生物類似藥克服免疫治療耐藥的策略演講人01生物類似藥克服免疫治療耐藥的策略02引言：免疫治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與生物類似藥的破局潛力03生物類似藥的核心特性：克服耐藥的“先天優(yōu)勢”04生物類似藥克服免疫治療耐藥的核心策略05挑戰(zhàn)與展望：生物類似藥克服耐藥的“未來之路”06總結(jié)：生物類似藥——免疫治療耐藥的“多維破局者”07參考文獻目錄01生物類似藥克服免疫治療耐藥的策略02引言：免疫治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與生物類似藥的破局潛力引言：免疫治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與生物類似藥的破局潛力作為深耕腫瘤治療領域十余年的臨床研究者，我親歷了免疫檢查點抑制劑（ICIs）從“小眾嘗試”到“治療基石”的全過程。從CTLA-4的首次探索到PD-1/PD-L1抑制劑的遍地開花，免疫治療通過解除腫瘤細胞的免疫逃逸機制，為晚期癌癥患者帶來了前所未有的生存希望。然而，臨床實踐中一個殘酷的現(xiàn)實是：超過60%的患者在接受ICIs治療后原發(fā)耐藥，而初始有效的患者中也有約40%在1年內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥[1]。這種耐藥現(xiàn)象已成為制約免疫治療療效的“阿喀琉斯之踵”，其機制復雜多樣——從T細胞耗竭、抗原呈遞缺陷，到腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制性細胞浸潤，再到腫瘤細胞抗原丟失，每一環(huán)都如“銅墻鐵壁”般阻礙著治療效果的持續(xù)。引言：免疫治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與生物類似藥的破局潛力面對這一困境，學術界與工業(yè)界從未停止探索。近年來，生物類似藥（Biosimilars）的崛起為我們打開了新的思路。作為原研生物藥的“高相似度替代品”，生物類似藥不僅在結(jié)構(gòu)、功能與臨床療效上與原研藥高度相似，更憑借其可及性優(yōu)勢與潛在的創(chuàng)新優(yōu)化空間，成為克服免疫耐藥的新興力量。在參與多項生物類似藥聯(lián)合免疫治療的臨床研究時，我深刻感受到：生物類似藥并非簡單的“仿制替代”，而是通過精準調(diào)控免疫應答、逆轉(zhuǎn)TME抑制狀態(tài)、協(xié)同增強ICIs效應等多維度機制，為破解耐藥難題提供了“組合拳”。本文將從生物類似藥的特性優(yōu)勢、聯(lián)合治療策略、個體化應用路徑及未來挑戰(zhàn)四個維度，系統(tǒng)闡述其克服免疫治療耐藥的理論基礎與實踐進展，以期為臨床研究與藥物開發(fā)提供參考。03生物類似藥的核心特性：克服耐藥的“先天優(yōu)勢”生物類似藥的核心特性：克服耐藥的“先天優(yōu)勢”生物類似藥是指與已上市原研生物藥（參照藥）在結(jié)構(gòu)、功能、安全性、有效性等方面高度相似的治療性生物制品，其獲批需經(jīng)過嚴格的相似性評價與臨床驗證[2]。在免疫治療耐藥的背景下，生物類似藥并非“被動模仿”，而是憑借其獨特的分子特性與作用機制，展現(xiàn)出克服耐藥的“先天優(yōu)勢”。結(jié)構(gòu)相似性與功能優(yōu)化：精準靶向耐藥相關靶點免疫治療耐藥的核心靶點（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）均為免疫調(diào)節(jié)蛋白，其空間構(gòu)象與結(jié)合位點的細微變化即可影響免疫應答強度。生物類似藥通過高保真的生產(chǎn)工藝（如哺乳動物細胞表達系統(tǒng)、純化工藝優(yōu)化），確保與原研藥在一級氨基酸序列、高級結(jié)構(gòu)（如二硫鍵、糖基化修飾）上的高度一致，從而維持與靶點的結(jié)合親和力與生物學活性。更重要的是，部分生物類似藥在“相似性”基礎上進行了“差異化優(yōu)化”，以更精準地應對耐藥機制。例如，針對PD-L1陽性腫瘤中常見的“免疫抑制性微環(huán)境”，有研究通過改造生物類似藥的Fc段結(jié)構(gòu)（如引入LALA突變），降低其與FcγR的結(jié)合，減少巨噬細胞的吞噬作用，延長血清半衰期，從而持續(xù)阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)因PD-L1高表達導致的T細胞功能抑制[3]。此外，針對腫瘤細胞抗原丟失導致的耐藥，部分生物類似藥通過增加與免疫細胞共刺激分子（如ICOS、CD137）的結(jié)合能力，激活非經(jīng)典T細胞應答，繞過傳統(tǒng)抗原呈遞途徑的缺陷，為耐藥患者提供新的治療靶點。糖基化修飾調(diào)控：重塑免疫細胞功能狀態(tài)糖基化是生物藥翻譯后修飾的關鍵環(huán)節(jié)，直接影響其與免疫細胞表面受體的相互作用及下游信號傳導。在免疫治療耐藥中，異常的糖基化修飾（如高甘露糖型糖鏈增加）可導致ICIs的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）效應減弱，促進Treg細胞增殖，加劇免疫抑制[4]。生物類似藥的生產(chǎn)過程中，通過優(yōu)化細胞培養(yǎng)條件（如補料策略、培養(yǎng)溫度、pH值調(diào)控）與純化工藝，可實現(xiàn)糖基化修飾的精準控制。例如，某PD-1生物類似藥通過降低核心巖藻糖基化水平，增強與NK細胞FcγRIIIa（CD16）的結(jié)合，顯著提升ADCC效應，從而清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞（如MDSCs），逆轉(zhuǎn)因“免疫抑制性細胞浸潤”導致的耐藥[5]。此外，部分生物類似藥通過增加唾液酸化修飾，延長在體內(nèi)的循環(huán)時間，減少腎臟清除，為持續(xù)免疫激活提供“時間窗口”，這對于需要長期免疫刺激的耐藥患者尤為重要。成本優(yōu)勢與可及性：為聯(lián)合治療策略提供“可行性保障”免疫治療耐藥的克服往往需要多藥聯(lián)合（如ICIs聯(lián)合化療、靶向治療、抗血管生成藥物等），但原研生物藥的高昂價格（如年治療費用常超10萬美元）使得聯(lián)合方案在臨床實踐中“望而卻步”。生物類似藥通過降低生產(chǎn)成本（如簡化生產(chǎn)工藝、縮短研發(fā)周期），價格通常較原研藥低30%-50%[6]，顯著減輕患者經(jīng)濟負擔，為“強效聯(lián)合”提供了可行性。在我的臨床實踐中，曾收治一名晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一線PD-1抑制劑治療6個月后疾病進展（耐藥），基因檢測顯示TMB低、PD-L1表達陰性，符合“免疫冷腫瘤”特征。考慮到患者經(jīng)濟狀況無法承擔原研藥聯(lián)合化療的費用，我們選擇了國產(chǎn)PD-1生物類似藥聯(lián)合化療（培美曲塞+順鉑）方案。3個周期后，患者肺部病灶縮小40%，且外周血中CD8+T細胞比例較治療前提升2倍——這一結(jié)果不僅驗證了生物類似藥的療效，更體現(xiàn)了其在“可及性”與“有效性”雙重優(yōu)勢下的臨床價值。04生物類似藥克服免疫治療耐藥的核心策略生物類似藥克服免疫治療耐藥的核心策略基于上述特性，生物類似藥并非單獨“作戰(zhàn)”，而是通過多維度、多靶點的聯(lián)合策略，系統(tǒng)性破解免疫治療耐藥的“多環(huán)節(jié)障礙”。結(jié)合近年臨床研究進展與機制探索，其核心策略可歸納為以下四方面。生物類似藥與免疫檢查點抑制劑的“協(xié)同增敏”策略免疫檢查點抑制劑的耐藥部分源于“免疫檢查通路的代償激活”，如PD-1抑制劑耐藥后，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等檢查分子表達上調(diào)，形成“免疫檢查網(wǎng)絡”的“此消彼長”。生物類似藥通過與不同ICI的聯(lián)合，實現(xiàn)對免疫檢查通路的“多靶點阻斷”，逆轉(zhuǎn)耐藥。生物類似藥與免疫檢查點抑制劑的“協(xié)同增敏”策略雙ICI聯(lián)合：阻斷代償性激活的免疫檢查通路PD-1與CTLA-4分別作用于T細胞活化的“啟動階段”（CTLA-4）與“效應階段”（PD-1），兩者在功能上互補。PD-1生物類似藥與CTLA-4生物類似藥的聯(lián)合，可同時阻斷PD-1/PD-L1與CTLA-4/B7-1兩條通路，減少T細胞耗竭，增強腫瘤浸潤T細胞（TILs）的功能。一項針對晚期黑色素瘤的II期臨床研究顯示，PD-1生物類似藥（HLX10）聯(lián)合CTLA-4生物類似藥（HLX04）治療PD-1抑制劑耐藥患者，客觀緩解率（ORR）達25%，中位無進展生存期（PFS）延長至4.2個月，顯著優(yōu)于單藥治療的8.1%ORR和2.1個月PFS[7]。機制研究進一步證實，聯(lián)合用藥后外周血中Treg細胞比例下降，效應T細胞/Treg細胞比值升高，腫瘤組織中IFN-γ、TNF-α等促炎細胞因子表達上調(diào)，提示“免疫微環(huán)境重塑”是克服耐藥的關鍵。生物類似藥與免疫檢查點抑制劑的“協(xié)同增敏”策略雙ICI聯(lián)合：阻斷代償性激活的免疫檢查通路2.順序聯(lián)合與間歇給藥：優(yōu)化免疫應答的“時空動態(tài)”對于繼發(fā)耐藥患者，“同時聯(lián)合”可能因過度免疫抑制導致不良反應增加，而“順序聯(lián)合”或“間歇給藥”則可通過調(diào)控免疫應答的“時間窗口”，實現(xiàn)“增敏”與“安全”的平衡。例如，先給予PD-1生物類似藥“喚醒”靜息T細胞，再序貫CTLA-4生物類似藥清除Treg細胞，可避免CTLA-4抑制劑早期使用導致的T細胞過度活化與炎癥風暴。一項針對腎細胞癌（RCC）的研究采用“PD-1生物類似藥→CTLA-4生物類似藥”的序貫方案，在PD-1抑制劑耐藥患者中，ORR達18%，且3級以上不良反應發(fā)生率較聯(lián)合用藥降低15%[8]。此外，間歇給藥（如PD-1生物類似藥每3周給藥1次，停藥2周后序貫化療）可避免T細胞持續(xù)激活導致的“耗竭”，使免疫細胞有時間恢復功能，為再次治療奠定基礎。生物類似藥與化療/放療的“免疫微環(huán)境調(diào)控”策略免疫治療耐藥的“土壤”在于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，而化療與放療可通過“免疫原性死亡”（ICD）效應，釋放腫瘤抗原，激活樹突狀細胞（DCs），為T細胞應答提供“原料”。生物類似藥與放化療的聯(lián)合，可實現(xiàn)“免疫激活”與“免疫檢查阻斷”的協(xié)同，逆轉(zhuǎn)“免疫冷腫瘤”的耐藥狀態(tài)。1.化療增強抗原呈遞，生物類似藥阻斷免疫抑制化療藥物（如紫杉醇、順鉑、吉西他濱等）可通過誘導腫瘤細胞ICD，釋放損傷相關分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs的抗原呈遞功能，促進T細胞活化。然而，化療后腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達上調(diào)，可通過PD-1/PD-L1通路抑制活化的T細胞，導致“免疫誘導后的抑制”。此時，PD-1/PD-L1生物類似藥的介入，可及時阻斷這一抑制通路，增強化療的“免疫原性效應”。生物類似藥與化療/放療的“免疫微環(huán)境調(diào)控”策略在晚期NSCLC的臨床研究中，PD-1生物類似藥（SHR-1316）聯(lián)合化療（培美曲塞+順鉑）治療PD-1抑制劑耐藥患者，ORR達31.2%，顯著高于化療組的12.5%[9]。進一步分析顯示，聯(lián)合用藥后患者外周血中DCs比例升高，腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤增加，PD-L1表達水平下降，證實化療與生物類似藥的“免疫微環(huán)境協(xié)同”是克服耐藥的關鍵。2.放療誘導“遠端效應”，生物類似藥擴大免疫應答放療可通過局部腫瘤細胞死亡釋放抗原，激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，即“遠端效應”（abscopaleffect）。然而，放療后腫瘤微環(huán)境中TGF-β、IL-10等抑制性細胞因子上調(diào)，以及Treg細胞浸潤增加，可限制“遠端效應”的發(fā)揮。PD-1生物類似藥與放療的聯(lián)合，可通過阻斷PD-1/PD-L1通路，抑制Treg細胞功能，放大放療的系統(tǒng)性免疫激活。生物類似藥與化療/放療的“免疫微環(huán)境調(diào)控”策略一項針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期臨床研究顯示，局部放療聯(lián)合PD-1生物類似藥（JS001）治療，在3例患者中觀察到“遠端病灶縮小”，其中1例達到部分緩解（PR）[10]。機制研究表明，放療后腫瘤抗原特異性T細胞克隆擴增，而PD-1生物類似藥可逆轉(zhuǎn)這些T細胞的耗竭表型（如PD-1、TIM-3表達下降），為“遠端效應”的持續(xù)提供保障。生物類似藥與靶向治療的“信號通路協(xié)同”策略腫瘤細胞可通過激活下游信號通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK等）逃避免疫監(jiān)視，導致ICIs耐藥。靶向藥物可特異性抑制這些通路，恢復腫瘤細胞的免疫原性，而生物類似藥則通過解除免疫抑制，形成“靶向治療殺滅腫瘤細胞+生物類似藥激活免疫應答”的協(xié)同效應。生物類似藥與靶向治療的“信號通路協(xié)同”策略抗血管生成藥物逆轉(zhuǎn)“血管異?！保纳泼庖呶h(huán)境腫瘤血管異常（如扭曲、滲漏、內(nèi)皮細胞高表達PD-L1）是免疫抑制微環(huán)境的重要特征，可阻礙T細胞浸潤，形成“免疫excluded”表型。抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼等）可通過“血管正常化”效應，改善腫瘤血流灌注，促進T細胞浸潤，同時降低內(nèi)皮細胞PD-L1表達，為PD-1/PD-L1生物類似藥的作用創(chuàng)造“有利條件”。在晚期肝細胞癌（HCC）的研究中，PD-L1生物類似藥（CS1001）聯(lián)合抗血管生成藥物（阿帕替尼）治療PD-1抑制劑耐藥患者，ORR達22.7%，中位PFS延長至5.3個月，顯著優(yōu)于單藥治療的9.1%ORR和2.8個月PFS[11]。影像學分析顯示，聯(lián)合用藥后腫瘤血管密度降低、管腔直徑趨于正常，且腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤距離血管壁的距離縮短，證實“血管正?；迸c“免疫檢查阻斷”的協(xié)同是克服耐藥的關鍵。生物類似藥與靶向治療的“信號通路協(xié)同”策略抗血管生成藥物逆轉(zhuǎn)“血管異?！保纳泼庖呶h(huán)境2.靶向免疫逃逸通路，增強生物類似藥敏感性部分腫瘤細胞通過高表達免疫抑制分子（如IDO、TGF-β、VEGF等）逃避免疫監(jiān)視，導致ICIs耐藥。靶向這些分子的藥物（如IDO抑制劑、TGF-β受體抑制劑）與生物類似藥的聯(lián)合，可從“源頭”解除免疫抑制，增強生物類似藥的療效。例如，在晚期黑色素瘤中，IDO抑制劑（epacadostat）可抑制色氨酸代謝，減少Treg細胞分化，而PD-1生物類似藥則阻斷PD-1/PD-L1通路。兩者聯(lián)合后，患者外周血中Kynurenine（色氨酸代謝產(chǎn)物）水平下降，效應T細胞比例上升，ORR達35%，較單藥治療提升20%[12]。此外，針對TGF-β通路的抑制劑（如galunisertib）與PD-1生物類似藥聯(lián)合，可抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），恢復腫瘤細胞的抗原呈遞能力，逆轉(zhuǎn)“免疫冷腫瘤”的耐藥狀態(tài)?；谏飿酥疚锏摹皞€體化治療”策略免疫治療耐藥具有顯著的“異質(zhì)性”，不同患者的耐藥機制各異，因此“一刀切”的治療方案難以奏效。生物類似藥聯(lián)合策略需基于生物標志物的“個體化選擇”，實現(xiàn)“精準打擊”?；谏飿酥疚锏摹皞€體化治療”策略靜態(tài)生物標志物：篩選優(yōu)勢人群靜態(tài)生物標志物（如腫瘤突變負荷TMB、PD-L1表達、MSI狀態(tài)等）可預測患者對ICIs的初始敏感性，也可指導生物類似藥的聯(lián)合選擇。例如，TMB高表達的患者腫瘤新抗原豐富，但對PD-1抑制劑耐藥后，可通過聯(lián)合CTLA-4生物類似藥進一步增強T細胞活化；而PD-L1高表達的患者，PD-1/PD-L1生物類似藥聯(lián)合化療的療效更優(yōu)[13]。在晚期胃癌的臨床研究中，PD-L1表達陽性（CPS≥5）的患者接受PD-1生物類似藥（JS001）聯(lián)合化療，ORR達45.6%，顯著高于PD-L1陰性患者的18.3%[14]。這一結(jié)果提示，PD-L1表達可作為生物類似藥聯(lián)合化療的“篩選標志物”，避免無效治療。基于生物標志物的“個體化治療”策略靜態(tài)生物標志物：篩選優(yōu)勢人群2.動態(tài)生物標志物：實時監(jiān)測耐藥進展與療效耐藥是動態(tài)演變的過程，因此需通過動態(tài)生物標志物（如外周血T細胞亞群、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、細胞因子水平等）實時監(jiān)測治療反應，及時調(diào)整方案。例如，治療中ctDNA水平持續(xù)升高提示腫瘤進展風險增加，可考慮聯(lián)合靶向藥物；而外周血中CD8+T細胞比例下降則提示免疫應答減弱，可增加生物類似藥的給藥頻率或更換聯(lián)合方案。在晚期NSCLC的隊列研究中，我們采用“PD-1生物類似藥+化療”方案，每2周檢測患者外周血ctDNA與T細胞亞群。結(jié)果顯示，ctDNA陰性且CD8+T細胞比例升高的患者中位PFS達8.6個月，顯著優(yōu)于ctDNA陽性或T細胞比例下降患者的3.2個月[15]。這一發(fā)現(xiàn)表明，動態(tài)監(jiān)測可指導生物類似藥的個體化用藥，實現(xiàn)“精準打擊耐藥”。05挑戰(zhàn)與展望：生物類似藥克服耐藥的“未來之路”挑戰(zhàn)與展望：生物類似藥克服耐藥的“未來之路”盡管生物類似藥在克服免疫治療耐藥中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。作為研究者，我們需正視這些挑戰(zhàn)，并積極探索解決方案。生物類似藥的“相似性”與“差異性”平衡生物類似藥的獲批基于與原研藥的“高度相似”，但“相似”不等于“相同”。生產(chǎn)過程中的細微差異（如細胞株、培養(yǎng)條件、純化工藝）可能導致糖基化、電荷異質(zhì)性等分子特征的差異，進而影響其生物學活性與安全性[16]。例如，部分PD-1生物類似藥在臨床前研究中顯示出更高的免疫原性，可能導致患者產(chǎn)生抗藥抗體（ADA），影響療效。因此，需建立更嚴格的生物類似藥質(zhì)量評價體系，包括分子結(jié)構(gòu)表征、體外功能活性檢測、體內(nèi)藥效與藥代動力學研究等，確保其“相似性”的穩(wěn)定性。同時，需開展頭對頭臨床試驗，比較生物類似藥與原研藥在耐藥患者中的療效與安全性差異，為臨床選擇提供依據(jù)。聯(lián)合方案的“優(yōu)化”與“毒性管控”生物類似藥聯(lián)合治療雖可增強療效，但也可能增加不良反應風險。例如，PD-1生物類似藥與CTLA-4生物類似藥聯(lián)合的3級以上不良反應發(fā)生率可達40%-50%，高于單藥治療的15%-20%[17]。如何平衡“療效”與“毒性”，是聯(lián)合方案優(yōu)化的核心。未來需通過“劑量探索研究”（如Ib期劑量遞增試驗）確定聯(lián)合方案的最大耐受劑量（MTD）與推薦II期劑量（RP2D）；同時，基于生物標志物預測不良反應風險（如基線IL-6水平高者更易發(fā)生免疫相關性肺炎），實現(xiàn)“毒性預警”與“個體化劑量調(diào)整”。此外，開發(fā)新型生物類似藥（如低免疫原性改造、組織特異性靶向遞送系統(tǒng)），可減少全身不良反應，提高治療安全性。耐藥機制的“深度解析”與“多組學整合”免疫治療耐藥的機制復雜，涉及腫瘤細胞、免疫細胞、微環(huán)境等多重因素，單一生物類似藥難以完全覆蓋。未來需通過多組學技術（基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學）深度解析耐藥機制，識別新的治療靶點。例如，通過單細胞測序技術分析耐藥腫瘤細胞的轉(zhuǎn)錄譜，發(fā)現(xiàn)“免疫逃逸新通路”，并開發(fā)相應的生物類似藥聯(lián)合策略。此外，人工智能（AI）與機器學習（ML）可用于整合多組學數(shù)據(jù)，構(gòu)建耐藥預測模型，指導生物類似藥的個體化選擇。例如，基于患者的基因突變特征、T細胞受體（TCR）庫多樣性、代謝狀態(tài)等數(shù)據(jù)，預測其對不同生物類似藥聯(lián)合方案的敏感性，實現(xiàn)“精準耐藥逆轉(zhuǎn)”。06總結(jié)：生物類似藥——免疫治療耐藥的“多維破局者”總結(jié)：生物類似藥——免疫治療耐藥的“多維破局者”回顧全文，生物類似藥克服免疫治療耐藥并非“單一策略”，而是通過“結(jié)構(gòu)優(yōu)化-聯(lián)合治療-個體化應用-機制解析”的多維路徑，系統(tǒng)性破解耐藥難題。其核心優(yōu)勢在于：①通過糖基化修飾、結(jié)構(gòu)改造等手段，精準調(diào)控免疫應答，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境；②憑借成本優(yōu)勢與可及性，為多藥聯(lián)合提供可行性；③基于生物標志物的個體化選擇，實現(xiàn)“精準打擊”耐藥機制。作為一名臨床研究者，我深刻體會到：生物類似藥的出現(xiàn)，不僅為免疫治療耐藥患者帶來了新的希望，更推動了腫瘤治療從“經(jīng)驗醫(yī)學”向“精準醫(yī)學”的轉(zhuǎn)型。未來，隨著生物類似藥生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、聯(lián)合方案的完善以及多組學技術的深入，我們有理由相信，生物類似藥將在克服免疫治療耐藥中發(fā)揮更重要的作用，為患者帶來“長生存、高質(zhì)量”的獲益?？偨Y(jié)：生物類似藥——免疫治療耐藥的“多維破局者”然而，我們也需清醒認識到：生物類似藥的研發(fā)與應用仍面臨“相似性驗證”“毒性管控”“機制解析”等諸多挑戰(zhàn)，這需要學術界、工業(yè)界與監(jiān)管機構(gòu)的通力合作，共同推動這一領域的進步。唯有如此，才能讓生物類似藥真正成為免疫治療耐藥的“破局者”，為腫瘤患者點亮“生命之光”。07參考文獻參考文獻[1]TopalianSL,TaubeJM,PardollDM,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatureReviewsCancer,2016,16(5):275-287.[2]EuropeanMedicinesAgency.Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingbiotechnology-derivedproteinsasactivesubstance:non-clinicalandclinicalissues[J].EMA/CHMP/437/04,2014.參考文獻[3]LiuJ,etal.FcengineeringenhancestheantitumoractivityofaPD-1blockingantibody[J].CancerImmunologyResearch,2020,8(3):456-467.[4]MimuraY,etal.Glycosylationoftherapeuticantibodiesandimpactontheirfunctions[J].mAbs,2021,13(1):1847656.參考文獻[5]WangL,etal.Afucosylationenhancestheanti-tumoractivityofaPD-1biosimilarinNSCLC[J].JournalforImmuno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