疫后個體化血液病基因組診療策略演講人04/個體化血液病基因組診療的核心技術(shù)支撐03/疫后血液病診療的新挑戰(zhàn)與新需求02/引言：疫情倒逼下的血液病診療范式轉(zhuǎn)型01/疫后個體化血液病基因組診療策略06/面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略05/疫后個體化基因組診療的臨床實(shí)踐路徑08/總結(jié)：基因組引領(lǐng)血液病診療新紀(jì)元07/未來展望：從“個體化”到“普惠化”的跨越目錄01疫后個體化血液病基因組診療策略02引言：疫情倒逼下的血液病診療范式轉(zhuǎn)型引言：疫情倒逼下的血液病診療范式轉(zhuǎn)型作為一名深耕血液病臨床與基因組學(xué)研究十余年的從業(yè)者，我親歷了新冠疫情對醫(yī)療體系的深刻沖擊。疫情期間，多家醫(yī)院血液科門診量驟降30%-50%，部分患者因交通阻斷、恐懼就醫(yī)導(dǎo)致診斷延遲，急性白血病患者從出現(xiàn)癥狀到確診的中位時(shí)間延長了7-10天，骨髓增生異常綜合征（MDS）患者轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML）的比例上升了12%。這些數(shù)據(jù)背后，是傳統(tǒng)血液病診療模式在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的脆弱性——依賴經(jīng)驗(yàn)性治療、流程化檢測、集中式醫(yī)療資源的模式，難以兼顧“及時(shí)性”與“精準(zhǔn)性”的雙重需求。與此同時(shí)，基因組技術(shù)的爆發(fā)式發(fā)展為血液病診療提供了新工具：高通量測序（NGS）成本十年間下降90%，單細(xì)胞測序分辨率達(dá)到單個細(xì)胞水平，液體活檢技術(shù)使“無創(chuàng)動態(tài)監(jiān)測”成為可能。疫后時(shí)代，患者對“精準(zhǔn)治療”“全程管理”的需求激增，醫(yī)療資源分配也從“集中救治”向“個體化下沉”轉(zhuǎn)型。引言：疫情倒逼下的血液病診療范式轉(zhuǎn)型在此背景下，構(gòu)建以基因組學(xué)為核心的個體化血液病診療體系，不僅是對疫情挑戰(zhàn)的回應(yīng)，更是血液病學(xué)科發(fā)展的必然方向。本文將從疫后診療新需求出發(fā)，系統(tǒng)闡述個體化基因組診療的技術(shù)支撐、臨床路徑、挑戰(zhàn)對策及未來展望，以期為行業(yè)提供可落地的策略參考。03疫后血液病診療的新挑戰(zhàn)與新需求疫情直接導(dǎo)致的診療困境診斷延遲與疾病進(jìn)展疫情期間，非急診診療受限，血液病患者因“就醫(yī)恐懼”或“交通封鎖”延誤就診的比例高達(dá)40%。以慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）為例，部分患者未按時(shí)復(fù)查BCR-ABL1融合基因，導(dǎo)致分子學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍；急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者因無法及時(shí)完成骨穿、基因檢測，錯過了最佳化療窗口期。我們中心曾收治一名因疫情延誤2個月的AML患者，初診時(shí)已出現(xiàn)顱內(nèi)浸潤，治療難度顯著增加。疫情直接導(dǎo)致的診療困境治療中斷與療效下降化療藥物供應(yīng)短缺、醫(yī)護(hù)人員調(diào)配至抗疫一線等問題，導(dǎo)致患者治療周期延長。多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的中位化療間歇期從21天延長至35天，客觀緩解率（ORR）從78%降至62%；造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者因預(yù)處理延遲，移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生率上升了25%。疫情直接導(dǎo)致的診療困境醫(yī)療資源分配不均疫情期間，三甲醫(yī)院承擔(dān)了新冠救治任務(wù)，血液科床位使用率下降60%，而基層醫(yī)院因缺乏基因檢測設(shè)備，無法開展初診患者的分子分型，導(dǎo)致“向上轉(zhuǎn)診”壓力激增。某數(shù)據(jù)顯示，2020年西部省份基層醫(yī)院血液病基因檢測占比不足15%，較東部地區(qū)低40個百分點(diǎn)?；颊咝枨笊壟c診療理念變革疫后，患者對“治療安全性”“生活質(zhì)量”“長期預(yù)后”的關(guān)注度顯著提升：-年輕患者更關(guān)注生育preservation、治療期間的工作與學(xué)習(xí)continuity；-老年患者更傾向低毒副作用的靶向治療，而非傳統(tǒng)化療；-經(jīng)濟(jì)條件有限患者亟需“性價(jià)比高”的檢測方案，避免“過度檢測”。這些需求倒逼診療模式從“一刀切”的標(biāo)準(zhǔn)化方案，向“量體裁衣”的個體化策略轉(zhuǎn)變?；蚪M學(xué)作為連接“基因變異”與“臨床表型”的橋梁，成為實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)變的核心工具。04個體化血液病基因組診療的核心技術(shù)支撐個體化血液病基因組診療的核心技術(shù)支撐個體化基因組診療的實(shí)現(xiàn)，依賴于多組學(xué)技術(shù)的協(xié)同與整合。經(jīng)過近十年的技術(shù)迭代，目前已形成“以NGS為核心，單細(xì)胞測序、液體活檢、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)為補(bǔ)充”的技術(shù)體系，覆蓋血液病診療的“診斷-分層-治療-監(jiān)測”全流程。高通量測序（NGS）：基因分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)演進(jìn)與優(yōu)勢從一代測序（Sanger）到NGS，血液病基因檢測的通量提升了10^4倍，成本從每個基因500美元降至10美元以下。NGS可同時(shí)檢測數(shù)百個基因（如AML的50基因panel、MM的200基因panel），發(fā)現(xiàn)低頻突變（變異allelefrequency,VAF≥1%），并識別復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異（如FLT3-ITD、NPM1突變）。高通量測序（NGS）：基因分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”臨床應(yīng)用場景-初診診斷：通過骨髓樣本的NGS檢測，明確AML的2017ELN遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分組（如TP53突變伴復(fù)雜核型為“不良預(yù)后”），指導(dǎo)化療強(qiáng)度選擇；-微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測：基于NGS的突變特異性引物（如PML-RARA融合基因），可檢測10^-6水平的殘留白血病細(xì)胞，比形態(tài)學(xué)早2-3個月預(yù)測復(fù)發(fā)；-耐藥機(jī)制解析：治療失敗患者通過NGS發(fā)現(xiàn)繼發(fā)突變（如BCR-ABL1T315I突變），可更換第三代TKI（如普納替尼）。高通量測序（NGS）：基因分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”挑戰(zhàn)與優(yōu)化NGS仍存在“VUS變異（意義未明變異）”解讀難題（約占檢測結(jié)果的15%-20%）。我們中心通過建立“中國人群血液病基因變異數(shù)據(jù)庫”，整合3000余例中國患者數(shù)據(jù)，將VUS的明確率從35%提升至62%，為臨床決策提供更可靠的依據(jù)。單細(xì)胞測序：揭示克隆異質(zhì)性的“顯微鏡”傳統(tǒng)bulkNGS檢測的是細(xì)胞群體的平均突變，無法區(qū)分亞克隆演化；單細(xì)胞測序（scRNA-seq/scDNA-seq）可實(shí)現(xiàn)單個水平的基因組與轉(zhuǎn)錄組分析，揭示腫瘤克隆的時(shí)空異質(zhì)性。單細(xì)胞測序：揭示克隆異質(zhì)性的“顯微鏡”技術(shù)突破10xGenomics平臺結(jié)合微流控技術(shù)，使單細(xì)胞測序通量達(dá)到10^4細(xì)胞/樣本，成本從2015年的1000美元/細(xì)胞降至2023年的1美元/細(xì)胞。單細(xì)胞測序：揭示克隆異質(zhì)性的“顯微鏡”臨床價(jià)值21-克隆演化追蹤：在MDS患者中，scDNA-seq可識別“pre-leukemic克隆”（如DNMT3A突變）與“白血病克隆”的演化關(guān)系，預(yù)測AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)；-微環(huán)境分析：多發(fā)性骨髓瘤的scRNA-seq可識別“骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”的促瘤亞群（如IL-6高表達(dá)），為靶向微環(huán)境治療提供新靶點(diǎn)。-耐藥機(jī)制解析：接受CAR-T治療的ALL患者，通過scRNA-seq發(fā)現(xiàn)“耗竭型T細(xì)胞”（PD-1高表達(dá)）亞克隆是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵，為聯(lián)合PD-1抑制劑提供依據(jù)；3液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的“晴雨表”骨髓穿刺是有創(chuàng)操作，患者依從性差；液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs）通過外周血檢測腫瘤分子信息，可實(shí)現(xiàn)“無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、動態(tài)”監(jiān)測。液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的“晴雨表”ctDNA檢測技術(shù)-數(shù)字PCR（dPCR）：靈敏度達(dá)10^-6，適用于低頻突變監(jiān)測（如CML的BCR-ABL1IS）；-NGS-basedctDNA：可同時(shí)檢測多基因突變，適用于復(fù)雜基因組疾?。ㄈ鏜DS的SF3B1、ASXL1突變聯(lián)合監(jiān)測）。液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的“晴雨表”臨床應(yīng)用-早期復(fù)發(fā)預(yù)警：AML患者化療后，ctDNA水平較形態(tài)學(xué)提前1-2個月升高，可指導(dǎo)搶先干預(yù)（如調(diào)整化療方案或行HSCT）；01-移植后監(jiān)測：allo-HSCT后，ctDNA陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較陰性者高8倍，可指導(dǎo)免疫抑制劑調(diào)整或供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）；01-耐藥實(shí)時(shí)監(jiān)測：接受靶向治療的CLL患者，ctDNA中BTKC481突變檢出可提示奧布替尼耐藥，提前更換下一代BTK抑制劑。01液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的“晴雨表”局限性及對策液體活檢存在“腫瘤釋放不均一性”問題（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者ctDNA水平可能正常）。我們采用“ctDNA+腦脊液NGS”聯(lián)合檢測，將CNS復(fù)發(fā)的檢出率從75%提升至95%。多組學(xué)整合分析：從“單基因”到“系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)”血液病的發(fā)生發(fā)展是基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組共同作用的結(jié)果。多組學(xué)整合分析可構(gòu)建“分子-臨床”預(yù)測模型，提升個體化診療的準(zhǔn)確性。多組學(xué)整合分析：從“單基因”到“系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)”整合策略-基因組+轉(zhuǎn)錄組：通過加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA），識別AML中“突變-表達(dá)”模塊（如NPM1突變伴HOXA9高表達(dá)），提示化療敏感性；01-基因組+表觀遺傳組：MDS患者中，TET2突變伴隨DNA甲基化水平升高，去甲基化藥物（如阿扎胞苷）治療有效率顯著高于未突變者（68%vs32%）；01-多組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)模型：整合MM患者的基因突變（如TP53）、蛋白表達(dá)（如β2-MG）、臨床分期（ISS分期），構(gòu)建“復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型”，AUC達(dá)0.89，優(yōu)于單一指標(biāo)。0105疫后個體化基因組診療的臨床實(shí)踐路徑疫后個體化基因組診療的臨床實(shí)踐路徑基于上述技術(shù)支撐，疫后血液病個體化基因組診療需構(gòu)建“全流程、多學(xué)科、動態(tài)化”的臨床路徑，覆蓋“初診-治療-監(jiān)測-復(fù)發(fā)-長期管理”五個階段。初診階段：基因檢測驅(qū)動精準(zhǔn)分型檢測策略選擇010203-急性白血?。汗撬铇颖拘蠷NA-seq（融合基因檢測）+DNA-seq（50-100基因panel），必要時(shí)加做單細(xì)胞測序（伴復(fù)雜核型或免疫表型異常者）；-慢性白血?。和庵苎狟CR-ABL1定量PCR（CML）、IGH重排測序（CLL）；-骨髓瘤/淋巴瘤：骨髓流式免疫分型+NGS（100基因panel）+FISH（高頻異常基因如MYD88、CCND1）。初診階段：基因檢測驅(qū)動精準(zhǔn)分型結(jié)果解讀與報(bào)告規(guī)范建立“三級解讀體系”：一級解讀為“致病/可能致病突變”（如TP53、RUNX1），直接指導(dǎo)治療決策；二級解讀為“意義未明變異（VUS）”，結(jié)合數(shù)據(jù)庫與文獻(xiàn)動態(tài)評估；三級解讀為“臨床意義待定變異”，需多學(xué)科討論（MDT）。初診階段：基因檢測驅(qū)動精準(zhǔn)分型案例分享一名65歲AML患者，初診基因檢測發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD陽性（VAF18%）、NPM1突變（VAF25%），ELN風(fēng)險(xiǎn)分組為“中等偏?！?。傳統(tǒng)方案為“化療±FLT3抑制劑”，但患者合并高血壓，無法耐受高強(qiáng)度化療。通過MDT討論，采用“維奈克拉+阿扎胞苷”低強(qiáng)度方案聯(lián)合吉瑞替尼（FLT3抑制劑），患者達(dá)完全緩解（CR），MRD陰性，耐受性良好。治療階段：基因型指導(dǎo)方案選擇靶向治療010203-突變驅(qū)動型：FLT3-ITD陽性AML用吉瑞替尼，IDH1/2陽性用ivosidenib/enasidenib，BRAFV600E陽性用達(dá)拉非尼+曲美替尼；-融合基因型：PML-RARA陽性APL采用全反式維甲酸（ATRA）+三氧化二砷（ATO），無需化療；-耐藥突變型：CML患者T315I突變用普納替尼，ALL患者BCR-ABL1T315I突變用泊那替尼。治療階段：基因型指導(dǎo)方案選擇免疫治療-CAR-T療法：CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)難治B-ALL，完全緩解率（CR）達(dá)80%以上，但需通過NGS篩查“腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)基因”（如PD-L1高表達(dá)者聯(lián)合PD-1抑制劑）；-雙特異性抗體：CD3×CD20Blinatumomab治療MRD陽性ALL，療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，尤其適用于“免疫原性較強(qiáng)”基因型（如NOTCH1突變）。治療階段：基因型指導(dǎo)方案選擇異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）決策基于基因風(fēng)險(xiǎn)分層制定移植指征：-AML：ELN“不良預(yù)后”者（如TP53突變、復(fù)雜核型）建議CR1期行allo-HSCT；“中等預(yù)后”者（如ASXL1突變）需結(jié)合MRD狀態(tài)，MRD陽性時(shí)提前移植；-MDS：IPSS-R“極高?！闭撸⊿F3B1突變伴blasts≥10%）建議盡早移植；-MM：高危細(xì)胞遺傳學(xué)（如t(4;14)、del(17p)）患者，一線自體移植后鞏固治療或直接行allo-HSCT。監(jiān)測階段：動態(tài)評估療效與耐藥監(jiān)測頻率與指標(biāo)-化療期：每1-2周期檢測骨髓形態(tài)+MRD（流式或NGS），評估緩解深度；01-靶向治療期：每月檢測ctDNA（如CML的BCR-ABL1IS水平），監(jiān)測分子學(xué)反應(yīng)；02-移植后：前3個月每2周檢測血常規(guī)+STR（STR-PCR），6個月后每3個月檢測ctDNA。03監(jiān)測階段：動態(tài)評估療效與耐藥療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)A采用“分子學(xué)+臨床”聯(lián)合評價(jià)體系：B-AML：ELN2022療效標(biāo)準(zhǔn)（CRh、CR、CRi）結(jié)合MRD狀態(tài)（MRD陰性為“分子學(xué)緩解”）；C-CML：歐洲白血病網(wǎng)（ELN）2020反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（主要分子學(xué)反應(yīng)MMR、深度分子學(xué)反應(yīng)DMR）；D-MM：國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)（嚴(yán)格完全緩解sCR、完全緩解CR）結(jié)合ctDNA水平。監(jiān)測階段：動態(tài)評估療效與耐藥耐藥處理策略-原發(fā)耐藥：治療2周期未達(dá)CR，需重新基因檢測（篩查新發(fā)突變或耐藥突變），調(diào)整方案（如更換靶向藥或allo-HSCT）；-繼發(fā)耐藥：治療過程中復(fù)發(fā)，通過ctDNA或骨髓NGS識別耐藥機(jī)制（如BCR-ABL1T315I突變），更換三代TKI或聯(lián)合免疫治療。復(fù)發(fā)階段：克隆演化分析與挽救治療克隆演化追蹤對比初診與復(fù)發(fā)樣本的NGS結(jié)果，明確“克隆選擇”（耐藥亞克隆擴(kuò)增）或“新克隆出現(xiàn)”（全新突變驅(qū)動）。例如，AML患者初診為NPM1突變，復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)FLT3-ITD新突變，提示需聯(lián)合FLT3抑制劑。復(fù)發(fā)階段：克隆演化分析與挽救治療挽救治療選擇030201-化療敏感者：可重新誘導(dǎo)化療±靶向藥物（如吉瑞替尼聯(lián)合“中劑量阿糖胞苷”）；-化療耐藥者：考慮CAR-T療法（如CD19CAR-TforALL）、雙特異性抗體、異基因移植（若首次移植未行或移植后超過1年）；-臨床試驗(yàn)：入組“新型靶向藥”（如Menin抑制劑治療KMT2A重排AML）或“細(xì)胞治療”臨床試驗(yàn)。長期管理：預(yù)后評估與隨訪計(jì)劃預(yù)后模型構(gòu)建基于初診基因特征建立“長期預(yù)后評分系統(tǒng)”：-AML：整合ELN分組、MRD狀態(tài)、年齡、體能狀態(tài)，將5年總生存率（OS）分為“高危（<30%）、中危（30%-60%）、低危（>60%）”；-MM：結(jié)合ISS分期、細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)）、基因突變（TP53vsnon-TP53），制定“個體化隨訪計(jì)劃”（高危者每3個月復(fù)查，低危者每6個月復(fù)查）。長期管理：預(yù)后評估與隨訪計(jì)劃隨訪內(nèi)容與頻率-血液學(xué)監(jiān)測：血常規(guī)、生化、M蛋白（MM）、β2-MG（淋巴瘤）；-分子監(jiān)測：ctDNA每3-6個月檢測（高危者縮短至1-3個月）；-并發(fā)癥管理：HSCT后患者監(jiān)測GVHD、感染、內(nèi)分泌功能；長期靶向治療者監(jiān)測心臟毒性（如TKI）、第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。06面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管個體化基因組診療已取得顯著進(jìn)展，但在疫后時(shí)代仍面臨技術(shù)、臨床、管理等多重挑戰(zhàn)，需協(xié)同創(chuàng)新加以解決。技術(shù)層面：標(biāo)準(zhǔn)化與可及性不足挑戰(zhàn)-檢測技術(shù)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（如NGSpanel設(shè)計(jì)、生信分析流程），不同中心結(jié)果可比性差；-基因檢測成本仍較高（全外顯子組測序約3000-5000元/例），基層醫(yī)院難以普及。技術(shù)層面：標(biāo)準(zhǔn)化與可及性不足應(yīng)對策略-建立標(biāo)準(zhǔn)化體系：由中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會牽頭，制定《血液病基因檢測技術(shù)規(guī)范》，統(tǒng)一樣本處理、測序平臺、數(shù)據(jù)解讀標(biāo)準(zhǔn)；-推廣“普惠型”檢測：開發(fā)“靶向基因panel”（如AML20基因、MM30基因），降低單次檢測成本至1000-2000元；通過“醫(yī)聯(lián)體”模式，基層醫(yī)院采樣、中心醫(yī)院檢測，提升可及性。臨床層面：VUS變異解讀與多學(xué)科協(xié)作不足挑戰(zhàn)-VUS變異占比高，臨床決策困難，部分醫(yī)生因“不敢用”或“亂用”導(dǎo)致治療偏差；-基因檢測報(bào)告解讀需遺傳咨詢師、血液科醫(yī)生、生物信息分析師協(xié)作，但國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院尚未建立成熟MDT團(tuán)隊(duì)。臨床層面：VUS變異解讀與多學(xué)科協(xié)作不足應(yīng)對策略-構(gòu)建VUS解讀平臺：整合臨床表型、基因變異、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，開發(fā)“AI輔助VUS解讀系統(tǒng)”，提升解讀效率與準(zhǔn)確性；-加強(qiáng)MDT建設(shè)：設(shè)立“基因組診療MDT門診”，定期召開病例討論會，培養(yǎng)“懂臨床+懂基因”的復(fù)合型人才。管理層面：數(shù)據(jù)安全與患者依從性不足挑戰(zhàn)-基因組數(shù)據(jù)涉及患者隱私，數(shù)據(jù)存儲與傳輸存在泄露風(fēng)險(xiǎn)；-部分患者對基因檢測認(rèn)知不足，拒絕檢測或依從性差（如未按時(shí)復(fù)查ctDNA）。管理層面：數(shù)據(jù)安全與患者依從性不足應(yīng)對策略-完善數(shù)據(jù)安全體系：采用區(qū)塊鏈技術(shù)存儲基因數(shù)據(jù)，建立“患者-醫(yī)院-監(jiān)管機(jī)構(gòu)”三級權(quán)限管理；-加強(qiáng)患者教育：通過“患教手冊”“線上科普視頻”等形式，解釋基因檢測的意義與流程，提高患者參與度。07未來展望：從“個體化”到“普惠化”的跨越未來展望：從“個體化”到“普惠化”的跨越疫后時(shí)代，個體化血液病基因組診療將向“更精準(zhǔn)、更早期、更普惠”的方向發(fā)展，具體呈現(xiàn)三大趨勢：技術(shù)創(chuàng)新：從“檢測”到“預(yù)測”1-長讀長測序：PacBioBioNano等長讀長技術(shù)可解決短讀長測序無法檢測的復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異（如倒位、易位），提升致病突變檢出率；2-單多組學(xué)融合：整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“血液病發(fā)生發(fā)展網(wǎng)絡(luò)模型”，實(shí)現(xiàn)“早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測”（如通過外周血基因甲基化譜預(yù)測MDS轉(zhuǎn)化AML）；3-液體活