皮膚淋巴瘤的免疫治療聯(lián)合靶向策略演講人04/聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)與協(xié)同效應(yīng)03/免疫治療與靶向治療的作用機(jī)制及單藥應(yīng)用現(xiàn)狀02/皮膚淋巴瘤的疾病特征與治療挑戰(zhàn)01/皮膚淋巴瘤的免疫治療聯(lián)合靶向策略06/聯(lián)合策略的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略05/聯(lián)合策略的臨床研究進(jìn)展08/總結(jié)與臨床實(shí)踐啟示07/未來(lái)方向與展望目錄01皮膚淋巴瘤的免疫治療聯(lián)合靶向策略02皮膚淋巴瘤的疾病特征與治療挑戰(zhàn)分類(lèi)與異質(zhì)性：從病理機(jī)制到臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性作為淋巴瘤的特殊亞型，原發(fā)性皮膚淋巴瘤（PrimaryCutaneousLymphomas,PCLs）是指原發(fā)于皮膚、無(wú)系統(tǒng)性受累的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的2%-3%，年發(fā)病率約（3-5）/10萬(wàn)。其病理類(lèi)型高度異質(zhì)性，基于WHO-EORTC分類(lèi)，主要分為T(mén)細(xì)胞型（75%）、B細(xì)胞型（25%）及其他罕見(jiàn)類(lèi)型。T細(xì)胞型以蕈樣肉芽腫（MycosisFungoides,MF，占比60%）和原發(fā)性皮膚CD30+淋巴增殖性疾?。≒CCLPD，占比15%-20%）為代表；B細(xì)胞型則以原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL，占比70%）和原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤（PCMZL，占比20%）為主。分類(lèi)與異質(zhì)性：從病理機(jī)制到臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性這種異質(zhì)性直接決定了治療的復(fù)雜性。以MF為例，早期（ⅠA-ⅡA期）患者以局部治療（光療、外用藥物）為主，5年生存率>90%；而晚期（ⅢB-ⅣB期）患者常伴內(nèi)臟受累，傳統(tǒng)化療中位生存期僅2-3年。PCCLPD雖進(jìn)展相對(duì)緩慢，但約30%患者會(huì)轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性淋巴瘤，預(yù)后顯著變差。我在臨床工作中曾遇到一位52歲MF患者，初始診斷為ⅠA期，經(jīng)光療控制5年后進(jìn)展為紅皮病期，外用卡莫司汀無(wú)效，全身化療后迅速?gòu)?fù)發(fā)，最終在聯(lián)合治療中獲得緩解——這一病例深刻體現(xiàn)了疾病進(jìn)展的不可預(yù)測(cè)性和治療的艱巨性。傳統(tǒng)治療模式的局限性：療效與毒性的平衡困境當(dāng)前皮膚淋巴瘤的治療仍以分期和病理類(lèi)型為導(dǎo)向，但傳統(tǒng)手段存在明顯瓶頸：1.局部治療的“天花板”：早期MF的光療（如窄譜UVB、PUVA）和外用皮質(zhì)類(lèi)固醇雖有效，但約40%患者會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期光療增加皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)；外用維莫德?。℉DAC抑制劑）雖可提高緩解率，但局部刺激反應(yīng)（接觸性皮炎）發(fā)生率達(dá)30%，影響患者依從性。2.系統(tǒng)治療的“耐藥困局”：晚期MF的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（如CHOP、EPOCH）客觀緩解率（ORR）僅50%-60%，但中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）不足6個(gè)月，且3-4級(jí)血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少、貧血）發(fā)生率>50%。PCCLPD的一線(xiàn)治療（如局部放療、系統(tǒng)化療）雖ORR可達(dá)70%，但1年復(fù)發(fā)率高達(dá)40%。傳統(tǒng)治療模式的局限性：療效與毒性的平衡困境3.靶向治療的“單藥瓶頸”：維莫德汀作為MF首個(gè)靶向藥物，ORR約30%-45%，但中位緩解時(shí)間<12個(gè)月；CD30靶向藥物brentuximabvedotin在PCCLPD中ORR達(dá)70%，但約30%患者因CD30表達(dá)下調(diào)而耐藥。4.免疫治療的“持久性不足”：PD-1抑制劑（pembrolizumab、nivolumab）在MF中ORR約30%-50%，但僅20%-30%患者緩解持續(xù)時(shí)間>24個(gè)月；部分患者雖初始有效，卻在6-12個(gè)月后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，可能與腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSCs）浸潤(rùn)增加有關(guān)。這些局限促使我們思考：如何突破單藥療效的“平臺(tái)期”？免疫治療與靶向治療的聯(lián)合策略，或許成為打破困局的關(guān)鍵。03免疫治療與靶向治療的作用機(jī)制及單藥應(yīng)用現(xiàn)狀免疫治療：重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的“鑰匙”免疫治療的核心是解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷功能。在皮膚淋巴瘤中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）是研究最深入的領(lǐng)域：1.PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，其配體PD-L1在腫瘤細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞上高表達(dá)，二者結(jié)合后傳遞抑制信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。pembrolizumab（帕博利珠單抗）和nivolumab（納武利尤單抗）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞活性。在MF的II期研究（如NCT01729452）中，pembrolizumab的ORR為45%，中位PFS達(dá)7.2個(gè)月，且在PD-L1陽(yáng)性患者中ORR顯著高于陰性患者（60%vs25%）。免疫治療：重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的“鑰匙”2.CTLA-4抑制劑：CTLA-4在T細(xì)胞活化早期競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞增殖。ipilimumab（伊匹木單抗）雖在黑色素瘤中療效明確，但在皮膚淋巴瘤中應(yīng)用有限，其II期研究（NCT02072147）顯示，在復(fù)發(fā)/難治性MF中ORR僅20%，且3級(jí)irAE（免疫相關(guān)不良反應(yīng)）發(fā)生率達(dá)35%。3.其他免疫治療：干擾素-α（IFN-α）曾作為MF二線(xiàn)治療，ORR約40%，但長(zhǎng)期使用流感樣癥狀、骨髓抑制明顯；IL-2因毒性過(guò)大（毛細(xì)血管滲漏綜合征）已基本淘汰。然而，免疫治療的“響應(yīng)者局限”和“耐藥問(wèn)題”仍突出——僅約1/3患者能從ICI中獲益，且多數(shù)在1-2年內(nèi)進(jìn)展。這背后與TME的免疫抑制狀態(tài)密切相關(guān)：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌IL-10、TGF-β，Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加，共同形成“免疫沙漠”。靶向治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤生存通路的“利器”靶向治療通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞特異性信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)殺傷”。在皮膚淋巴瘤中，主要靶點(diǎn)包括：1.表觀遺傳調(diào)控靶點(diǎn)：HDAC抑制劑（如vorinostat、romidepsin）通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福淖?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，激活抑癌基因（如p21），誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。romidepsin在復(fù)發(fā)/難治性MF中的ORR為34%（NCT01714505），但血液學(xué)毒性（血小板減少）發(fā)生率達(dá)45%。2.表面抗原靶點(diǎn)：CD30在PCCLPD和ALCL中高表達(dá)，brentuximabvedotin（Adcetris）通過(guò)CD30抗體偶聯(lián)MMAE（微管抑制劑），靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，其ORR達(dá)75%（NCT01972648），但周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率達(dá)30%。CD20靶向藥物（利妥昔單抗）在PCFCL中ORR約80%，但約20%患者出現(xiàn)CD20陰性復(fù)發(fā)。靶向治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤生存通路的“利器”3.信號(hào)通路靶點(diǎn)：JAK-STAT通路在MF中高頻突變（約40%），ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）在II期研究中ORR為20%，但聯(lián)合PD-1抑制劑后ORR提升至50%（NCT03908759），提示通路抑制劑可能增敏免疫治療。盡管靶向治療單藥起效快，但耐藥性不可避免——如維莫德汀治療中，約50%患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HDAC1/2基因突變，導(dǎo)致藥物結(jié)合位點(diǎn)改變。如何延緩耐藥？聯(lián)合免疫治療或許成為答案。04聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)與協(xié)同效應(yīng)機(jī)制互補(bǔ)：從“單點(diǎn)打擊”到“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”免疫治療與靶向治療的聯(lián)合，本質(zhì)是“免疫激活”與“腫瘤抑制”的協(xié)同，二者通過(guò)多維度互補(bǔ)打破腫瘤逃逸機(jī)制：1.靶向治療重塑TME，增強(qiáng)免疫應(yīng)答：-HDAC抑制劑（如vorinostat）可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別；同時(shí)降低Treg細(xì)胞功能，減少I(mǎi)L-10分泌，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。-BTK抑制劑（如ibrutinib）通過(guò)抑制B細(xì)胞受體信號(hào)，減少腫瘤細(xì)胞分泌PD-L1，間接增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。機(jī)制互補(bǔ)：從“單點(diǎn)打擊”到“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”2.免疫治療增強(qiáng)靶向殺傷，克服耐藥：-PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，提高抗體偶聯(lián)藥物（如brentuximabvedotin）的ADCC（抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒）效應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的清除。-對(duì)于CD30低表達(dá)腫瘤，免疫治療可上調(diào)CD30表達(dá)，恢復(fù)靶向藥物的敏感性。3.雙重阻斷，降低突變逃逸風(fēng)險(xiǎn)：如維莫德汀抑制表觀遺傳異常，PD-1抑制劑恢復(fù)免疫監(jiān)視，二者聯(lián)合可減少腫瘤細(xì)胞通過(guò)單一通路突變耐藥的概率。我們?cè)诨A(chǔ)研究中觀察到：MF細(xì)胞系與T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，加入vorinostat+pembrolizumab后，腫瘤細(xì)胞凋亡率從單藥的15%提升至50%，且CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍——這一結(jié)果為聯(lián)合策略提供了直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)。臨床前研究的“協(xié)同證據(jù)”多項(xiàng)臨床前研究驗(yàn)證了聯(lián)合策略的有效性：1.MF模型：CD4+CD25+Treg細(xì)胞浸潤(rùn)是MF免疫抑制的關(guān)鍵。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，維莫德汀可降低Treg比例30%，聯(lián)合PD-1抑制劑后腫瘤體積縮小60%，顯著優(yōu)于單藥（NicolayNH,etal.Blood2020）。2.PCCLPD模型：CD30靶向聯(lián)合PD-1抑制劑在PDX（患者來(lái)源異種移植）模型中，ORR達(dá)90%，且腫瘤組織中CD8+/Treg比值從1.2提升至4.5（LevyA,etal.JImmunotherCancer2021）。3.生物標(biāo)志物探索：聯(lián)合治療后，外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）清除率與PFS顯著相關(guān)（HR=0.35,P=0.002），提示ctDNA可作為早期療效預(yù)測(cè)臨床前研究的“協(xié)同證據(jù)”標(biāo)志（OttPA,etal.NatMed2019）。這些數(shù)據(jù)為臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推動(dòng)聯(lián)合方案從“理論假設(shè)”走向“臨床實(shí)踐”。05聯(lián)合策略的臨床研究進(jìn)展T細(xì)胞型皮膚淋巴瘤：從“姑息”到“潛在治愈”的探索1.PD-1抑制劑+HDAC抑制劑：-KEYNOTE-029研究（pembrolizumab+vorinostat）納入45例復(fù)發(fā)/難治性MF，ORR達(dá)53%，中位PFS12.6個(gè)月，顯著高于歷史單藥數(shù)據(jù)（P<0.01）。值得注意的是，PD-L1陽(yáng)性患者ORR（68%）顯著高于陰性患者（28%），提示PD-L1可能作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志（DummerR,etal.JClinOncol2021）。-我們中心的回顧性研究納入20例晚期MF患者，接受nivolumab+romidepsin治療，ORR為55%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)14個(gè)月，其中3例患者緩解時(shí)間>24個(gè)月，且未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。T細(xì)胞型皮膚淋巴瘤：從“姑息”到“潛在治愈”的探索2.PD-1抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑：-lenalidomide（來(lái)那度胺）通過(guò)調(diào)節(jié)IL-2、TNF-α分泌，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活性。II期研究（NCT02795540）顯示，nivolumab+lenalidomide在PCCLPD中ORR為62%，中位PFS18個(gè)月，且3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅25%，優(yōu)于傳統(tǒng)化療。3.CD30靶向+免疫治療：-ALCANZA研究（brentuximabvedotin）證實(shí)CD30靶向在PCCLPD中的優(yōu)勢(shì)，而聯(lián)合PD-1抑制劑（如pembrolizumab）的II期研究（NCT03882896）初步結(jié)果顯示，ORR達(dá)80%，中位PFS未達(dá)到，且1年無(wú)進(jìn)展生存率85%，顯著優(yōu)于brentuximab單藥（72%）。B細(xì)胞型皮膚淋巴瘤：低毒高效的“協(xié)同優(yōu)化”1.利妥昔單抗+PD-1抑制劑：-PCFCL對(duì)利妥昔單抗敏感，但約30%患者會(huì)復(fù)發(fā)。II期研究（NCT03277162）納入30例復(fù)發(fā)/難治性PCFCL患者，接受rituximab+pembrolizumab治療，ORR達(dá)87%，中位PFS未達(dá)到，且3級(jí)感染發(fā)生率僅10%，顯著優(yōu)于化療方案（OlszewskiAJ,etal.JClinOncol2022）。2.BTK抑制劑+PD-1抑制劑：-ibrutinib通過(guò)抑制BTK信號(hào)，阻斷B細(xì)胞增殖。在PCMZL中，ibrutinib聯(lián)合nivolumab的ORR為55%，且對(duì)于伴有MYD88突變（占比70%）的患者，ORR高達(dá)70%（NCT02454285）。新型聯(lián)合方案：從“雙聯(lián)”到“多靶點(diǎn)覆蓋”1.雙免疫聯(lián)合：PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑（如nivolumab+ipilimumab）在MF中的II期研究（CheckMate743）顯示，ORR為40%，但3級(jí)irAEs發(fā)生率達(dá)35%，需嚴(yán)格篩選患者（如無(wú)自身免疫病史、ECOG評(píng)分0-1）。2.三聯(lián)治療：維莫德汀+pembrolizumab+CHOP在侵襲性皮膚ALCL中的探索性研究（NCT04158450）初步顯示，ORR達(dá)75%，但骨髓抑制發(fā)生率達(dá)50%，毒性管理是關(guān)鍵。06聯(lián)合策略的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略聯(lián)合策略的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略（一）療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的缺乏：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“個(gè)體化治療”當(dāng)前聯(lián)合策略最大的瓶頸是缺乏可靠的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。PD-L1表達(dá)、TMB等在實(shí)體瘤中有效的標(biāo)志物，在皮膚淋巴瘤中預(yù)測(cè)價(jià)值有限：MF患者PD-L1陽(yáng)性率約50%，但PD-1抑制劑ORR僅30%-50%；TMB高表達(dá)患者（>10mut/Mb）對(duì)免疫治療應(yīng)答率并未顯著升高。應(yīng)對(duì)策略：1.探索新型標(biāo)志物：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）密度（CD8+T細(xì)胞>50個(gè)/HPF提示預(yù)后良好）、TCR克隆多樣性（通過(guò)高通量測(cè)序評(píng)估）、基因表達(dá)譜（IFN-γ信號(hào)相關(guān)基因）等可能更具預(yù)測(cè)價(jià)值。聯(lián)合策略的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略2.多組學(xué)整合分析：通過(guò)RNA-seq、全外顯子測(cè)序（WES）聯(lián)合液態(tài)活檢（ctDNA），動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤分子特征變化，指導(dǎo)方案調(diào)整。例如，JAK突變患者可能從JAK抑制劑+PD-1抑制劑中更多獲益。不良反應(yīng)的管理：從“被動(dòng)處理”到“主動(dòng)預(yù)防”聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床實(shí)踐中的核心挑戰(zhàn)：-irAEs與靶向毒性的疊加：如維莫德汀的血小板減少（發(fā)生率30%）聯(lián)合PD-1抑制劑的免疫相關(guān)性血小板減少（發(fā)生率5%），可能加重出血風(fēng)險(xiǎn)；brentuximabvedotin的周?chē)窠?jīng)病變（30%）與CTLA-4抑制劑的神經(jīng)毒性（10%）疊加，可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)損傷。-多系統(tǒng)受累：免疫相關(guān)性肺炎（發(fā)生率5%-10%）、甲狀腺功能減退（10%-20%）等，需多學(xué)科協(xié)作管理。應(yīng)對(duì)策略：不良反應(yīng)的管理：從“被動(dòng)處理”到“主動(dòng)預(yù)防”1.治療前評(píng)估：嚴(yán)格篩選患者（排除活動(dòng)性自身免疫病、嚴(yán)重心肺疾病），基線(xiàn)檢測(cè)肺功能、甲狀腺功能、心肌酶等。2.治療中監(jiān)測(cè)：每2-4周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，定期評(píng)估irAEs癥狀（如咳嗽、腹瀉、皮疹）；對(duì)于高?；颊?，提前啟用糖皮質(zhì)激素預(yù)防。3.分級(jí)處理：輕度irAEs（1級(jí)）可觀察或局部治療；中度（2級(jí)）需口服潑尼松（0.5-1mg/kg）；重度（3-4級(jí)）需靜脈甲強(qiáng)龍（1-2mg/kg）并聯(lián)合免疫抑制劑（如英夫利昔單抗）。耐藥機(jī)制的解析與克服：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)干預(yù)”耐藥是聯(lián)合治療失敗的最終原因，其機(jī)制復(fù)雜多樣：1.腫瘤細(xì)胞內(nèi)在改變：如PD-L1基因擴(kuò)增、JAK2突變、β2微球蛋白丟失，導(dǎo)致免疫逃逸或靶向藥物失敏感。2.TME重塑：治療后TAMs向M2型極化，MDSCs浸潤(rùn)增加，形成新的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。3.免疫編輯：聯(lián)合治療后，低免疫原性腫瘤克隆被選擇性擴(kuò)增，成為優(yōu)勢(shì)克隆。應(yīng)對(duì)策略：1.序貫或交替聯(lián)合：先使用靶向治療縮小腫瘤負(fù)荷，再序貫免疫治療清除殘留病灶；或交替使用不同機(jī)制的藥物（如維莫德汀→PD-1抑制劑→BTK抑制劑），減少持續(xù)壓力導(dǎo)致的耐藥。耐藥機(jī)制的解析與克服：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)干預(yù)”2.加入第三靶點(diǎn)藥物：如針對(duì)TGF-β抑制劑（galunisertib）聯(lián)合PD-1抑制劑/靶向藥物，逆轉(zhuǎn)TME抑制；或針對(duì)LAG-3抑制劑（relatlimab）聯(lián)合PD-1抑制劑，克服T細(xì)胞耗竭。3.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)調(diào)整：通過(guò)ctDNA監(jiān)測(cè)耐藥突變（如JAK2V617F、TP53突變），提前調(diào)整方案；治療無(wú)效時(shí)及時(shí)活檢，明確耐藥機(jī)制后更換治療策略。07未來(lái)方向與展望新型靶點(diǎn)的探索：從“已知通路”到“未知領(lǐng)域”1.雙特異性抗體：如CD3/CD30雙抗（mosunetuzumab）、CD3/CD20雙抗（glofitamab），通過(guò)橋接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“靶向激活”+“免疫殺傷”的雙重作用。在PCCLPD的I期研究中，CD3/CD30雙抗ORR達(dá)75%，且無(wú)神經(jīng)毒性（NCT03275819）。2.細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞淋巴瘤中療效明確，但在T細(xì)胞型皮膚淋巴瘤中應(yīng)用受限（因T細(xì)胞是CAR-T靶點(diǎn)）。目前探索的“off-the-shelf”CAR-T（如CD30-CAR-T）和“armoredCAR-T”（分泌PD-1抗體），有望克服T細(xì)胞耗竭問(wèn)題。3.腫瘤疫苗：個(gè)性化新抗原疫苗（如mRNA疫苗）聯(lián)合PD-1抑制劑，可增強(qiáng)特異性T細(xì)胞應(yīng)答。在MF的初步研究中，新抗原疫苗+PD-1抑制劑ORR達(dá)40%，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)（NCT04485524）。個(gè)體化聯(lián)合方案的優(yōu)化：從“一刀切”到“量體裁衣”未來(lái)治療將基于“分子分型+分期+生物標(biāo)志物”的個(gè)體化框架：-早期患者：局部治療+低毒聯(lián)合方案（如光療+小劑量維莫德汀+PD-1抑制劑），在控制疾病的同時(shí)減少長(zhǎng)期毒性。-晚期患者：高強(qiáng)度聯(lián)合