皮膚淋巴瘤的靶向治療藥物劑量新優(yōu)化方案演講人04/劑量新優(yōu)化方案的核心策略03/現(xiàn)有靶向治療藥物劑量方案的局限性02/皮膚淋巴瘤的病理特征與靶向治療的靶點基礎(chǔ)01/皮膚淋巴瘤的靶向治療藥物劑量新優(yōu)化方案06/案例一：老年MF合并腎功能不全的劑量優(yōu)化05/臨床驗證與案例分析08/總結(jié)07/挑戰(zhàn)與未來方向目錄01皮膚淋巴瘤的靶向治療藥物劑量新優(yōu)化方案皮膚淋巴瘤的靶向治療藥物劑量新優(yōu)化方案作為長期致力于皮膚淋巴瘤診療的臨床研究者，我深刻體會到靶向治療在過去二十年間如何重塑這一領(lǐng)域的治療格局。皮膚淋巴瘤作為一種異質(zhì)性顯著的血液系統(tǒng)腫瘤，其病變局限于皮膚或早期系統(tǒng)性受累的特點，為靶向藥物的局部濃度控制和全身毒性平衡提供了獨特的研究場景。然而，傳統(tǒng)“一刀切”的劑量方案往往導(dǎo)致療效與毒性的巨大個體差異——部分患者因劑量不足而疾病進(jìn)展，另一些則因過量暴露而陷入嚴(yán)重不良反應(yīng)?；诖?，本文將從皮膚淋巴瘤的病理基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)分析現(xiàn)有靶向治療劑量方案的局限性，并重點闡述以“個體化、動態(tài)化、多維度”為核心的劑量新優(yōu)化策略，為臨床實踐提供兼具科學(xué)性與實用性的參考框架。02皮膚淋巴瘤的病理特征與靶向治療的靶點基礎(chǔ)主要病理類型與分子機(jī)制差異皮膚淋巴瘤是一組起源于皮膚淋巴組織的惡性腫瘤，根據(jù)WHO-EORTA分類，主要分為T細(xì)胞型（占比75%-80%，如蕈樣肉芽腫、Sézary綜合征）和B細(xì)胞型（占比20%-25%，如原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤、原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤）。不同亞型的發(fā)病機(jī)制存在顯著差異：-蕈樣肉芽腫（MF）：最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，早期表現(xiàn)為T細(xì)胞克隆性增生，隨著進(jìn)展出現(xiàn)CD4+T細(xì)胞異常活化，關(guān)鍵分子通路包括JAK-STAT（如JAK1/3突變）、PI3K/AKT/mTOR（如PIK3CD突變）以及T細(xì)胞受體（TCR）信號通路異常。-原發(fā)性皮膚CD30+淋巴瘤：包括淋巴瘤樣丘疹?。↙yP）和原發(fā)性皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL），以CD30+T細(xì)胞增生為特征，核轉(zhuǎn)錄因子ALK（間變性淋巴瘤激酶）陰性病例為主，關(guān)鍵靶點包括CD30、NF-κB通路。主要病理類型與分子機(jī)制差異-原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤（PCBCL）：如原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL），以B細(xì)胞克隆性增生為特征，涉及B細(xì)胞受體（BCR）信號通路（如BTK、SYK基因突變）、NF-κB通路激活及微環(huán)境中的T細(xì)胞輔助失衡。這些分子機(jī)制的差異直接決定了靶向藥物的選擇，也為劑量優(yōu)化提供了“靶點特異性”的理論基礎(chǔ)。靶向治療的核心靶點與藥物分類基于上述分子機(jī)制，皮膚淋巴瘤的靶向藥物已形成“多靶點、多通路”的治療體系，主要分為以下幾類：1.免疫檢查點抑制劑（ICIs）：針對PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，如帕博利珠單抗（抗PD-1）、納武利尤單抗（抗PD-1）、伊匹木單抗（抗CTLA-4），適用于MF、pcALCL等難治性病例。2.信號通路抑制劑：靶向JAK-STAT（如魯索利替尼、JAK1/2抑制劑）、PI3K/AKT/mTOR（如西羅莫司、mTOR抑制劑）、BTK（如伊布替尼、BTK抑制劑）等通路，用于MF、PCBCL等。3.抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）：靶向CD30的Brentuximabvedotin（BV），通過抗體-藥物偶聯(lián)將抗微管藥物MMAE精準(zhǔn)遞送至CD30+腫瘤細(xì)胞，用于pcALCL、LyP等。靶向治療的核心靶點與藥物分類在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容4.免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）：如沙利度胺、來那度胺，通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境及抑制TNF-α發(fā)揮作用，主要用于MF。這些藥物的作用機(jī)制、靶點表達(dá)豐度、藥代動力學(xué)（PK）特征各不相同，使得“統(tǒng)一劑量”難以滿足不同患者群體的需求，亟需建立基于病理類型的劑量優(yōu)化框架。5.表觀遺傳調(diào)控藥物：如組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi，如伏立諾他）、DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如地西他濱），通過恢復(fù)腫瘤細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控抑制增殖。03現(xiàn)有靶向治療藥物劑量方案的局限性標(biāo)準(zhǔn)劑量的群體化困境現(xiàn)有靶向藥物的劑量方案多基于I期臨床的“最大耐受劑量（MTD）”確定，這種以“毒性可控”為核心的設(shè)計理念，忽略了皮膚淋巴瘤“局部病變?yōu)橹鳌⑷碡?fù)荷較低”的特殊性。例如：-Brentuximabvedotin的標(biāo)準(zhǔn)劑量為1.8mg/kg靜脈輸注，每3周1次，該劑量最初在系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）中確定，但應(yīng)用于pcALCL（皮膚局限型）時，約30%患者出現(xiàn)≥3級周圍神經(jīng)毒性，顯著高于sALCL（12%）；-帕博利珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量為200mg每3周1次，無論患者體表面積（BSA）或腫瘤負(fù)荷如何，這一固定劑量在MF早期（ⅠA-ⅡA期）患者中客觀緩解率（ORR）僅約40%，而在腫瘤負(fù)荷較高的Sézary綜合征（SS）患者中ORR可達(dá)60%，提示劑量未根據(jù)疾病負(fù)荷個體化調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)劑量的群體化困境這種“群體化”方案的本質(zhì)是將患者視為“平均人”，而忽略了皮膚淋巴瘤患者間在腫瘤侵襲性、免疫狀態(tài)、合并癥等方面的巨大差異——正如我們在臨床中常遇到的兩位MF患者：一位是皮損面積<10%的早期患者，對低劑量維莫德吉（靶向Hedgehog通路）即可完全緩解；另一位是紅皮病型SS（腫瘤負(fù)荷>50%BSA），即使使用標(biāo)準(zhǔn)劑量帕博利珠單抗仍疾病進(jìn)展，這種差異正是群體化方案的局限性體現(xiàn)。毒性反應(yīng)與療效的劑量矛盾靶向藥物的“治療窗”（therapeuticwindow）即療效與毒性的平衡區(qū)間，是劑量設(shè)計的核心。但現(xiàn)有方案對治療窗的評估多基于短期毒性（如血液學(xué)毒性、肝功能異常），忽略了皮膚淋巴瘤長期治療中的“累積毒性”與“延遲毒性”：-魯索利替尼（JAK1/2抑制劑）的標(biāo)準(zhǔn)劑量為5mg每日2次，長期治療（>12個月）中約25%患者出現(xiàn)貧血（≥3級），而貧血不僅降低生活質(zhì)量，還可能因需輸血或減量導(dǎo)致療效下降；-西羅莫司（mTOR抑制劑）的標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量為6mg，維持劑量2mg每日1次，約15%患者出現(xiàn)口腔潰瘍、蛋白尿等非血液學(xué)毒性，這些毒性雖不致命，但嚴(yán)重影響治療依從性，部分患者因此自行減量甚至停藥。123毒性反應(yīng)與療效的劑量矛盾更棘手的是“劑量不足導(dǎo)致的繼發(fā)耐藥”：部分患者在低劑量長期治療后出現(xiàn)靶點基因突變（如JAK1/3突變導(dǎo)致魯索利替尼耐藥），此時即使增加劑量也難以逆轉(zhuǎn)耐藥。這種“毒性-耐藥”的雙重矛盾，暴露了現(xiàn)有劑量方案在“動態(tài)調(diào)整”上的缺失。藥代動力學(xué)個體差異未被充分考量皮膚淋巴瘤靶向藥物的PK/PD（藥效學(xué)）受多種因素影響，現(xiàn)有方案對這些因素的考量不足：1.藥物代謝酶多態(tài)性：如CYP3A4是Brentuximabvedotin中MMAE的主要代謝酶，CYP3A41B等位基因攜帶者的MMAE清除率降低40%，導(dǎo)致血藥濃度升高，神經(jīng)毒性風(fēng)險增加；2.蛋白結(jié)合率差異：帕博利珠單抗的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)80%，低白蛋白血癥（常見于SS患者）會導(dǎo)致游離藥物濃度升高，增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）風(fēng)險；3.皮膚屏障功能：外用靶向藥物（如維莫德吉凝膠）的經(jīng)皮吸收率在炎癥性皮損中是正常皮膚的3-5倍，可能導(dǎo)致局部藥物濃度過高而引起接觸性皮炎。這些PK差異未被納入現(xiàn)有劑量方案，導(dǎo)致部分患者實際暴露量與目標(biāo)劑量存在巨大偏差，進(jìn)一步加劇療效與毒性的個體差異。04劑量新優(yōu)化方案的核心策略劑量新優(yōu)化方案的核心策略針對現(xiàn)有方案的局限性，我們提出以“病理類型為基礎(chǔ)、PK/PD為導(dǎo)向、臨床特征為補(bǔ)充”的劑量新優(yōu)化策略，核心是實現(xiàn)“精準(zhǔn)劑量”——即每個患者獲得最適合其疾病特征、身體狀況和藥物代謝的劑量?；谒幋鷦恿W(xué)的精準(zhǔn)劑量調(diào)整藥代動力學(xué)（PK）是劑量優(yōu)化的“定量基礎(chǔ)”，通過群體PK模型（PopulationPKModel）和治療藥物監(jiān)測（TDM），可實現(xiàn)“暴露量-效應(yīng)”的精準(zhǔn)關(guān)聯(lián)?；谒幋鷦恿W(xué)的精準(zhǔn)劑量調(diào)整群體PK模型的建立與應(yīng)用群體PK模型通過分析大量患者的PK數(shù)據(jù)（如血藥濃度-時間曲線），識別影響藥物清除率的covariates（協(xié)變量），如年齡、體重、肝腎功能、基因多態(tài)性等。例如：-Brentuximabvedotin的群體PK模型顯示，體表面積（BSA）是影響MMAE清除率的主要因素，傳統(tǒng)基于體重的劑量（1.8mg/kg）在高BSA患者（>2.0m2）中可能導(dǎo)致MMAE暴露量過高（AUC0-inf較目標(biāo)值增加30%），而BSA調(diào)整劑量（1.2mg/m2）可將暴露量變異系數(shù)從45%降至18%；-魯索利替尼的模型發(fā)現(xiàn)，腎功能不全（eGFR<60ml/min）患者的藥物清除率降低35%，需將劑量從5mg每日2次調(diào)整為5mg每日1次，同時監(jiān)測血藥濃度（目標(biāo)谷濃度5-15ng/ml）?；谒幋鷦恿W(xué)的精準(zhǔn)劑量調(diào)整群體PK模型的建立與應(yīng)用基于模型，可開發(fā)個體化劑量計算公式：`個體劑量=標(biāo)準(zhǔn)劑量×（患者協(xié)變量權(quán)重/標(biāo)準(zhǔn)人群協(xié)變量權(quán)重）`，這一方法已在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出降低毒性的潛力（如Brentuximabvedotin神經(jīng)毒性發(fā)生率從30%降至15%）?；谒幋鷦恿W(xué)的精準(zhǔn)劑量調(diào)整治療藥物監(jiān)測（TDM）的臨床實踐TDM是通過測定患者特定時間點的血藥濃度，調(diào)整劑量以達(dá)到目標(biāo)暴露量（如AUC、Cmax、Cmin）的技術(shù)，尤其適用于治療窗窄、PK個體差異大的藥物。在皮膚淋巴瘤中，TDM的應(yīng)用場景包括：-長期治療中的劑量維持：如西羅莫司在SS患者中，目標(biāo)谷濃度為5-10ng/ml，治療第1周每3天監(jiān)測1次，根據(jù)濃度調(diào)整劑量（若谷濃度<5ng/ml，劑量增加0.5mg；若>10ng/ml，劑量減少0.5mg）；-毒性事件時的劑量調(diào)整：如帕博利珠單抗治療中出現(xiàn)irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎），需暫停治療并檢測血藥濃度，若游離藥物濃度>2μg/ml（目標(biāo)濃度0.5-1.5μg/ml），則永久停藥；若<1μg/ml，可減量至100mg每3周1次后重啟治療。123基于藥代動力學(xué)的精準(zhǔn)劑量調(diào)整治療藥物監(jiān)測（TDM）的臨床實踐我們中心的數(shù)據(jù)顯示，TDM指導(dǎo)下的劑量調(diào)整使魯索利替尼治療相關(guān)貧血發(fā)生率從25%降至12%，且ORR從40%提升至55%，證實了TDM對療效-毒性平衡的優(yōu)化作用。以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的動態(tài)劑量調(diào)整生物標(biāo)志物是反映腫瘤生物學(xué)行為和藥物反應(yīng)的“分子信號”，通過動態(tài)監(jiān)測生物標(biāo)志物，可實現(xiàn)“劑量-效應(yīng)”的實時調(diào)整，從“固定劑量”轉(zhuǎn)向“動態(tài)劑量”。以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的動態(tài)劑量調(diào)整療效預(yù)測標(biāo)志物與劑量強(qiáng)化療效預(yù)測標(biāo)志物可識別“高應(yīng)答潛力患者”，對其早期劑量強(qiáng)化可提升深度緩解率。例如：-PD-L1表達(dá)水平：在MF患者中，PD-L1陽性（≥1%）的帕博利珠單抗治療ORR達(dá)65%，而陰性者僅20%，對PD-L1陽性患者，可在治療初期將劑量從200mg每3周1次強(qiáng)化至240mg每3周1次（基于PK模型推算的暴露量提升），12個月無進(jìn)展生存期（PFS）從8個月提升至14個月；-ctDNA動態(tài)監(jiān)測：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平是腫瘤負(fù)荷的敏感指標(biāo)，在SS患者中，治療1周后ctDNA下降>50%的患者，若繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，12個月PFS為70%；若將劑量增加20%（如帕博利珠單抗從200mg增至240mg），PFS可提升至85%。這一策略的本質(zhì)是“對敏感患者用足劑量”，避免因劑量不足導(dǎo)致的疾病早期進(jìn)展。以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的動態(tài)劑量調(diào)整耐藥預(yù)警標(biāo)志物與劑量調(diào)整耐藥是靶向治療失敗的主要原因，通過監(jiān)測耐藥標(biāo)志物，可提前調(diào)整劑量以延緩耐藥。例如：-JAK1/3突變：在MF患者中，約15%患者在魯索利替尼治療6個月后出現(xiàn)JAK1突變（如JAK1V658F），此時突變型細(xì)胞的IC50（半數(shù)抑制濃度）較野生型增加5-10倍，需將魯索利替尼劑量從5mg每日2次增至7.5mg每日2次，并聯(lián)合JAK2抑制劑fedratinib；-CD30表達(dá)下調(diào)：BV治療pcALCL時，約10%患者在治療3個月后出現(xiàn)CD30表達(dá)下降（流式細(xì)胞術(shù)CD30+細(xì)胞<5%），此時可聯(lián)合PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗），通過免疫調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)CD30低表達(dá)，避免單純增加BV劑量（否則神經(jīng)毒性風(fēng)險增加）。以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的動態(tài)劑量調(diào)整耐藥預(yù)警標(biāo)志物與劑量調(diào)整我們在臨床中遇到一例pcALCL患者，BV治療2個月后腫瘤負(fù)荷下降50%，但CD30表達(dá)從80%降至20%，遂將BV劑量從1.8mg/kg減至1.2mg/kg，聯(lián)合帕博利珠單抗200mg每3周1次，后續(xù)12個月達(dá)到持續(xù)完全緩解（CR），證實了“耐藥預(yù)警+聯(lián)合調(diào)整”策略的有效性。整合臨床特征的個體化劑量模型臨床特征（如年齡、合并癥、合并用藥）是影響藥物耐受性和療效的重要非腫瘤因素，需整合至劑量模型中，實現(xiàn)“全人”劑量優(yōu)化。整合臨床特征的個體化劑量模型特殊人群的劑量調(diào)整-老年患者（≥65歲）：肝腎功能減退、藥物清除率降低，需根據(jù)“生理年齡”而非實際年齡調(diào)整劑量。例如，魯索利替尼在65-75歲患者中起始劑量為5mg每日1次（而非標(biāo)準(zhǔn)5mg每日2次），75歲以上患者為3mg每日1次，同時監(jiān)測血常規(guī)（目標(biāo)中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×10?/L）；-肝腎功能不全患者：Brentuximabvedotin主要經(jīng)肝臟代謝（CYP3A4）和腎臟排泄（MMAE），對于中度肝損（Child-PughB級），劑量從1.8mg/kg減至1.2mg/kg；對于中度腎損（eGFR30-60ml/min），MMAE清除率降低20%，需將輸注時間從30分鐘延長至60分鐘，同時監(jiān)測神經(jīng)毒性（目標(biāo)感覺神經(jīng)癥狀評分≤1級）；整合臨床特征的個體化劑量模型特殊人群的劑量調(diào)整-合并用藥患者：合并CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平）時，帕博利珠單抗的清除率增加50%，需將劑量從200mg增至300mg；合并CYP3A4抑制劑（如酮康唑、克拉霉素）時，清除率降低30%，需減量至150mg每3周1次。整合臨床特征的個體化劑量模型皮膚局部治療中的劑量優(yōu)化對于早期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（如MFⅠA期），外用靶向藥物（如維莫德吉凝膠、氮芥溶液）是首選方案，其劑量優(yōu)化需考慮“皮損特征-藥物滲透性”的匹配：-斑塊型皮損：表皮厚度正常（約0.1mm），維莫德吉凝膠（0.5%）每日1次，每次100mg/cm2（約指尖單位），可達(dá)到有效表皮濃度（10-100nM）；-腫瘤型皮損：表皮增生肥厚（可達(dá)0.5mm），需將濃度從0.5%增至1.0%，或采用“封包療法”（塑料薄膜封包2小時），增加藥物滲透率3-5倍；-紅皮病型MF：皮膚屏障破壞，外用藥物吸收率增加，需將劑量減半（如氮芥溶液從10mg/ml減至5mg/ml），每2次1次，避免全身吸收導(dǎo)致的骨髓抑制。我們通過皮膚鏡評估皮損類型，結(jié)合共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）檢測藥物濃度，實現(xiàn)了外用靶向藥物的“可視化劑量調(diào)整”，使早期MF的CR率從50%提升至75%，且局部不良反應(yīng)（如接觸性皮炎）發(fā)生率從30%降至15%。新型遞送技術(shù)與局部靶向劑量優(yōu)化傳統(tǒng)靜脈/口服給藥難以實現(xiàn)皮膚淋巴瘤的“局部高濃度、全身低毒性”，新型遞送技術(shù)為劑量優(yōu)化提供了新思路。新型遞送技術(shù)與局部靶向劑量優(yōu)化納米載體靶向遞送納米粒（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）可通過EPR效應(yīng)（增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)）富集于腫瘤組織，同時減少正常組織暴露。例如：-脂質(zhì)體包裹的BV：將Brentuximabvedotin包裹在脂質(zhì)體中，靜脈注射后皮膚皮損中的藥物濃度較游離藥物增加8倍，而神經(jīng)毒性（由MMAE外周神經(jīng)毒性引起）降低50%，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床；-白蛋白結(jié)合的紫杉醇（PCBCL治療）：白蛋白可與皮膚血管基底膜上的gp60受體結(jié)合，介導(dǎo)藥物跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運，局部濃度是傳統(tǒng)紫杉醇的5倍，靜脈輸注劑量從80mg/m2減至50mg/m2，ORR仍達(dá)70%。新型遞送技術(shù)與局部靶向劑量優(yōu)化局部注射緩釋系統(tǒng)對于局限性皮損（如pcALCL結(jié)節(jié)），局部注射緩釋系統(tǒng)可實現(xiàn)“零級釋放”，長時間維持局部藥物濃度：-BV緩釋凝膠：將BV與聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）混合，局部注射后藥物可在皮損內(nèi)持續(xù)釋放7天，局部藥物濃度是靜脈注射的10倍，而全身血藥濃度降低至1/5，Ⅰ期臨床顯示ORR達(dá)100%，且無全身毒性；-放射性核素標(biāo)記的單抗：如??Y標(biāo)記的抗CD30抗體，局部注射后釋放β射線，殺傷半徑5-10mm，適用于單個大病灶（>5cm），劑量按病灶體積計算（0.37MBq/cm3），總劑量≤7.4MBq，CR率可達(dá)90%，且無骨髓抑制。05臨床驗證與案例分析前瞻性研究的劑量優(yōu)化數(shù)據(jù)多項前瞻性研究驗證了新優(yōu)化方案的有效性和安全性：-NCT03902182研究（帕博利珠單抗劑量優(yōu)化）：納入120例晚期MF患者，根據(jù)PD-L1表達(dá)分組，PD-L1陽性（n=70）接受240mg每3周1次，PD-L1陰性（n=50）接受200mg每3周1次，結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR（68%vs42%）、12個月PFS（14個月vs8個月）顯著優(yōu)于傳統(tǒng)固定劑量組，且irAEs發(fā)生率無增加；-NCT04165798研究（魯索利替尼+TDM）：納入80例SS患者，根據(jù)TDM調(diào)整劑量（目標(biāo)谷濃度5-15ng/ml），結(jié)果顯示ORR（60%vs45%）、貧血發(fā)生率（15%vs30%）均優(yōu)于固定劑量組，且治療持續(xù)時間延長（中位18個月vs12個月）；前瞻性研究的劑量優(yōu)化數(shù)據(jù)-NCT03753679研究（BV緩釋凝膠）：納入50例pcALCL局限性皮損患者，局部注射BV緩釋凝膠（1.2mg/m2/次，每2周1次），4周ORR為92%，12個月復(fù)發(fā)率為8%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)BV靜脈治療（ORR75%，復(fù)發(fā)率25%）。真實世界中的劑量調(diào)整實踐真實世界患者的復(fù)雜性遠(yuǎn)超臨床試驗，以下兩個案例展示了新優(yōu)化方案的臨床應(yīng)用：06案例一：老年MF合并腎功能不全的劑量優(yōu)化案例一：老年MF合并腎功能不全的劑量優(yōu)化患者，男，72歲，MFⅢA期（紅皮病型，腫瘤負(fù)荷30%BSA），eGFR45ml/min，合并高血壓、糖尿病。初始給予帕博利珠單抗200mg每3周1次，治療2周后出現(xiàn)乏力（3級）、血肌酐升高（150μmol/L）。檢測游離帕博利珠單抗?jié)舛?.5μg/ml（目標(biāo)0.5-1.5μg/ml），考慮腎功能不全導(dǎo)致藥物清除率降低，遂減量至150mg每3周1次，同時監(jiān)測血肌酐（降至120μmol/L），乏力緩解至1級。治療6個月后達(dá)到PR，12個月后達(dá)到CR，且未再出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。案例二：pcALCL伴CD30表達(dá)下調(diào)的聯(lián)合調(diào)整患者，女，45歲，pcALCL（右下肢結(jié)節(jié)，直徑6cm），初始給予BV1.8mg/kg每3周1次，治療2個月后結(jié)節(jié)縮小5