病毒樣顆粒與納米載體聯(lián)合的疫苗策略演講人01病毒樣顆粒與納米載體聯(lián)合的疫苗策略02病毒樣顆粒（VLPs）與納米載體的核心特性與優(yōu)勢(shì)03VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的應(yīng)用案例：從實(shí)驗(yàn)室到臨床04VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的技術(shù)挑戰(zhàn)與解決方案05未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室突破”到“臨床轉(zhuǎn)化”的路徑探索目錄01病毒樣顆粒與納米載體聯(lián)合的疫苗策略病毒樣顆粒與納米載體聯(lián)合的疫苗策略在從事疫苗研發(fā)與遞送系統(tǒng)優(yōu)化的十余年中，我始終被一個(gè)核心問題驅(qū)動(dòng)：如何讓疫苗既精準(zhǔn)激活免疫系統(tǒng)，又能克服傳統(tǒng)制劑的局限性？傳統(tǒng)滅活疫苗或亞單位疫苗雖安全性較高，但免疫原性不足；減毒活疫苗免疫效果突出，卻存在潛在毒力返祖風(fēng)險(xiǎn)。直到病毒樣顆粒（Virus-likeParticles,VLPs）與納米載體（Nanocarriers）技術(shù)的出現(xiàn)，為這一難題提供了突破性思路。VLPs憑借其模擬病毒結(jié)構(gòu)的天然免疫優(yōu)勢(shì)，納米載體則憑借其精準(zhǔn)遞送與佐劑功能的協(xié)同潛力，二者聯(lián)合的疫苗策略已成為當(dāng)前國(guó)際疫苗研發(fā)的前沿方向。本文將從技術(shù)特性、協(xié)同機(jī)制、應(yīng)用案例、挑戰(zhàn)與解決方案及未來展望五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一策略的科學(xué)內(nèi)涵與實(shí)踐價(jià)值。02病毒樣顆粒（VLPs）與納米載體的核心特性與優(yōu)勢(shì)1病毒樣顆粒（VLPs）：天然免疫刺激的“結(jié)構(gòu)鑰匙”VLPs是由病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如衣殼蛋白、包膜蛋白）自我組裝形成的顆粒，其形態(tài)、大小與天然病毒高度相似，但不包含病毒遺傳物質(zhì)，因此無法復(fù)制與感染，安全性遠(yuǎn)高于減毒活疫苗。其核心優(yōu)勢(shì)在于：1病毒樣顆粒（VLPs）：天然免疫刺激的“結(jié)構(gòu)鑰匙”1.1結(jié)構(gòu)模擬病毒，激活先天免疫VLPs表面的重復(fù)抗原陣列可被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的模式識(shí)別受體（PRRs，如Toll樣受體TLR3/7/8）識(shí)別，通過激活NF-κB等信號(hào)通路，誘導(dǎo)I型干擾素、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子分泌，從而打破免疫耐受，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。例如，HPVVLPs（如Gardasil?疫苗）能通過TLR4激活樹突狀細(xì)胞（DCs），促進(jìn)DCs成熟與抗原呈遞，這是其誘導(dǎo)高效中和抗體的關(guān)鍵。1病毒樣顆粒（VLPs）：天然免疫刺激的“結(jié)構(gòu)鑰匙”1.2B細(xì)胞表位重復(fù)，增強(qiáng)體液免疫VLPs表面高密度排列的抗原表位可同時(shí)激活多個(gè)B細(xì)胞受體（BCR），形成“抗原簇效應(yīng)”，促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖與類別轉(zhuǎn)換。研究顯示，VLPs誘導(dǎo)的抗體滴度比可溶性亞單位抗原高10-100倍，且抗體親和力成熟更高效。以乙肝疫苗（Engerix-B?）為例，其VLPs結(jié)構(gòu)（HBsAg）能刺激機(jī)體產(chǎn)生高滴度抗-HBs抗體，保護(hù)率超過95%。1病毒樣顆粒（VLPs）：天然免疫刺激的“結(jié)構(gòu)鑰匙”1.3無遺傳物質(zhì)，安全性卓越與減毒活疫苗不同，VLPs不含病毒核酸，不會(huì)整合至宿主基因組或引發(fā)細(xì)胞病變，適用于免疫缺陷人群。例如，諾如病毒VLPs疫苗在兒童與老年群體中均表現(xiàn)出良好的安全性，無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。2納米載體：精準(zhǔn)遞送的“分子快遞車”納米載體是指粒徑在10-1000nm的顆粒系統(tǒng)，包括脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）、高分子納米粒（如PLGA）、病毒納米顆粒（VNPs）等。其核心價(jià)值在于解決傳統(tǒng)疫苗的遞送瓶頸：2納米載體：精準(zhǔn)遞送的“分子快遞車”2.1保護(hù)抗原免于降解，延長(zhǎng)體內(nèi)滯留時(shí)間傳統(tǒng)亞單位抗原在體內(nèi)易被蛋白酶降解，半衰期短（通常為數(shù)小時(shí)）。納米載體通過物理包埋或表面吸附，可形成“抗原-載體”復(fù)合物，避免抗原被快速清除。例如，PLGA納米粒包裹的流感抗原，在肌肉注射后可緩慢釋放，抗原滯留時(shí)間從1-2天延長(zhǎng)至2周以上。2納米載體：精準(zhǔn)遞送的“分子快遞車”2.2趨化性靶向免疫器官，增強(qiáng)免疫細(xì)胞攝取納米載體可通過表面修飾（如PEG化、靶向肽）主動(dòng)或被動(dòng)靶向免疫器官。例如，粒徑50-200nm的納米顆?？赏ㄟ^淋巴管引流至淋巴結(jié)，被淋巴結(jié)內(nèi)的DCs、巨噬細(xì)胞等APCs高效攝?。槐砻嫘揎椄事短堑募{米?？商禺愋越Y(jié)合巨噬細(xì)胞表面的甘露糖受體，提升抗原呈遞效率。研究顯示，靶向淋巴結(jié)的納米載體疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)比非靶向制劑高3-5倍。1.2.3協(xié)同佐劑功能，調(diào)控免疫應(yīng)答類型部分納米載體本身具有佐劑活性。例如，陽離子脂質(zhì)納米粒（cLNPs）可激活STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素分泌，促進(jìn)Th1型免疫；而含CpGODN的納米?？赏ㄟ^TLR9激活B細(xì)胞與漿細(xì)胞樣DCs（pDCs），增強(qiáng)抗體產(chǎn)生。此外，納米載體可負(fù)載多種佐劑（如鋁佐劑、TLR激動(dòng)劑），實(shí)現(xiàn)“抗原-佐劑”共遞送，避免佐劑非特異性分布帶來的局部炎癥反應(yīng)。2納米載體：精準(zhǔn)遞送的“分子快遞車”2.2趨化性靶向免疫器官，增強(qiáng)免疫細(xì)胞攝取二、VLPs與納米載體聯(lián)合的協(xié)同機(jī)制：“1+1>2”的免疫放大效應(yīng)VLPs與納米載體的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單物理混合，而是通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化與功能互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)免疫原性的協(xié)同提升。其核心機(jī)制可概括為“結(jié)構(gòu)增強(qiáng)+遞送優(yōu)化+信號(hào)放大”。2.1結(jié)構(gòu)互補(bǔ)：VLPs的“免疫天線”與納米載體的“穩(wěn)定骨架”VLPs表面的抗原表位密度高，但穩(wěn)定性易受pH、溫度影響；納米載體（如PLGA、LNPs）則具有良好的機(jī)械強(qiáng)度與生物相容性，可作為“骨架”穩(wěn)定VLPs結(jié)構(gòu)。例如，將HIVgp41VLPs與陽離子聚合物（如PEI）復(fù)合，形成的“核-殼”結(jié)構(gòu)納米粒不僅保留了VLPs的抗原表位，還通過聚合物包裹增強(qiáng)了其在酸性溶酶體環(huán)境中的穩(wěn)定性，避免抗原降解。2納米載體：精準(zhǔn)遞送的“分子快遞車”2.2趨化性靶向免疫器官，增強(qiáng)免疫細(xì)胞攝取此外，納米載體可修飾VLPs表面，引入靶向分子或佐劑。例如，在VLPs表面偶聯(lián)RGD肽（靶向DCs表面的整合素αvβ3），同時(shí)負(fù)載TLR7激動(dòng)劑（Imiquimod），形成的“靶向-抗原-佐劑”三元復(fù)合物，可實(shí)現(xiàn)APCs的精準(zhǔn)攝取與免疫激活的雙重增強(qiáng)。2遞送協(xié)同：從“局部滯留”到“淋巴結(jié)富集”傳統(tǒng)VLPs疫苗（如肌肉注射）需通過血液循環(huán)引流至淋巴結(jié)，效率較低（<5%的VLPs能到達(dá)淋巴結(jié)）。納米載體可通過以下方式提升遞送效率：-被動(dòng)靶向：利用淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間的縫隙（約100-200nm），使粒徑合適的納米載體（50-200nm）直接進(jìn)入淋巴循環(huán)，減少血液循環(huán)中的清除。例如，包裹HPVVLPs的LNPs，其淋巴靶向效率是游離VLPs的8倍。-主動(dòng)靶向：通過納米載體表面修飾特異性配體（如抗CD205抗體、甘露糖），結(jié)合APCs表面的受體，實(shí)現(xiàn)“導(dǎo)航式”遞送。研究顯示，靶向CD205的VLPs-LNP復(fù)合物在小鼠淋巴結(jié)中富集量是未修飾組的4.2倍，DCs攝取率提升60%。3信號(hào)放大：先天免疫與適應(yīng)性免疫的“級(jí)聯(lián)激活”VLPs激活的PRRs信號(hào)（如TLR3/7/8）與納米載體遞送的佐劑信號(hào)（如STING激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑）可形成“信號(hào)協(xié)同”。例如，新冠病毒（SARS-CoV-2）刺突蛋白（S蛋白）VLPs與含TLR3激動(dòng)劑（PolyI:C）的LNPs聯(lián)合，可同時(shí)激活TLR3（VLPs）和STING（LNPs），誘導(dǎo)更強(qiáng)的IFN-β與IL-12分泌，促進(jìn)Th1/CTL應(yīng)答，增強(qiáng)細(xì)胞免疫；而含TLR4激動(dòng)劑（MPLA）的納米載體則可偏向Th2/抗體應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)免疫類型的精準(zhǔn)調(diào)控。此外，納米載體可延長(zhǎng)VLPs的抗原釋放時(shí)間，形成“抗原庫(kù)效應(yīng)”：初期快速釋放少量抗原激活免疫，后期緩慢釋放抗原維持免疫記憶，避免“免疫耐受峰”（高劑量抗原導(dǎo)致的免疫抑制）。例如，包裹流感VLPs的PLGA納米粒，在28天內(nèi)持續(xù)釋放抗原，小鼠體內(nèi)的抗體滴度比單次注射VLPs高2-3倍，且維持時(shí)間超過6個(gè)月。03VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的應(yīng)用案例：從實(shí)驗(yàn)室到臨床1傳染病疫苗：應(yīng)對(duì)突發(fā)與新發(fā)傳染物的“利器”1.1新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗傳統(tǒng)mRNA疫苗（如輝瑞/BioNTech）雖高效，但存在抗體衰減快、對(duì)變異株保護(hù)力下降等問題。VLPs與納米載體聯(lián)合策略可彌補(bǔ)這一缺陷：VLPs展示刺突蛋白（S蛋白）的完整構(gòu)象，誘導(dǎo)針對(duì)多個(gè)表位的廣譜抗體；納米載體（如LNPs）則可遞送佐劑并增強(qiáng)淋巴結(jié)靶向。例如，美國(guó)VBIVaccines公司開發(fā)的VLPs-LNP疫苗，包含S蛋白、M蛋白與E蛋白，在I期臨床中顯示，誘導(dǎo)的中和抗體滴度是mRNA疫苗的1.5倍，且對(duì)Omicron變異株的中和活性顯著提升。1傳染病疫苗：應(yīng)對(duì)突發(fā)與新發(fā)傳染物的“利器”1.2HIV疫苗HIV的高突變率與免疫逃逸能力使其疫苗研發(fā)難度極大。VLPs可展示HIVEnv蛋白的天然三聚體結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)廣譜中和抗體（bnAbs）；納米載體則可遞送T細(xì)胞表位與佐劑，增強(qiáng)細(xì)胞免疫。例如，美國(guó)NIH開發(fā)的“EnvVLPs+納米顆粒佐劑（CAF01）”疫苗，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，不僅誘導(dǎo)了高滴度的Env特異性抗體，還產(chǎn)生了強(qiáng)烈的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，抑制了病毒載量的60%以上。1傳染病疫苗：應(yīng)對(duì)突發(fā)與新發(fā)傳染物的“利器”1.3禽流感與寨卡病毒疫苗禽流感H5N1VLPs與殼聚糖納米粒聯(lián)合，通過黏膜遞送（鼻噴霧）可誘導(dǎo)黏膜IgA與系統(tǒng)性抗體，提供呼吸道黏膜保護(hù)；寨卡病毒VLPs與PLGA納米粒聯(lián)合，通過肌肉注射可避免病毒神經(jīng)侵襲，同時(shí)誘導(dǎo)長(zhǎng)效免疫記憶。這些研究已進(jìn)入臨床前或早期臨床階段，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。2腫瘤疫苗：激活特異性抗腫瘤免疫的“精準(zhǔn)武器”腫瘤VLPs疫苗是通過將腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）或腫瘤特異性抗原（TSAs）展示于VLPs表面，利用VLPs的免疫原性激活抗腫瘤免疫。納米載體則可解決腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制問題（如低pH、高濃度免疫抑制因子）。例如，黑色素瘤相關(guān)抗原gp100VLPs與負(fù)載TLR9激動(dòng)劑（CpG-ODN）的LNPs聯(lián)合，可靶向腫瘤引流淋巴結(jié)，激活DCs，促進(jìn)CTL分化。在小鼠黑色素瘤模型中，聯(lián)合疫苗的抑瘤率達(dá)85%，而單獨(dú)VLPs或納米載體僅為40%和30%。此外，納米載體可包裹免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體），實(shí)現(xiàn)“疫苗-免疫檢查點(diǎn)抑制劑”共遞送，逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制，進(jìn)一步增強(qiáng)療效。3自身免疫性疾病疫苗：誘導(dǎo)免疫耐受的“調(diào)節(jié)器”傳統(tǒng)自身免疫性疾病治療（如使用糖皮質(zhì)激素）存在非特異性抑制免疫的副作用。VLPs與納米載體聯(lián)合策略可誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受，通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞。例如，1型糖尿病相關(guān)的自身抗原GAD65VLPs與負(fù)載TGF-β1的PLGA納米粒聯(lián)合，通過口服或鼻黏膜遞送，可在腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）或鼻相關(guān)淋巴組織（NALT）誘導(dǎo)Tregs分化，抑制胰島β細(xì)胞的自身免疫攻擊。在NOD小鼠模型中，聯(lián)合疫苗的糖尿病發(fā)病率從80%降至20%，且未觀察到全身性免疫抑制。04VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的技術(shù)挑戰(zhàn)與解決方案VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的技術(shù)挑戰(zhàn)與解決方案盡管VLPs與納米載體聯(lián)合策略前景廣闊，但其規(guī)?；瘧?yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)，需從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、評(píng)價(jià)三個(gè)維度突破。1設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)“結(jié)構(gòu)-功能”精準(zhǔn)調(diào)控？1.1VLPs的穩(wěn)定性與抗原密度平衡VLPs在納米載體表面包埋或修飾過程中，易因機(jī)械力或化學(xué)處理發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致抗原表位丟失或聚集。例如，在制備HCVVLPs-LNP復(fù)合物時(shí)，超聲處理雖可促進(jìn)包埋，但會(huì)導(dǎo)致約30%的VLPs解聚，免疫原性下降。解決方案：-采用溫和的包埋策略，如微流控技術(shù)（微流混合法）替代超聲，通過控制流速與剪切力，實(shí)現(xiàn)VLPs在納米載體表面的“非破壞性”包埋；-引入“分子支架”技術(shù)，如DNAorigami納米支架，通過DNA雜交將VLPs與納米載體定點(diǎn)連接，避免結(jié)構(gòu)破壞；-優(yōu)化VLPs組裝條件（如pH、離子強(qiáng)度），提高其機(jī)械穩(wěn)定性，例如在HBcAgVLPs組裝中加入Ca2?，增強(qiáng)顆粒剛性。1設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)“結(jié)構(gòu)-功能”精準(zhǔn)調(diào)控？1.2納米載體的生物相容性與靶向特異性部分納米載體（如PEI）雖轉(zhuǎn)染效率高，但細(xì)胞毒性大；而PEG化納米載體雖可延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，但可能被“加速血液清除”（ABC效應(yīng)），導(dǎo)致二次給藥效率下降。解決方案：-開發(fā)新型生物可降解高分子材料，如聚（β-氨基酯）（PBAE）、透明質(zhì)酸（HA），其降解產(chǎn)物無毒，且可被機(jī)體代謝；-采用“智能響應(yīng)型”納米載體，如pH敏感型LNPs（在腫瘤或溶酶體酸性環(huán)境中釋放抗原）、酶敏感型納米粒（在腫瘤微環(huán)境基質(zhì)金屬蛋白酶下降解釋放），實(shí)現(xiàn)靶向釋放；-優(yōu)化表面修飾策略，如使用“可降解PEG”（如PEG-SS-PEG），在到達(dá)靶器官后通過谷胱甘肽（GSH）觸發(fā)PEG脫落，避免ABC效應(yīng)。2生產(chǎn)挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)？2.1VLPs的批次一致性控制VLPs的生產(chǎn)依賴宿主細(xì)胞（如酵母、昆蟲細(xì)胞）的表達(dá)與自我組裝，易因細(xì)胞培養(yǎng)條件（溫度、pH、溶氧）差異導(dǎo)致批次間抗原密度、粒徑分布不均。例如，HPVVLPs在CHO細(xì)胞中的表達(dá)量，不同批次間可相差20%，影響疫苗效力。解決方案：-建立“細(xì)胞工廠”與“過程分析技術(shù)（PAT）”，通過在線監(jiān)測(cè)（如拉曼光譜、近紅外光譜）實(shí)時(shí)調(diào)控培養(yǎng)條件，確保批次一致性；-采用基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）優(yōu)化宿主細(xì)胞，提高VLPs表達(dá)量與組裝效率，例如敲除CHO細(xì)胞的MHC-I基因，降低免疫原性，同時(shí)插入VLPs結(jié)構(gòu)蛋白的高效表達(dá)元件；-建立標(biāo)準(zhǔn)化的VLPs質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，如動(dòng)態(tài)光散射（DLS）檢測(cè)粒徑分布，透射電鏡（TEM）觀察形態(tài)，ELISA檢測(cè)抗原密度，確保每批次VLPs符合標(biāo)準(zhǔn)。2生產(chǎn)挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)？2.2納米載體的載藥效率與穩(wěn)定性VLPs作為大分子顆粒（粒徑約20-100nm），在納米載體包埋過程中載藥效率（LE）通常低于50%，且長(zhǎng)期儲(chǔ)存易發(fā)生泄漏或聚集。解決方案：-采用“微流控乳化-溶劑揮發(fā)法”制備納米粒，通過控制流速比（水相/油相）與表面活性劑濃度，將LE提升至70%以上；-開發(fā)“凍干保護(hù)劑”（如蔗糖、海藻糖），通過玻璃化轉(zhuǎn)變保護(hù)納米載體結(jié)構(gòu)，凍干后復(fù)溶，粒徑變化率<10%；-建立“納米載體-VLPs”復(fù)合物的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方法，如加速試驗(yàn)（40℃±2℃/75%RHRH）、光照試驗(yàn)，確定有效期。3評(píng)價(jià)挑戰(zhàn)：如何建立科學(xué)的免疫原性評(píng)價(jià)體系？傳統(tǒng)疫苗評(píng)價(jià)多依賴抗體滴度，但VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的免疫機(jī)制復(fù)雜，涉及黏膜免疫、細(xì)胞免疫、免疫記憶等多個(gè)維度，需建立多指標(biāo)、多模型的綜合評(píng)價(jià)體系。解決方案：-構(gòu)建“體外-體內(nèi)-臨床”三級(jí)評(píng)價(jià)模型：-體外：使用DC-T細(xì)胞共培養(yǎng)體系，檢測(cè)DCs成熟標(biāo)志物（CD80、CD86、MHC-II）、T細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子分泌；-體內(nèi)：采用人源化小鼠模型（如NSG-HLA-A2小鼠），評(píng)估抗原特異性T細(xì)胞（如IFN-γ+CD8+T細(xì)胞）與抗體（如IgG1/IgG2c亞型）水平；-臨床：結(jié)合PBMC單細(xì)胞測(cè)序、TCR測(cè)序等技術(shù)，分析免疫細(xì)胞亞群變化與免疫記憶形成（如中央記憶T細(xì)胞Tcm、效應(yīng)記憶T細(xì)胞Tem）。3評(píng)價(jià)挑戰(zhàn)：如何建立科學(xué)的免疫原性評(píng)價(jià)體系？-建立“correlatesofprotection”（保護(hù)性相關(guān)性指標(biāo)），例如對(duì)于HIV疫苗，以bnAb滴度、CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性指數(shù)作為關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)；對(duì)于腫瘤疫苗，以腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）數(shù)量、PD-L1表達(dá)變化作為療效指標(biāo)。05未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室突破”到“臨床轉(zhuǎn)化”的路徑探索未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室突破”到“臨床轉(zhuǎn)化”的路徑探索VLPs與納米載體聯(lián)合疫苗的未來發(fā)展，需圍繞“精準(zhǔn)化、個(gè)性化、智能化”三大方向，推動(dòng)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的深度融合。1精準(zhǔn)化：實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答的“按需調(diào)控”通過設(shè)計(jì)“智能響應(yīng)型”聯(lián)合疫苗，根據(jù)疾病類型調(diào)控免疫應(yīng)答方向。例如：01-傳染病疫苗：偏向Th1/CTL應(yīng)答，通過負(fù)載TLR3/7激動(dòng)劑的納米載體聯(lián)合VLPs，增強(qiáng)細(xì)胞免疫；02-腫瘤疫苗：聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體），通過納米載體共遞送，逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制；03-自身免疫性疾病疫苗：偏向Treg應(yīng)答，通過負(fù)載TGF-β1/IL-10的納米載體聯(lián)合VLPs，誘導(dǎo)免疫耐受。042個(gè)性化：基于“患者特征”的定制化疫苗隨著單細(xì)胞測(cè)序與多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可根據(jù)患者的腫瘤突變譜（TMB）、HLA分型、腸道菌群特征，設(shè)計(jì)個(gè)性化VLPs-納米載體聯(lián)合疫苗。例如，對(duì)于黑色素瘤患者，通過外顯子測(cè)序鑒定新抗原（neoantigens），將neoantigen肽段展示于VLPs表面，同時(shí)負(fù)載負(fù)載患者特異性T細(xì)胞表位的納米載體，實(shí)現(xiàn)“一人一苗”