中央醫(yī)學事務部血液腫瘤團隊·本幻燈片除明確注明的出處以外，所提供的信息和材料的相關知識產權屬于演講者本人。版權所有，未經許可不得使用。海曲泊帕可通過激活PI3K/AKT通路重塑骨髓巨噬細胞極化，恢復·再生障礙性貧血(AA)的發(fā)病機制仍不明確。最新證據顯示，骨髓(BM)微環(huán)境受損與AA的發(fā)生有關。巨噬細胞(MDs)作為BM的重要組成細胞，可極化為經典活化的Mos(M1型)和替代性活化的Ms(M2型)?！ぜ韧芯堪l(fā)現，M1和M2對巨核細胞(MKs)的生成具有相反的作用，BMMos極化為M2型，可促進巨核細胞的生成通路對此極化過程至關重要。·異常BMMos極化是否參與AA的發(fā)生及其潛在的機治療策略，進而恢復其造血與免疫穩(wěn)態(tài)，尤為重要。■研究目的：確定異常的BMMos極化是否通過影響造血功能和免疫功能，從而參與A√納入30例AA患者及30例年齡匹配的健康對照組(HC)。通過流式細胞術和原位免疫熒光技術分析BMMos亞群，并通過吞噬實驗與√為闡明海曲泊帕對BMMos極化的影響及其對造血和免疫的調控作用，本研究建立了骨髓巨噬細胞造血干細胞(BMMos-HSCs)及ChenyuanLi,etal.202海曲泊帕可通過激活PI3K/AKT通路重塑骨髓巨噬細胞極化，恢復Impaired日研究結論：日研究結論：■本研究首次證實，以M1型巨噬細胞增多、M2型巨噬細胞減少且伴隨造血和免疫調節(jié)功能受損為特征的異常BMMs極化，參與了AA的發(fā)病機制，這與PI3K/AKT通路的下調有關。■海曲泊帕可通過激活PI3K/AKT通路重塑BMMφs極化狀態(tài)，進而恢復AA患者的多系造血功能和免疫穩(wěn)態(tài)。ChenyuanLi,etal.2025體內表觀遺傳CRISPR篩選鑒定出Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的關鍵■研究目的：本研究旨在利用體內CRISPR-Cas9篩選平臺來發(fā)現AA治療的潛在靶點。■結果表明，通過體內表觀遺傳CRISPR-Cas9篩選成功確定了Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的關鍵靶點，為AA管理提供了新的治療靶點和策略。LinzhuTian,etal.2025■再生障礙性貧血目前發(fā)病機制仍不十分明確，研究表明，以M1型巨噬細胞增多、M2型巨噬細胞減少且伴隨造血和免疫調節(jié)功能受損為特征的異常BMMφs極化，參與了AA的發(fā)病機制，這與PI3K/AKT通路的下調有關。而海曲泊帕可通過激活PI3K/AKT通路重塑BMMDs極化狀態(tài)，進而恢復AA患者的多系造血功能和免疫穩(wěn)態(tài)?！鲈偕系K性貧血(AA)目前缺乏有效的靶向治療策略，通過體內表觀遺傳CRISPR-Cas9篩選成功確定了Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的關鍵靶點，為AA管理提供了新的治療靶點和策略?！ぁひ痪€治療方案：·HLA相合同胞供者造血干細胞移植HLA相合同胞供者的SAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-學會指南(2024年版)》患者年齡合并癥患者年齡合并癥<40歲>40歲有無HLA相合同胞供者第二次ATG達那唑阿侖單抗新型療法若急需移植若無合適的同胞供者相合無關供者替代供者若無應答KulasekararajA,etal.BrJHaematol.2024Mar;204(3):784-804.誰是治療重型再生障礙性貧血的最佳異基因造血干細胞移植供者：■■研究背景：白研究設計&基線特征白研究設計&基線特征Pntga.yon9M◎123Donorrecipiortrettionat3)··2012年3月～2020年12Zheng-LiXu,etal.2025EHAa接受單倍體相合移植或同胞全相合移植患者的臨床結局恒瑞·醫(yī)學Zheng-LiXu,etal.2025EHAabstract#S258.日日研究結果：·中性粒細胞成功植入率96.2%,PLT成功植入率89.0%,Ⅱ-IV級急性GVHD(aGVHD)、Ⅲ-IV級aGVHD、慢性GVHD(cGVHD)NEUengraftmentH-IVacuteGVHD6Zheng-LiXu,etal.2025EHAabs研究結果：研究結果：Dra壁a暢sc05勢四6翼別器223需21280映1840期8批22NT2第留2第留職G32博的日研究結果：日研究結果：0200400608001000120014001600GVHD-free/Failure-free為實現良好的臨床結局，供者選擇的關鍵考量因素有：供者年齡、ABO血型匹配程度和人類白細胞抗原(HLA)匹配位點數量等因素。■值得注意的是，年輕的單倍體相合供者較年長的HLA同胞全相合供者(MSD)展現出更優(yōu)的生存結局。Zheng-LiXu,etal.2025EHAabstract#S258.Zheng-LiXu,etal.2025EHAa■■研究方法：研究旨在確定40-50歲SAA患者的最佳供體來源，同時為40-50歲SAA患者探索替代治療選擇?；仡櫺员容^了2013年至2022年期間中國血液和骨髓移植注冊組(CBMTRG)數據中接受來自MSDs(n=106)或HIDs(n=172)的allo-HSCT的40-50歲SAA患者的臨床結局。使用1:1傾向得分匹配(PSM)校正了MSD和HIDallo-HSCT之間的臨床差異，標準差為0.1。PS匹配后，80個配對(MSD移植患者和HID移植患者的配對)用于匹配分析比較?！ID組VSAA類型患者占比29.7%,MSD組VSAA患者占比·HID組從從診斷到移植的中位延遲較MSD組更長(5個月40-50歲的SAA患者，HLA相合與單倍體相合造血干細胞移植的生ClinicaloutcomeseGVHD,95%CIat3-0.14),而HID100天血小板植入率顯著較低·相反，重度(III-IV級)aGVHD和cGVHD發(fā)病單倍體相合HCT與HLA相合HCT治療40-50歲SAA患者的生存結局相當，支持單倍體HCT作為MSD不可及的40-50歲SAA患者的治療方法。■對于預期IST反應較差的40-50歲SAA患者，可以考慮在早期階段進行一線單倍體SCT。一線異基因HSCT造血干細胞移植或免疫抑制治療對再生障礙性貧■■研究背景：特發(fā)性再生障礙性貧血(AA)是一種以外周血細胞減少為特征的疾病，治療方法根據疾病的嚴重程度和患者的年齡而有所不同，臨床常見為異體造血干細胞移植或免疫抑制療法。■研究目的：通過比較一線異體造血干細胞移植和免疫抑制治療(IST),分析不同治療方法的疾病結預后因素，評估AA患者的生存結局。存結果通過Kaplan-Meier估計，并使用log-rank檢驗進行比較。使用RStudio進行統(tǒng)計分析。白基線特征白基線特征IST組治療方案(n,%)IST組治療方案(n,%)2(2.1)-線接受IST治療(n,%)男性(n,%)女性(n,%)中位年齡(歲，range)HSCT治療·IST組中，74例(76.2%)采用CSA+馬-ATG±艾曲泊帕，23例(23.8%)采用其他IST治療。MSD-HSCT,2例(2.1%)接受單倍體HSCT,4例(3.2%)接受MUD-HSCT,1例(1.0%)AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.一線異基因HSCT造血干細胞移植或免疫抑制治療對AA患者生存研究結果：研究結果：·PNH陽性IST組vs.PNH陰性IST組：100%vs.79.6%(P=0.02);·HSCT組中，BM細胞≤10%vsBM細胞>10%:93.2%vs.76.5%(P=0.034);IST組中，BM細胞>10%vsBM細胞≤10%:90AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.研究結果：研究結果：圖研究結論圖研究結論二線治療。■與IST相比，一線HSCT可改善生存率，尤其是在骨髓細胞結構較低的患者中，盡管GvHD和移植物失敗仍然是重大挑戰(zhàn)?！鲂】寺NH、HLA-DRB1*07:01和*15:01的存在與前期IST治療時的良好預后相關。■需要進一步的研究來評價HLA-DRB1等位基因對AA生存率的影響。■40-50歲的SAA患者，HLA相合與單倍體相合造血干細胞移植的生存結局對比：單倍體相合HCT與HLA相合HCT治療■一線異基因HSCT造血干細胞移植或免疫抑制治療對再生障礙性貧血患者生存對比：當HLA-MSD可用時，HSCT是2441.李燕娟，等器官移植，2023,14(3):442-448.2.第七3.造血干細胞移植登記(2022).4.于偉等.國際輸血次全國人口普查公報.及血液學雜志，2014,37(02):130-134.患者比例僅14%2,3根據造血干細胞移植登記數據，1534位AA患者接受HSCT,而第七次全國人口普查數據顯示，全國共1443497378人，再根據74/100萬人的發(fā)病率得出我國AA人口共10682人 2024版AA指南2024版AA2024版AA造血干細胞移植指南2·SAA:①年齡≤50歲：缺乏同胞相合及替代供者的患者推薦ATG+CsA+TPO-RA;②年齡>50歲2017年版AA共識32022年版AA指南?的免疫抑制治療(IST)1.KulasekararajA,etal.BrJHae3.中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組中華血液學雜志，2017,38(1)-5.4.中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組中華血液學雜志，2022,431):8TPO-RAs在NSAA中的研究進展海曲泊帕聯合環(huán)孢素A一線治療NSAA的Ⅱ期臨床研究恒瑞·醫(yī)學■■研究背景：目前NSAA一線治療方法主要是含CsA的免疫抑制療法(IST),但療效有限。海曲泊帕在SAA患者中的療效和安全性已■研究類型：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究(NCT05797623)·安慰劑(10mg/d)+CsA·安慰劑(15mg/d)+CsA主要研究終點：12周時的CR率·年齡14-75歲分層因素：輸血依賴GPR定義為達到PR而未達到CR,同時滿足以下標準：ANC>1.0×109L,Hb>80gL,PLT>50×109L口研究共有83例患者入組，包括海曲泊帕10mg+CsA組26例、海曲泊帕15mg+CsA組28例、安慰劑+CsA組29例海曲泊帕10mg+CsA(N=26)海曲泊帕15mg+CsA(N=28)安慰劑+CsA(N=29)中位年齡(范圍)性別，n(%)中位BMI,kg/m222.8(16.8,36.1)血小板計數(×109/L)血紅蛋白(g/L)中性粒細胞(×10?/L)網織紅細胞(×10?/L)XZhao,etal.2025EHAabst海曲泊帕聯合環(huán)孢素自自有效性結果：□主要終點：治療12周后，與安慰劑組(0%)相比，海曲泊帕組(10mg和15mg)顯示出更高的CR率(分別為11.5%和7.1%),中位達CR時間為54.5天(10mg+CsA)和84.5天(15mg+CsA)?！ずＧ磁?5mg/d和10mg/d組的PR率(46.4%;53.8%)和OR率(53.6%;65.4%)均高于安慰劑組(PR率及OR率：海曲泊帕(N=26)海曲泊帕 海曲泊帕2(7.1)——————Foure2.Mean(SD)dnedfPTfrembaeineFpue1.Mean自自安全性結果：0000000Asymptomaticbacteriu002(7.1)2(7.1)02(7.1)XZhao,etal.2025EHAabstract#PS1651.自研究問題討論：究中進一步確證15mg/d這一劑量在NSAA患者中的療效。XZhao,eta1.2025EHAabst海曲泊帕聯合環(huán)孢素一線治療·年齡≥18歲·治療前未接受>4周持續(xù)次要終點：·16周和24周內血液學高質量緩解·達血液學緩解的時間·生活質量評分改善·海曲泊帕(15mg/d,口服，每日一次)CsA(3-5mg/kg/d,口服，每日兩次)PR定義為至少滿足以下標準之一：NSAANSAA患者基線特征口從2023年1月到2024年5月，共入組54例患者，6(11.1)日日有效性結果：eNR海曲泊帕聯合環(huán)孢素一線治療氨酶升高(14.8%)。未觀察到嚴重不良反應或治療相關死亡。000000000Gamma-glutamyltransferaseincr06(11.1)00000000000000000000000000000000海曲泊帕聯合CsA作為一線治療NSAA患者，表現出較高的療效、快速緩解、可控的安全性，為NSAA患者提供了一種有前景的一線治療選擇。在NSAA中的研究進展在SAA中的研究進展海曲泊帕、環(huán)磷酰胺聯合標準免疫抑制治療可提高重型再生障礙性·與單獨使用標準免疫抑制治療(IST)相比，海曲泊帕+IST對重型再生障礙性貧血(SAA)患者有益，血液學應答反應更快更好，■研究目的：評估海曲泊帕+CTX+IST一線治療重型再生障礙性貧血(SAA)/極重型再生障礙性貧血(VSAA)的早期應答率?！汰h(huán)孢素：3-5mg/kg/d,持續(xù)給藥整個治療過程；√海曲泊帕：15mg/d,第1天開始，持續(xù)6個月；√環(huán)磷酰胺(CTX):20mg/kg/d,第29-30天和第43-44天；·3個月總體緩解率·3個月總體緩解率(ORR)·不適合或拒絕異基因造血干細胞移植(HSCT)海曲泊帕、環(huán)磷酰胺聯合標準免疫抑制治療可提高重型再生障礙性自研究結果：自研究結果：·3個月和6個月的ORR分別為65.1%(28/43)和69.8%(30/43)?！ね耆徑饴?CR)從3個月時的9.3%(4/43)提升至6個月時的27.9%(12/43),增幅達3倍；·環(huán)磷酰胺相關毒性包括：100%的患者出現了1-2級胃腸道反應，66.7%的患者發(fā)生了3-4級中性粒細胞減少(中位持續(xù)時間6天，范圍：4-33天)?！じ哔|量緩解率(CR+VGPR+GPR)分別為25.6%(11/43)和60.5%·60.5%(26/43)的患者在治療前3個月內，發(fā)生了感染事件，但在此期間未觀察到死亡。B個月內不依賴輸血。HongPan,etal.2025EHAabstract#PS1656.海曲泊帕與艾曲泊帕分別聯合抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素A一線治療基線特征日研究設計基線特征日研究設計ACE組(艾曲泊帕+ATG+CsA)(n=77)■主要終點：·3、6、9和12個月時的完全緩解■次要終點：關鍵入組標準：·年齡18-75歲；P28(30.1)P0.415Severityofaplasiaan海曲泊帕與艾曲泊帕分別聯合抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素A一線治療白有效性結果：白有效性結果：·OR率無顯著差異(ACH組：46.2%、75.2%、85.2%、89.0%、93.8%vs.ACE組：48.1%、75.3%、85.7%、89.6%、94.7%;p=0.91)?？诖我K點：兩組的2年OS相近(ACH組：92.2%vs.ACE組：97.4%;p=0.27)。3個月6個月9個月12個月24個月3個月6個月9個月12個月24個月JingnanSun,etal.2025EHAabstract#PS166JingnanSun,eta1.2025EHAabstract#PS1660.海曲泊帕與艾曲泊帕分別聯合抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素A一線治療泊帕的肝毒性發(fā)生率低于艾曲泊帕(31.2%vs.37.7%;p=0.53)。圖研究結論圖研究結論■海曲泊帕與艾曲泊帕的OR率在ATG治療后9-12個月達到平臺期，而CR率隨著時間推移持續(xù)獲益，持續(xù)至ATG治療后12-24個月?！鲂枰M行多中心、長期的前瞻性隨機試驗來驗證該治療方案的持久療效，尤其是對于TPO-RA減量或停藥方案?！⒀“迳伤厥荏w激動劑(TPO-RA)聯合免疫抑制治療(IST),可能提高重型再生障礙性貧血(SAA)患者的治療應答率。阿≌研究設計≌研究設計月后未獲得完全緩解，需滿足以下任意一項：a)ANC<0.5×10?/L;b)PL·復發(fā)性SAA,定義為：既往接受ATG治療≥6個月并獲得血液學應答后，出現以下任意一項：PLT計數調整劑量(不超過60mg/d),持續(xù)治療180天(第180天達PR的患者性克隆演變(ACE)發(fā)生率日基線特征/治療情況：日基線特征/治療情況：0■基線特征：·基線特征見表1,中位年齡64歲(范圍：39-73歲)。■治療情況：ZoeMcQuilten,etal.2025EHA阿伐曲泊帕治療R/RSAA,6個月ORR達50%,6個月ACE7%恒瑞·醫(yī)學ZoeMcQuilten,etal.2025EHA日研究結果：日研究結果：N=22N=20N=17N=13N=11NR.,n(%)14/64)10150)91535138CR,n(%)1(4.5)1(5.0)3(18)3(23)2(18)OR,n(%)8(36)10(50)8(47)8(response,OR-overalEphtm%htm%·中位無事件生存期(含臨床復發(fā)、死亡或克隆演變)為20個月(95%CI9.1個月-NR)?！に劳霾±?例(1例顱內出血；1例膿毒癥；1例其他原因)。圖研究結論圖研究結論■阿伐曲泊帕+IST治療復發(fā)或難治性SAA患者，6個月總體應答率達50%,獲得性克隆演變(ACE)發(fā)生率為7%。TPOTPO-RA在NSAA治療進展安全性可控。但需在II期確證性研究中進一步確證15mg/d這一劑量在NSAA患者中的療效。TPOTPO-RA在SAA治療進展①【海曲泊帕+IST+環(huán)磷酰胺】一線治療SAA:率與艾曲泊帕相當，但海曲泊帕肝毒性更低。海曲間推移持續(xù)獲益，持續(xù)至ATG治療后12-③【阿伐曲泊帕】治療R/RSAA:6個月總體應答率達50%,獲得性克隆演變(ACE)發(fā)生率為7%。期中分析顯示雖未達到預環(huán)孢素聯合羅特西普對比環(huán)孢素單藥治療新診斷NTD-NSAA的療效和安全性：項前瞻性隨機試驗安全性：項前瞻性隨機試驗·NSAA患者接受IST后僅能獲得部分血液學緩解或未能表現出紅細胞改善。通過紅細胞生成素、輸血對紅細胞改善效果有限?！ち_特西普為紅細胞成熟劑，通過抑制TGF-B超家族配體促進晚期紅細胞成熟?！鲅芯款愋停簡沃行摹⑶罢靶?、開放標簽、隨機、對照研究(NCT05399732)初始階段關鍵入組標準：·既往未接受免疫抑制治療任何劑量的環(huán)孢素)周皮下注射一次，劑量可增至1.75主要終點：次要終點：·反應預測因素億個月評估擴展階段6個月評估隨機1:1日日基線特征/治療情況：一■基線特征：療：12個月(范圍：7-25)。■治療情況：·CsA+羅特西普組：羅特西普8個月(范圍：2-14),CsA10個月(范圍：6-25)Hanoglobin/(g/L),median(raPlatelet/×10?L,median(PatientswithPNHclonWithMDS-associatedgene環(huán)孢素聯合羅特西普對比環(huán)孢素單藥治療新診斷NTD-NSAA,展現了自有效性結果：自有效性結果：03monthsofAtthefollew-up