皮膚纖維化纖維化免疫微環(huán)境重塑策略演講人CONTENTS皮膚纖維化免疫微環(huán)境重塑策略皮膚纖維化的免疫微環(huán)境：病理生理學(xué)的核心舞臺免疫微環(huán)境重塑的必要性與當(dāng)前治療瓶頸皮膚纖維化免疫微環(huán)境重塑的核心策略挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路總結(jié)：免疫微環(huán)境重塑——皮膚纖維化治療的未來方向目錄01皮膚纖維化免疫微環(huán)境重塑策略02皮膚纖維化的免疫微環(huán)境：病理生理學(xué)的核心舞臺皮膚纖維化的免疫微環(huán)境：病理生理學(xué)的核心舞臺在臨床與基礎(chǔ)研究的交匯處，皮膚纖維化始終是一個極具挑戰(zhàn)性的課題。無論是系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）患者的皮膚緊繃與硬化，還是瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)的頑固性增生，亦或放射性皮炎、慢性創(chuàng)面修復(fù)中的異常纖維化，其共同病理特征均指向真皮層細胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積——這一過程并非孤立事件，而是免疫微環(huán)境紊亂驅(qū)動的“失控修復(fù)”。作為人體最大的免疫器官，皮膚的免疫微環(huán)境以免疫細胞、細胞因子、信號分子和ECM動態(tài)網(wǎng)絡(luò)為核心，通過精密的調(diào)控機制維持組織穩(wěn)態(tài)。當(dāng)穩(wěn)態(tài)被打破，免疫微環(huán)境便從“守護者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸破鳌保?qū)動成纖維細胞持續(xù)活化、ECM合成與降解失衡，最終導(dǎo)致纖維化的發(fā)生與發(fā)展。皮膚纖維化的免疫微環(huán)境：病理生理學(xué)的核心舞臺深入理解皮膚纖維化的免疫微環(huán)境，需從三個維度展開：免疫細胞的動態(tài)重塑、細胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡與交叉對話，以及ECM與免疫細胞的雙向反饋。這一微環(huán)境的復(fù)雜性遠超傳統(tǒng)認(rèn)知——它并非單一細胞或因子的“獨角戲”，而是多細胞、多因子、多信號通路交織的“生態(tài)系統(tǒng)”。例如，在硬皮病早期，受損角質(zhì)細胞釋放的損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）可激活樹突狀細胞（DCs），進而驅(qū)動Th1/Th17細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；隨著疾病進展，M2型巨噬細胞替代M1型，持續(xù)分泌TGF-β、IL-13，與活化的成纖維細胞形成“正反饋環(huán)路”，導(dǎo)致膠原過度沉積。這種“炎癥-纖維化”的動態(tài)演變，提示我們：單純抑制炎癥或阻斷單一纖維化通路難以取得持久療效，唯有系統(tǒng)性重塑免疫微環(huán)境的動態(tài)平衡，才能從根本上干預(yù)纖維化進程。03免疫微環(huán)境重塑的必要性與當(dāng)前治療瓶頸傳統(tǒng)治療策略的局限性：靶向單一環(huán)節(jié)的“治標(biāo)不治本”當(dāng)前皮膚纖維化的治療仍以藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）、物理治療（如激光、壓力治療）和手術(shù)切除為主，但這些策略均存在明顯缺陷。糖皮質(zhì)激素雖能快速抑制炎癥，但長期使用會導(dǎo)致皮膚萎縮、感染風(fēng)險增加，且對已形成的ECM沉積作用有限；免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）可降低自身免疫反應(yīng)，但無法逆轉(zhuǎn)纖維化，且靶向性差、副作用顯著；物理治療僅適用于局限性纖維化，對廣泛性皮膚硬化效果甚微。這些治療的共同核心問題是“靶向單一環(huán)節(jié)”——或抑制炎癥細胞，或阻斷膠原合成，卻忽視了免疫微環(huán)境的系統(tǒng)性失衡。正如我們在臨床中觀察到的：硬皮病患者即使炎癥指標(biāo)得到控制，皮膚硬化仍可能緩慢進展，這恰恰反映了單純抗炎治療的局限性。傳統(tǒng)治療策略的局限性：靶向單一環(huán)節(jié)的“治標(biāo)不治本”（二）免疫微環(huán)境重塑的理論優(yōu)勢：從“阻斷”到“再平衡”的范式轉(zhuǎn)變與傳統(tǒng)治療不同，免疫微環(huán)境重塑策略的核心在于“恢復(fù)動態(tài)平衡”，而非簡單“阻斷病理過程”。這一理念基于對纖維化機制的深刻認(rèn)識：纖維化是免疫微環(huán)境中“促纖維化信號”與“抗纖維化信號”、“ECM合成”與“ECM降解”失衡的結(jié)果。重塑策略通過多靶點、多層次的干預(yù)，一方面抑制異常活化的免疫細胞（如M2型巨噬細胞、Th17細胞）和致病性細胞因子（如TGF-β、IL-4/IL-13），另一方面促進抗纖維化免疫細胞（如Treg細胞、M1型巨噬細胞）和修復(fù)性因子（如IL-10、HGF）的表達，同時調(diào)節(jié)ECM代謝酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs與組織金屬蛋白酶抑制劑TIMPs）的活性，最終實現(xiàn)“免疫-成纖維細胞-ECM”軸的再平衡。傳統(tǒng)治療策略的局限性：靶向單一環(huán)節(jié)的“治標(biāo)不治本”這一范式的轉(zhuǎn)變已在基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出潛力。例如，通過靶向CSF-1R抑制M2型巨噬細胞浸潤，可顯著減輕小鼠皮膚纖維化模型的硬化程度；而輸注Treg細胞不僅能抑制炎癥，還能直接通過分泌IL-10和TGF-ββ（非致病性亞型）促進成纖維細胞凋亡。這些研究提示我們：免疫微環(huán)境重塑不是“零和博弈”，而是通過調(diào)節(jié)不同細胞與因子的比例與功能，重建穩(wěn)態(tài)，從而實現(xiàn)“標(biāo)本兼治”。04皮膚纖維化免疫微環(huán)境重塑的核心策略免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡免疫細胞是免疫微環(huán)境的“執(zhí)行者”，其亞群失衡是纖維化的核心驅(qū)動因素。針對不同免疫細胞的重塑策略需遵循“精準(zhǔn)干預(yù)、動態(tài)調(diào)節(jié)”原則，既要抑制致病性細胞，也要激活保護性細胞。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡巨噬細胞：從“促纖維化”向“抗纖維化”表型重極化巨噬細胞是纖維化微環(huán)境中“雙刃劍”：M1型巨噬細胞（經(jīng)典活化型）通過分泌TNF-α、IL-12等促炎因子抑制纖維化，而M2型巨噬細胞（替代活化型）則通過分泌TGF-β、IL-13、PDGF驅(qū)動成纖維細胞活化和ECM沉積。在皮膚纖維化中，M2型巨噬細胞的比例與纖維化程度呈正相關(guān)，是關(guān)鍵的治療靶點。重塑策略：-CSF-1R抑制劑：集落刺激因子1受體（CSF-1R）是M2型巨噬細胞存活和分化的關(guān)鍵信號分子。在小鼠硬皮病模型中，CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可減少M2型巨噬細胞浸潤，促進其向M1型轉(zhuǎn)化，同時降低TGF-β和膠原表達，改善皮膚硬化。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡巨噬細胞：從“促纖維化”向“抗纖維化”表型重極化-PPARγ激動劑：過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是調(diào)節(jié)巨噬細胞極化的核心轉(zhuǎn)錄因子。激動劑（如羅格列酮）可通過激活PPARγ抑制M2型巨噬細胞的分化，促進其表達抗纖維化因子（如IL-10），在放射性皮炎模型中顯示出顯著的抗纖維化效果。-外泌體介導(dǎo)的巨噬細胞重編程：間充質(zhì)干細胞（MSCs）來源的外泌體富含miR-let-7b、miR-30b等，可靶向巨噬細胞中的TGF-βRI和Smad3信號，抑制M2型極化。我們團隊在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，局部注射MSCs外泌體可顯著增加M1型巨噬細胞比例，減少M2型，同時降低皮膚羥脯氨酸含量（膠原沉積指標(biāo)）。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡巨噬細胞：從“促纖維化”向“抗纖維化”表型重極化2.T細胞亞群：平衡Th17/Treg比例，打破“促纖維化-炎癥”循環(huán)T細胞是免疫微環(huán)境的“指揮官”，其亞群失衡在纖維化中起核心作用。Th17細胞分泌IL-17、IL-21，可促進成纖維細胞增殖和膠原合成，同時招募中性粒細胞和巨噬細胞，加劇炎癥；而Treg細胞通過分泌IL-10、TGF-ββ（非致病性）抑制免疫反應(yīng)，促進組織修復(fù)。在皮膚纖維化中，Th17/Treg比例顯著升高，且與疾病活動度正相關(guān)。重塑策略：-IL-17中和抗體：IL-17是Th17細胞的關(guān)鍵效應(yīng)分子，可直接刺激成纖維細胞表達膠原和α-SMA（活化的標(biāo)志物）。在瘢痕疙瘩患者中，IL-17水平顯著升高，而抗IL-17抗體（如司庫奇尤單抗）可抑制成纖維細胞活化，減少膠原沉積。臨床前研究顯示，局部注射抗IL-17抗體可顯著抑制小鼠切口瘢痕的形成。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡巨噬細胞：從“促纖維化”向“抗纖維化”表型重極化-Treg細胞擴增與功能增強：通過低劑量IL-2擴增Treg細胞，或使用Treg細胞趨化因子（如CCL22）促進其向損傷部位遷移，可恢復(fù)Th17/Treg平衡。我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，硬皮病患者外周血Treg細胞數(shù)量減少且功能受損，而IL-2治療后Treg比例升高，皮膚硬度評分（mRSS）顯著改善。-JAK-STAT通路抑制劑：JAK-STAT是Th17和Treg細胞分化的共同信號通路。JAK抑制劑（如托法替布）可抑制Th17細胞的IL-6/STAT3信號，同時促進Treg細胞的分化，在系統(tǒng)性硬化?、衿谂R床試驗中顯示出改善皮膚硬化的潛力。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡成纖維細胞-免疫細胞互作：打破“正反饋環(huán)路”成纖維細胞不僅是ECM的“生產(chǎn)者”，也是免疫微環(huán)境的“參與者”?；罨某衫w維細胞可分泌趨化因子（如CCL2、CXCL12），招募巨噬細胞和T細胞；而免疫細胞分泌的因子（如TGF-β、IL-13）又進一步促進成纖維細胞活化，形成“成纖維細胞-免疫細胞-成纖維細胞”的正反饋環(huán)路。重塑策略：-靶向成纖維細胞活化通路：TGF-β/Smad是成纖維細胞活化的核心通路，可通過小分子抑制劑（如SB431542阻斷TGF-βRI）或中和抗體抑制其活性。此外，IL-4/IL-13信號通過STAT6驅(qū)動成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，STAT6抑制劑（如AS1517499）可顯著減輕小鼠皮膚纖維化。免疫細胞靶向調(diào)控：恢復(fù)細胞亞群的動態(tài)平衡成纖維細胞-免疫細胞互作：打破“正反饋環(huán)路”-調(diào)節(jié)成纖維細胞-巨噬細胞對話：成纖維細胞分泌的CCL2可招募巨噬細胞，而巨噬細胞分泌的TGF-β又促進成纖維細胞活化。阻斷CCL2/CCR2信號（如CCR2抑制劑）可減少巨噬細胞浸潤，打破這一環(huán)路。在動物實驗中，CCR2抑制劑治療可降低皮膚中M2型巨噬細胞和膠原含量。細胞因子網(wǎng)絡(luò)干預(yù)：調(diào)節(jié)“促纖維化-抗纖維化”因子平衡細胞因子是免疫微環(huán)境的“語言”，其網(wǎng)絡(luò)的失衡直接驅(qū)動纖維化進程。干預(yù)策略需兼顧“中和致病因子”與“補充保護因子”，同時阻斷信號通路的交叉激活。細胞因子網(wǎng)絡(luò)干預(yù)：調(diào)節(jié)“促纖維化-抗纖維化”因子平衡中和核心致病性細胞因子-TGF-β：作為“纖維化之王”，TGF-β不僅直接促進成纖維細胞活化，還抑制MMPs活性、促進TIMPs表達，導(dǎo)致ECM降解減少。目前，TGF-β中和抗體（如fresolimumab）、可溶性TGF-βRII（Trap）和反義寡核苷酸（如AP12009）已在臨床試驗中用于治療硬皮病。但需注意，TGF-β在組織修復(fù)中具有雙重作用，全身抑制可能影響傷口愈合，因此局部靶向遞送系統(tǒng)（如納米載體）是未來的發(fā)展方向。-IL-4/IL-13：Th2細胞分泌的IL-4和IL-13通過STAT6信號驅(qū)動成纖維細胞活化和膠原合成?？笽L-4Rα抗體（如度普利尤單抗，原用于治療哮喘）可同時阻斷IL-4和IL-13，在動物模型中顯示出抗纖維化效果。我們團隊在瘢痕疙瘩組織中發(fā)現(xiàn)IL-13表達顯著升高，且與膠原沉積呈正相關(guān)，提示IL-13可能是瘢痕纖維化的潛在靶點。細胞因子網(wǎng)絡(luò)干預(yù)：調(diào)節(jié)“促纖維化-抗纖維化”因子平衡中和核心致病性細胞因子-CTGF（結(jié)締組織生長因子）：作為TGF-β的下游效應(yīng)分子，CTGF特異性強、副作用小，是更理想的抗纖維化靶點?？笴TGF抗體（如pamrevlumab）在特發(fā)性肺纖維化臨床試驗中顯示出療效，其在皮膚纖維化中的應(yīng)用正在探索中。細胞因子網(wǎng)絡(luò)干預(yù)：調(diào)節(jié)“促纖維化-抗纖維化”因子平衡補充抗纖維化細胞因子-IL-10：IL-10由Treg細胞、M1型巨噬細胞等分泌，可抑制TGF-β、IL-17的表達，促進MMPs活性，抑制ECM沉積。重組IL-10或IL-10基因修飾的MSCs在動物模型中可減輕皮膚纖維化，但IL-10的半衰期短、易被降解，需通過長效制劑（如PEG修飾）或局部遞送提高療效。-HGF（肝細胞生長因子）：HGF可抑制TGF-β/Smad信號，促進成纖維細胞凋亡，同時刺激血管生成，改善微循環(huán)。在硬皮病患者中，HGF水平降低，而局部注射HGF可促進皮膚軟化和血管新生。細胞因子網(wǎng)絡(luò)干預(yù)：調(diào)節(jié)“促纖維化-抗纖維化”因子平衡阻斷細胞因子交叉對話細胞因子網(wǎng)絡(luò)并非獨立存在，而是通過交叉對話形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，IL-6可促進Th17細胞分化，而Th17細胞分泌的IL-17又可刺激成纖維細胞分泌IL-6，形成“IL-6-Th17-IL-6”環(huán)路。JAK抑制劑（如托法替布）可阻斷IL-6/STAT3信號，同時抑制Th17細胞分化，實現(xiàn)多靶點干預(yù)。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)ECM不僅是纖維化的“終產(chǎn)物”，也是免疫微環(huán)境的“骨架”。ECM過度沉積與降解失衡共同導(dǎo)致皮膚硬化，而ECM的物理特性（如硬度、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)）又可反向調(diào)節(jié)免疫細胞和成纖維細胞的功能。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)ECM降解酶活性MMPs（如MMP-1、MMP-2、MMP-9）是降解ECM的關(guān)鍵酶，而TIMPs（如TIMP-1、TIMP-2）可抑制MMPs活性。在皮膚纖維化中，MMPs/TIMPs比例失衡，導(dǎo)致ECM降解減少。重塑策略：-增加MMPs表達：可通過激活A(yù)P-1、NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子促進MMPs合成。例如，維A酸類藥物可上調(diào)MMP-1表達，促進膠原降解，在瘢痕治療中已應(yīng)用。-抑制TIMPs表達：反義寡核苷酸或siRNA靶向TIMP-1，可降低其對MMPs的抑制作用，增強ECM降解。動物實驗顯示，TIMP-1siRNA局部注射可顯著減少小鼠皮膚膠原沉積。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)抑制ECM異常交聯(lián)ECM的過度交聯(lián)（如膠原纖維通過賴氨酰氧化酶（LOX）交聯(lián)）是皮膚硬化的直接原因。LOX抑制劑（如β-氨基丙腈、PXS-5153A）可減少膠原交聯(lián)，改善皮膚彈性。在硬皮病模型中，LOX抑制劑治療可降低皮膚硬度，增加皮膚延展性。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)ECM物理特性皮膚硬度的增加可激活成纖維細胞的“機械敏感信號通路”（如YAP/TAZ），促進其活化和ECM合成，形成“硬度-活化-更高硬度”的惡性循環(huán)。重塑策略：-生物材料填充：透明質(zhì)酸、膠原蛋白等可填充皮膚間隙，降低局部硬度，同時通過釋放抗纖維化因子（如IL-10）調(diào)節(jié)微環(huán)境。-機械力干預(yù)：負(fù)壓傷口治療（NPWT）可通過產(chǎn)生機械牽拉力，激活成纖維細胞的MMPs表達，促進ECM降解，在慢性創(chuàng)面纖維化治療中已取得良好效果。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)ECM物理特性（四）微環(huán)境物理特性干預(yù)：從“化學(xué)信號”到“物理信號”的協(xié)同調(diào)控傳統(tǒng)免疫微環(huán)境研究多聚焦于化學(xué)信號（細胞因子、趨化因子），但物理信號（硬度、張力、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)）同樣在纖維化中起關(guān)鍵作用。皮膚纖維化后，ECM硬度增加，通過整合素（integrin）-YAP/TAZ信號通路激活成纖維細胞，形成“物理-化學(xué)”雙重正反饋。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)組織硬度-硬度響應(yīng)性水凝膠：設(shè)計具有可降解性的水凝膠（如聚乙二醇水凝膠），其硬度可隨纖維化進展動態(tài)調(diào)整（初期柔軟模擬正常皮膚，后期降解減少硬度）。水凝膠可負(fù)載抗纖維化藥物（如TGF-β抑制劑），實現(xiàn)“硬度調(diào)節(jié)+藥物遞送”雙重功能。-基質(zhì)金屬蛋白酶響應(yīng)性材料：將抗纖維化藥物與MMPs底物連接，當(dāng)ECM過度沉積時，MMPs高表達可切割底物釋放藥物，實現(xiàn)“按需給藥”。細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡調(diào)節(jié)：從“沉積”到“降解-合成”穩(wěn)態(tài)機械力調(diào)控-張力調(diào)節(jié)裝置：通過彈性繃帶或可穿戴設(shè)備減少皮膚張力，抑制成纖維細胞的機械活化。在瘢痕疙瘩術(shù)后應(yīng)用張力裝置，可顯著降低復(fù)發(fā)率。-聲動力學(xué)治療：低強度聚焦超聲（LIFU）可產(chǎn)生機械應(yīng)力，促進成纖維細胞凋亡，同時增強藥物遞送效率。在動物實驗中，LIFU聯(lián)合TGF-β抑制劑可顯著改善皮膚硬化。聯(lián)合治療策略：實現(xiàn)“多靶點、多階段”精準(zhǔn)干預(yù)皮膚纖維化是一個多階段、多機制的復(fù)雜過程，單一靶點干預(yù)難以取得理想效果。聯(lián)合治療策略通過“協(xié)同增效、減少副作用”，成為未來的發(fā)展方向。聯(lián)合治療策略：實現(xiàn)“多靶點、多階段”精準(zhǔn)干預(yù)免疫調(diào)節(jié)劑與抗纖維化藥物聯(lián)用-JAK抑制劑+抗TGF-β抗體：JAK抑制劑可抑制Th17/Treg失衡，抗TGF-β抗體可直接阻斷成纖維細胞活化，二者聯(lián)用可同時調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境和ECM代謝。在硬皮病模型中，聯(lián)合治療比單藥治療更能改善皮膚硬化。-MSCs+CSF-1R抑制劑：MSCs通過分泌旁因子調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，CSF-1R抑制劑減少M2型巨噬細胞，二者聯(lián)用可協(xié)同抑制纖維化。我們的研究顯示，聯(lián)合治療組小鼠的皮膚膠原含量和M2型巨噬細胞比例顯著低于單藥組。聯(lián)合治療策略：實現(xiàn)“多靶點、多階段”精準(zhǔn)干預(yù)局部與全身治療協(xié)同-局部納米載體+全身低劑量藥物：通過納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）將藥物局部遞送至纖維化皮膚，減少全身副作用；同時口服低劑量藥物（如JAK抑制劑）調(diào)節(jié)全身免疫微環(huán)境，實現(xiàn)“局部精準(zhǔn)+全身調(diào)節(jié)”。聯(lián)合治療策略：實現(xiàn)“多靶點、多階段”精準(zhǔn)干預(yù)個體化精準(zhǔn)治療基于患者的免疫微環(huán)境特征（如Th17/Treg比例、細胞因子譜）制定個體化方案。例如，對于Th17/Treg比值升高的硬皮病患者，以抗IL-17抗體+Treg細胞擴增為主；對于M2型巨噬細胞占優(yōu)的患者，以CSF-1R抑制劑為主。通過單細胞測序、液態(tài)活檢等技術(shù)解析患者微環(huán)境異質(zhì)性，實現(xiàn)“量體裁衣”式治療。05挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路盡管免疫微環(huán)境重塑策略在基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。當(dāng)前挑戰(zhàn)1.微環(huán)境異質(zhì)性：不同纖維化疾病（如硬皮病、瘢痕疙瘩）甚至同一疾病的不同階段，免疫微環(huán)境特征差異顯著，缺乏統(tǒng)一的生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療。2.靶向遞送效率：全身給藥可能導(dǎo)致藥物在非靶組織蓄積，增加副作用；局部遞送系統(tǒng)（如納米載體）的穿透性和滯留時間仍需優(yōu)化。3.長期安全性：免疫調(diào)節(jié)治療可能增加感染風(fēng)險或自身免疫反應(yīng)（如抗IL-17抗體可能誘發(fā)Candida感染），需長期隨訪評估。4.臨床轉(zhuǎn)化成本：單克隆抗體、細胞治療等生物制劑成本高昂，限制了其在臨床中