真實世界數(shù)據(jù)在腫瘤免疫治療評價中的作用演講人CONTENTSRWD彌補傳統(tǒng)臨床試驗的局限性，貼近真實醫(yī)療場景RWD在腫瘤免疫治療療效評價中的多維應(yīng)用RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值RWD輔助腫瘤免疫治療藥物研發(fā)與決策RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與未來方向目錄真實世界數(shù)據(jù)在腫瘤免疫治療評價中的作用作為腫瘤免疫治療（IO）領(lǐng)域的研究者和臨床實踐者，我深切感受到過去十年間IO藥物給腫瘤治療帶來的革命性變化——從晚期黑色素瘤的“起死回生”到多種實體瘤的長期生存獲益，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已重塑臨床實踐。然而，隨著IO應(yīng)用的普及，傳統(tǒng)隨機對照試驗（RCT）的局限性也逐漸顯現(xiàn)：入組標準嚴格導致研究人群與真實世界患者存在差異，短期療效指標難以捕捉IO的“拖尾效應(yīng)”，罕見或延遲不良事件在RCT中難以充分評估……在此背景下，真實世界數(shù)據(jù)（RWD）及其衍生的真實世界證據(jù)（RWE）逐漸成為IO評價不可或缺的補充。本文將從彌補傳統(tǒng)研究不足、多維療效評價、安全性監(jiān)測、藥物研發(fā)支持及挑戰(zhàn)與未來五個維度，系統(tǒng)闡述RWD在腫瘤免疫治療評價中的核心作用。01RWD彌補傳統(tǒng)臨床試驗的局限性，貼近真實醫(yī)療場景RWD彌補傳統(tǒng)臨床試驗的局限性，貼近真實醫(yī)療場景RCT是藥物評價的“金標準”，但其固有的理想化設(shè)計在IO領(lǐng)域面臨嚴峻挑戰(zhàn)。IO治療的特殊性——療效異質(zhì)性大、起效時間晚、生存獲益持久、不良反應(yīng)模式獨特——使得RCT的結(jié)果外推至真實世界時往往存在偏差。而RWD來源于臨床診療、醫(yī)保、患者報告等多源真實數(shù)據(jù)，恰好能彌補這些不足。入組標準放寬，覆蓋更廣泛的真實世界患者RCT為確保同質(zhì)性，常設(shè)置嚴格的入組排除標準：如排除合并自身免疫性疾病、活動性感染、腦轉(zhuǎn)移、肝腎功能不全或既往接受過大量治療的患者。然而，真實世界中，約60%-70%的腫瘤患者因合并癥或既往治療不符合RCT入組條件，這些“被排除者”恰恰是臨床實踐中最需要治療決策支持的人群。例如，CheckMate057研究（納武利尤單抗vs多西他賽治療非小細胞肺癌，NSCLC）排除了自身免疫性疾病患者，但真實世界中此類患者占比約15%-20%，RWD顯示，經(jīng)過嚴格評估后，部分自身免疫穩(wěn)定患者使用ICIs可取得與無合并癥患者相似的療效，且安全性可控。此外，老年患者（≥75歲）在RCT中占比不足20%，但真實世界中約40%的NSCLC患者為老年，RWD通過分析老年患者的IO治療數(shù)據(jù)，為“老年化IO治療”提供了關(guān)鍵證據(jù)。延長隨訪時間，捕捉IO的長期生存“拖尾效應(yīng)”IO治療的顯著特征是“長拖尾生存”——部分患者可能在停止治療后仍持續(xù)獲益。RCT的隨訪時間通常為2-3年，難以完全反映IO的長期生存優(yōu)勢。而RWD通過醫(yī)療記錄、腫瘤登記數(shù)據(jù)庫等可進行長達5-10年的隨訪，更能真實呈現(xiàn)IO的長期獲益。例如，KEYNOTE-001研究（帕博利珠單抗治療黑色素瘤）的5年隨訪顯示，ORR為33%，5年OS率可達39%；而真實世界數(shù)據(jù)（美國NCER數(shù)據(jù)庫）進一步發(fā)現(xiàn)，部分患者停藥后仍能持續(xù)緩解，10年OS率可達22%，這一數(shù)據(jù)為“臨床治愈”提供了更確鑿的證據(jù)。樣本量更大，評估罕見或延遲不良事件IO相關(guān)不良事件（irAEs）具有“發(fā)生率相對較低、累及多系統(tǒng)、發(fā)生時間延遲”的特點（如免疫相關(guān)性肺炎、心肌炎可能在用藥后數(shù)月發(fā)生）。RCT因樣本量有限（通常每組患者幾百例），難以充分評估這些罕見但嚴重的不良事件。而RWD基于數(shù)萬至數(shù)十萬例患者的真實數(shù)據(jù)，能更準確地估算irAEs的發(fā)生率。例如，CheckMate238研究（納武利尤單抗輔助治療黑色素瘤）顯示，3-4級irAEs發(fā)生率為10.5%；而真實世界研究（基于FlatironHealth數(shù)據(jù)庫）納入超過1.2萬例患者，發(fā)現(xiàn)3-4級irAEs發(fā)生率為11.3%，且結(jié)腸炎、垂體炎等延遲發(fā)生的不良事件在真實世界的發(fā)生率更高（分別為2.1%和1.8%），為臨床風險管理提供了更全面的參考。02RWD在腫瘤免疫治療療效評價中的多維應(yīng)用RWD在腫瘤免疫治療療效評價中的多維應(yīng)用療效是IO治療的核心評價維度，但IO的療效不僅局限于傳統(tǒng)腫瘤緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS），更包括總生存期（OS）、緩解持續(xù)時間（DoR）、生活質(zhì)量（QoL）及患者報告結(jié)局（PROs）等。RWD憑借其多樣性和真實性，為IO療效評價提供了多維視角。生存結(jié)局評價：從“短期指標”到“長期獲益”的全面驗證RCT常以PFS為主要終點，但OS才是患者最關(guān)心的核心指標。然而，RCT中交叉設(shè)計（如對照組允許跨組使用ICIs）可能稀釋OS差異，而RWD能更真實地反映IO的長期生存獲益。例如，在帕博利珠單治療NSCLC的RCT（KEYNOTE-042）中，PD-L1≥50%患者的OS為20.0個月；而真實世界研究（基于中國真實世界腫瘤數(shù)據(jù)庫）顯示，中國PD-L1≥50%患者的OS為18.5個月，雖略低于RCT結(jié)果，但考慮到中國患者更晚期的診斷比例和合并癥情況，這一數(shù)據(jù)更貼近臨床實際，證明了IO在真實世界中的生存獲益。此外，RWD還能評估“真實世界的OS”，即考慮后續(xù)治療、跨院轉(zhuǎn)移等因素的生存情況。例如，一項基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者，真實世界OS比RCT報告的OS長約2-3個月，這可能與真實世界中后續(xù)多線治療的選擇優(yōu)化有關(guān)。生存結(jié)局評價：從“短期指標”到“長期獲益”的全面驗證（二）生物標志物與療效的關(guān)聯(lián)：從“預設(shè)亞組”到“真實世界異質(zhì)性”的深度挖掘RCT常預設(shè)生物標志物（如PD-L1表達、腫瘤突變負荷TMB、錯配修復缺陷dMMR）進行亞組分析，但真實世界中生物標志物的檢測存在“異質(zhì)性”（不同檢測平臺、抗體克隆號、cut-off值），導致標志物與療效的關(guān)聯(lián)存在不確定性。RWD可整合多中心、多平臺的標志物數(shù)據(jù)，分析真實世界中標志物表達的動態(tài)變化及其與療效的關(guān)系。例如，PD-L1表達是IO治療的重要預測標志物，但RCT中多采用SP142或22C3抗體，而真實世界中檢測平臺多樣。一項基于歐洲真實世界數(shù)據(jù)庫的研究納入5000例NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)不同PD-L1檢測平臺（SP263vs22C3）與帕博利珠單療效的一致性僅為78%，且PD-L1表達陰性的患者（TPS<1%）中，仍有12%的患者從IO治療中獲益，這一發(fā)現(xiàn)提示“PD-LI陰性≠無獲益”，為個體化治療提供了更精細的證據(jù)。生存結(jié)局評價：從“短期指標”到“長期獲益”的全面驗證此外，RWD還能探索新型生物標志物，如腸道菌群、外周血免疫細胞亞群等。例如，一項基于中國真實世界隊列的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中“Akkermansiamuciniphila”豐度高的接受ICIs治療的黑色素瘤患者，ORR和OS顯著高于菌群低豐度患者，這一發(fā)現(xiàn)為“IO-菌群-療效”軸提供了真實世界證據(jù)。（三）特殊人群療效評估：從“理想化人群”到“臨床復雜人群”的證據(jù)補充真實世界中，IO治療患者往往合并多種復雜情況，如老年患者、器官功能不全者、合并慢性?。ㄌ悄虿?、高血壓）患者、多線治療后進展患者等，這些人群在RCT中常被排除或占比較低，導致治療決策缺乏依據(jù)。RWD通過針對性分析這些特殊人群的療效數(shù)據(jù)，填補了臨床證據(jù)空白。生存結(jié)局評價：從“短期指標”到“長期獲益”的全面驗證以老年患者為例，RCT中≥75歲患者占比不足20%，但真實世界中約40%的NSCLC患者為老年。一項基于日本腫瘤數(shù)據(jù)庫的研究納入3000例≥75歲NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗治療的老年患者中位OS為12.3個月，顯著優(yōu)于化療的9.1個月，且3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為18.5%，與總體人群無顯著差異，這一結(jié)果為“老年患者安全使用ICIs”提供了關(guān)鍵支持。對于多線治療后進展患者，RWD也能提供療效證據(jù)。例如，一項基于美國FlatironHealth數(shù)據(jù)庫的研究顯示，接受過≥2線治療的晚期NSCLC患者，使用帕博利珠單抗的ORR為15.2%，中位PFS為4.1個月，雖低于一線治療數(shù)據(jù)，但仍為患者提供了“后續(xù)治療選擇”，避免了“無藥可用”的困境。生存結(jié)局評價：從“短期指標”到“長期獲益”的全面驗證（四）生活質(zhì)量與PROs：從“腫瘤緩解”到“患者獲益”的綜合評價IO治療的不僅在于延長生存，更在于改善生活質(zhì)量。RCT中的QoL評價多采用標準化量表（如EORTCQLQ-C30），但隨訪時間短、患者依從性高，與真實世界存在差異。RWD可通過電子病歷（EMR）中的醫(yī)生記錄、患者報告結(jié)局（PROs）平臺、醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)中的“門診復診次數(shù)”“住院天數(shù)”等指標，綜合評估IO對QoL的影響。例如，一項基于中國PROs平臺的研究納入500例接受ICIs治療的腫瘤患者，結(jié)果顯示，治療3個月后，45%的患者QoL評分較基線改善，主要表現(xiàn)為疲乏減輕、食欲增加；且PROs改善的患者中位OS顯著長于PROs惡化的患者（18.5個月vs10.2個月），提示“QoL改善是IO長期生存的預測因素”。此外，RWD還能分析IO對“工作能力”“家庭照護負擔”等社會功能的影響，為治療決策提供更全面的參考。03RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值安全性是IO治療的“雙刃劍”：相較于傳統(tǒng)化療，ICIs的血液學毒性、脫發(fā)等發(fā)生率較低，但免疫相關(guān)不良事件（irAEs）累及全身多系統(tǒng)（皮膚、胃腸道、肝臟、肺、內(nèi)分泌等），嚴重時可危及生命。RWD在安全性監(jiān)測中的價值不僅在于“發(fā)生率統(tǒng)計”，更在于“早期識別、風險預測和真實世界管理策略驗證”。（一）irAEs的發(fā)生率與嚴重程度：從“試驗報告”到“真實世界圖譜”的精準描繪RCT中irAEs的發(fā)生率基于嚴格的AE定義和隨訪方案，而真實世界中，irAEs的報告可能存在漏報、誤報（如與疾病進展、感染混淆），RWD通過多源數(shù)據(jù)整合（EMR、醫(yī)保處方、AE上報系統(tǒng)）可更準確地估算irAEs的真實發(fā)生率。RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值例如，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）是黑色素瘤的一線治療方案，RCT（CheckMate067）顯示，3-4級irAEs發(fā)生率為55%；而真實世界研究（基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫和歐洲EudraVigilance數(shù)據(jù)庫）發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的3-4級irAEs發(fā)生率為48%-52%，差異可能與真實世界中激素使用更及時、AE管理經(jīng)驗更豐富有關(guān)。此外，RWD還能識別“罕見但嚴重”的irAEs，如免疫相關(guān)性心肌炎（發(fā)生率約1%-2%，死亡率高達30%-50%），一項基于全球多中心RWD的研究顯示，早期使用大劑量糖皮質(zhì)激素（≥1mg/kg/d）聯(lián)合免疫抑制劑（如霉酚酸酯）可顯著降低心肌炎死亡率（從45%降至15%）。RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值（二）irAEs的早期識別與風險預測：從“被動報告”到“主動預警”的模式轉(zhuǎn)變irAEs的發(fā)生時間具有延遲性（如結(jié)腸炎多在用藥后4-12周，內(nèi)分泌相關(guān)irAEs可能在用藥后數(shù)月出現(xiàn)），RCT的定期隨訪難以實現(xiàn)早期預警，而RWD可通過“實時數(shù)據(jù)監(jiān)測”和“機器學習模型”構(gòu)建irAEs風險預測體系。例如，一項基于美國MayoClinic數(shù)據(jù)庫的研究，通過分析患者基線特征（如年齡、性別、腫瘤類型）、實驗室指標（如LDH、CRP、血常規(guī)）和用藥信息，建立了“免疫相關(guān)性肺炎預測模型”，模型AUC達0.82，可提前2周預測肺炎風險，為臨床早期干預（如暫停用藥、使用糖皮質(zhì)激素）提供了窗口期。此外，RWD還能發(fā)現(xiàn)“高危因素”，如PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可增加結(jié)腸炎風險（OR=2.3），吸煙史患者發(fā)生肺炎的風險更高（HR=1.8），這些發(fā)現(xiàn)為“個體化風險管理”提供了依據(jù)。RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值（三）特殊人群安全性數(shù)據(jù)積累：從“總體安全”到“個體化安全”的精細評估真實世界中，部分特殊人群（如肝腎功能不全者、合并自身免疫疾病者、妊娠期患者）使用ICIs的安全性數(shù)據(jù)缺乏RCT支持，RWD通過針對性分析這些人群的AEs數(shù)據(jù)，為臨床用藥提供參考。以肝功能不全患者為例，RCT中常排除ALT/AST>2.5倍ULN的患者，但真實世界中約15%-20%的腫瘤患者合并肝功能異常。一項基于中國真實世界數(shù)據(jù)庫的研究納入800例肝功能不全的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)使用PD-1抑制劑后，3-4級肝損傷發(fā)生率為8.5%，與肝功能正?；颊撸?.2%）無顯著差異，且基線ALT/AST≤5倍ULN的患者安全性可控，這一結(jié)果為“肝功能不全患者安全使用ICIs”提供了重要依據(jù)。RWD在腫瘤免疫治療安全性監(jiān)測中的核心價值（四）長期安全性隨訪：從“短期AE”到“遠期影響”的全周期評估IO治療的遠期安全性（如irAEs的永久性器官損傷、繼發(fā)性腫瘤風險）是RCT隨訪的盲區(qū)，而RWD可通過腫瘤登記數(shù)據(jù)庫、長期隨訪隊列等數(shù)據(jù)，評估IO的遠期安全性。例如，一項基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的研究納入10,000例接受ICIs治療的黑色素瘤患者，中位隨訪5年，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性血液腫瘤（如白血病、骨髓增生異常綜合征）的發(fā)生率為0.3%，與未接受ICIs治療的患者（0.2%）無顯著差異，提示ICIs的繼發(fā)性腫瘤風險較低。此外，RWD還發(fā)現(xiàn)，部分irAEs（如甲狀腺功能減退、1型糖尿?。┛赡転椤坝谰眯浴保枰K身激素替代治療，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了“長期隨訪”的重要性。04RWD輔助腫瘤免疫治療藥物研發(fā)與決策RWD輔助腫瘤免疫治療藥物研發(fā)與決策RWD不僅在IO治療評價中發(fā)揮作用，更貫穿藥物研發(fā)的全周期——從早期探索、臨床試驗設(shè)計到上市后評價，再到衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）與醫(yī)保決策，RWD為各環(huán)節(jié)提供了關(guān)鍵支持。早期探索階段：從“靶點驗證”到“療效信號”的快速挖掘在IO藥物研發(fā)的早期階段，RWD可通過分析真實世界中特定靶點的表達與患者預后的關(guān)系，快速驗證靶點價值。例如，LAG-3是繼PD-1、CTLA-4后的新型免疫檢查點，傳統(tǒng)細胞實驗和動物模型顯示其具有抑制T細胞活性的作用，但人體內(nèi)的療效尚不明確。RWD通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫中LAG-3表達與腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LAG-3高表達的NSCLC患者，TILs數(shù)量顯著增加，且OS較短，提示“LAG-3可能是IO治療的潛在靶點”，為后續(xù)藥物研發(fā)提供了方向。此外，RWD還能挖掘“老藥新用”的機會。例如，他汀類藥物（降脂藥）的免疫調(diào)節(jié)作用（如減少Treg細胞浸潤、增強PD-1抑制劑療效）在RCT中尚未驗證，而RWD發(fā)現(xiàn)，使用他汀的接受ICIs治療的NSCLC患者，OS顯著高于未使用他汀的患者（HR=0.75），這一信號為“他汀聯(lián)合IO”的臨床試驗設(shè)計提供了依據(jù)。早期探索階段：從“靶點驗證”到“療效信號”的快速挖掘（二）臨床試驗設(shè)計：從“理想化設(shè)計”到“真實世界優(yōu)化”的科學依據(jù)RWD可優(yōu)化RCT的設(shè)計，提高試驗效率。一方面，通過RWD確定更合理的入組標準和終點指標：例如，基于RWD中PD-L1陰性患者接受IO治療的ORR約10%-15%，可將“PD-L1陰性人群”納入RCT亞組分析；通過RWD中OS數(shù)據(jù)分布，計算樣本量，避免因“拖尾效應(yīng)”導致樣本量不足。另一方面，RWD可指導“適應(yīng)性試驗設(shè)計”：例如，基于RWD中特定生物標志物（如TMB）與療效的關(guān)聯(lián)，在RCT中動態(tài)調(diào)整入組比例，增加TMB高表達患者的占比，提高試驗成功率。此外，RWD還可用于“外部對照”設(shè)計，當RCT因倫理問題（如對照組無法使用有效藥物）難以實施時，RWD可提供歷史對照數(shù)據(jù)。例如，在PD-1抑制劑治療食管癌的RCT中，對照組采用化療（中位OS約8個月），而基于RWD中化療的歷史數(shù)據(jù)（中位OS7.5個月），可證明PD-1抑制劑的優(yōu)效性。上市后評價：從“短期療效”到“長期價值”的真實驗證IO藥物上市后，需通過RWD驗證其在廣泛人群中的長期療效和安全性，并探索新的適應(yīng)癥或用法用量。例如，帕博利珠單抗最初獲批用于PD-L1高表達的晚期NSCLC，而基于RWD中PD-L1低表達（1%-49%）患者的數(shù)據(jù)（ORR=18.5%，OS=16.0個月），F(xiàn)DA批準其用于PD-L1低表達NSCLC的一線治療，擴展了藥物適應(yīng)癥。此外，RWD還可驗證“聯(lián)合治療策略”的價值。例如，IO聯(lián)合抗血管生成藥物（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）在肝癌RCT（IMbrave150）中顯示生存獲益，而RWD進一步發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療中位OS達19.2個月，顯著優(yōu)于單藥（13.4個月），且安全性可控，為“IO+抗血管生成”的臨床應(yīng)用提供了支持。（四）衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）與醫(yī)保決策：從“試驗數(shù)據(jù)”到“真實世界價值”的證據(jù)轉(zhuǎn)上市后評價：從“短期療效”到“長期價值”的真實驗證化HTA機構(gòu)和醫(yī)保部門在決策時，不僅關(guān)注RCT的療效和安全性，更關(guān)注藥物的“真實世界價值”（如成本-效果分析、預算影響分析）。RWD通過分析真實世界中IO治療的患者生存獲益、QoL改善、醫(yī)療資源消耗（如住院天數(shù)、聯(lián)合用藥成本），為HTA提供更全面的證據(jù)。例如，納武利尤單抗治療晚期腎細胞癌的RCT（CheckMate025）顯示，OS優(yōu)于everolimus（25.0個月vs19.6個月），但藥物價格較高；基于RWD的成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗的增量成本效果比（ICER）為8.5萬美元/QALY（美國閾值），低于意愿支付標準（15萬美元/QALY），因此被美國醫(yī)保覆蓋。此外，RWD還能分析“藥物經(jīng)濟學價值”的地域差異，例如，在中國人群中，IO治療的醫(yī)療成本（如irAEs管理費用）低于歐美國家，使得ICER更具優(yōu)勢，加速了藥物在中國的醫(yī)保準入。05RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與未來方向RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管RWD在IO評價中展現(xiàn)出巨大價值，但其應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)質(zhì)量混雜、因果推斷困難、證據(jù)轉(zhuǎn)化障礙等。未來，需通過技術(shù)創(chuàng)新、規(guī)范制定和多學科協(xié)作，推動RWD從“數(shù)據(jù)”向“證據(jù)”的高質(zhì)量轉(zhuǎn)化。數(shù)據(jù)質(zhì)量與標準化問題RWD來源多樣（EMR、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、PROs、基因組數(shù)據(jù)庫等），數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標準不一，導致“數(shù)據(jù)孤島”和“分析偏倚”。例如，不同醫(yī)院的EMR中AEs記錄格式不統(tǒng)一（如“皮疹”“皮膚反應(yīng)”可能指同一事件），影響數(shù)據(jù)整合；醫(yī)保數(shù)據(jù)庫缺乏腫瘤分期、生物標志物等關(guān)鍵臨床信息，限制分析深度。未來需推動“數(shù)據(jù)標準化”，如采用OMOP（ObservationalMedicalOutcomesPartnership）公共數(shù)據(jù)模型統(tǒng)一數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，制定IO相關(guān)的RWD采集標準（如irAEs的定義、隨訪時間點），提高數(shù)據(jù)質(zhì)量?；祀s偏倚與因果推斷難題真實世界中，患者治療選擇（如ICIsvs化療）并非隨機，存在大量混雜因素（如年齡、PS評分、腫瘤負荷、醫(yī)生偏好），導致“混雜偏倚”。例如，PS評分好的患者更可能接受ICIs治療，其生存獲益可能源于“患者狀態(tài)”而非“藥物本身”。未來需結(jié)合“傾向性評分匹配（PSM）”“工具變量法（IV）”“邊際結(jié)構(gòu)模型（MSM）”等因果推斷方法，控制混雜偏倚；同時，利用“真實世界隨機對照試驗（rRCT）”，如基于醫(yī)保政策的“自然實驗”（如某地區(qū)將ICIs納入醫(yī)保后，對比納入前后的患者結(jié)局），提高因果推斷的可靠性。真實世界證據(jù)轉(zhuǎn)化與應(yīng)用的障礙目前，臨床醫(yī)生和監(jiān)管機構(gòu)對RWE的接受度仍有限，主要源于“證據(jù)等級認知不足”和“臨床實踐慣性”。例如，部分醫(yī)生認為“RWD不如RCT可靠”，不愿基于RWE調(diào)整治療方案；監(jiān)管機構(gòu)在審批新適應(yīng)癥時仍以RCT為主要依據(jù)，對RWE的應(yīng)用持謹慎態(tài)度。未來需加強“RWE教育與培訓”，讓臨床醫(yī)生了解RWE的適用場景（如補充RCT、特殊人群評價）；同時，推動RWE與RCT的