量2.2血小板計(jì)數(shù)與動(dòng)態(tài)變化-持續(xù)極低（＜10×10?/L）：需積極干預(yù)，優(yōu)先TPO-RAs或IVIGbridge；-波動(dòng)型（20×10?/L-50×10?/L）：可嘗試低劑量TPO-RAs或利妥昔單抗，觀察療效。2疾病相關(guān)因素的考量2.3免疫狀態(tài)與抗體檢測-抗血小板抗體陽性：提示體液免疫介導(dǎo)為主，利妥昔單抗（清除B細(xì)胞）可能更有效；-T細(xì)胞功能異常：TPO-RAs（促進(jìn)生成）可能優(yōu)于免疫抑制劑；-合并抗核抗體（ANA）或抗磷脂抗體：需警惕自身免疫性疾病，優(yōu)先利妥昔單抗控制原發(fā)病。0201033藥物相關(guān)因素的考量3.1起效速度與維持時(shí)間-緊急需求（如手術(shù)、嚴(yán)重出血）：IVIG+激素快速升血小板，序貫TPO-RAs；-長期管理：TPO-RAs（口服便捷，可長期維持）或利妥昔單抗（停藥后持續(xù)緩解）更優(yōu)。3藥物相關(guān)因素的考量3.2不良反應(yīng)與安全性-骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)：避免使用長春新堿等細(xì)胞毒藥物，優(yōu)先TPO-RAs或利妥昔單抗；01-感染風(fēng)險(xiǎn)：利妥昔單抗（B細(xì)胞抑制）需監(jiān)測感染，尤其HBV陽性者；脾切除需終身預(yù)防OPSI；02-肝毒性：艾曲波帕需定期監(jiān)測肝功能，海曲泊帕安全性更優(yōu)。033藥物相關(guān)因素的考量3.3給藥途徑與便利性-口服給藥：艾曲波帕、海曲泊帕適合居家治療，提高生活質(zhì)量；-注射給藥：羅米司亭（皮下）、利妥昔單抗（靜脈）需醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，便利性較差。特殊人群的二線治療考量051兒童激素難治性ITP兒童ITP多呈自限性，但約10%-20%發(fā)展為慢性難治性。治療需兼顧“療效”與“生長發(fā)育安全”：-首選：羅米司亭（兒童適應(yīng)證明確，安全性數(shù)據(jù)充分）；-次選：利妥昔單抗（可誘導(dǎo)長期緩解，避免脾切除）；-慎用：脾切除（需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，術(shù)后加強(qiáng)OPSI預(yù)防）。030402012老年激素難治性ITP老年人常合并多器官功能減退，治療需“適度降階梯”：-避免過度治療：無癥狀或輕度出血，血小板＞30×10?/L可觀察；-優(yōu)先安全藥物：利妥昔單抗（無骨髓抑制）、海曲泊帕（肝腎負(fù)擔(dān)輕）；-謹(jǐn)慎手術(shù)：評(píng)估心肺功能，優(yōu)先腹腔鏡脾切除術(shù)（創(chuàng)傷小）。3妊娠期激素難治性ITP3241妊娠期ITP管理需兼顧母體安全與胎兒健康：-產(chǎn)后：多數(shù)患者病情緩解，少數(shù)需繼續(xù)TPO-RAs或利妥昔單抗治療。-妊娠早中期：首選激素（潑尼松≤20mg/d），二線選擇利妥昔單抗（相對(duì)安全，避免TPO-RAs）；-妊娠晚期：嚴(yán)重出血時(shí)可考慮IVIG或緊急脾切除（需權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)）；難治性ITP的三線及后續(xù)治療06難治性ITP的