短鏈脂肪酸與代謝病干預轉(zhuǎn)化策略演講人CONTENTS短鏈脂肪酸與代謝病干預轉(zhuǎn)化策略引言：代謝病時代的挑戰(zhàn)與短鏈脂肪酸的崛起短鏈脂肪酸的生物學特性與來源：代謝調(diào)控的“物質(zhì)基礎”轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準SCFAs干預”時代總結與展望：短鏈脂肪酸——代謝病干預的“新希望”目錄01短鏈脂肪酸與代謝病干預轉(zhuǎn)化策略02引言：代謝病時代的挑戰(zhàn)與短鏈脂肪酸的崛起引言：代謝病時代的挑戰(zhàn)與短鏈脂肪酸的崛起在臨床與科研一線工作二十余載，我深刻見證了代謝性疾病從“少見病”到“流行病”的演變歷程。據(jù)《柳葉刀》數(shù)據(jù)，全球代謝綜合征（包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等）患病率已超30%，我國成年人群患病率達24.2%，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。傳統(tǒng)干預手段（如降糖藥、減重手術）雖有一定療效，但存在靶點單一、副作用大、患者依從性低等問題。與此同時，腸道微生物群與宿主代謝的相互作用成為研究熱點，其中短鏈脂肪酸（Short-chainfattyacids,SCFAs）作為腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的核心產(chǎn)物，被證實是連接飲食、菌群與代謝健康的關鍵分子。從實驗室的細胞實驗到人群隊列研究，從動物模型的機制探索到臨床干預的初步嘗試，SCFAs在代謝病調(diào)控中的多重作用逐漸清晰：它不僅是腸上皮細胞的“能量燃料”，更是通過腸-腦軸、腸-肝軸、腸-胰島軸等多途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝、引言：代謝病時代的挑戰(zhàn)與短鏈脂肪酸的崛起炎癥反應與能量平衡的“信號分子”?；诖?，SCFAs及其相關干預策略已成為代謝病轉(zhuǎn)化醫(yī)學領域的“新藍海”。本文將結合前沿進展與臨床實踐，系統(tǒng)闡述SCFAs的生物學特性、代謝病調(diào)控機制、干預策略及轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，為同行提供從基礎到臨床的全景式視角。03短鏈脂肪酸的生物學特性與來源：代謝調(diào)控的“物質(zhì)基礎”短鏈脂肪酸的生物學特性與來源：代謝調(diào)控的“物質(zhì)基礎”深入探討SCFAs的干預策略，首先需明確其“是什么”與“從何來”。SCFAs是指碳鏈長度1-6個脂肪酸的統(tǒng)稱，其中腸道菌群產(chǎn)生的主要為乙酸（C2，占比60%-70%）、丙酸（C3，占比20%-30%）和丁酸（C4，占比5%-15%），少量還包括丙酮酸、乳酸等。1SCFAs的生成機制：腸道菌群的“發(fā)酵工廠”SCFAs的核心來源是腸道菌群對膳食纖維（包括可溶性膳食纖維如果膠、β-葡聚糖，和不可溶性纖維如纖維素、半纖維素）的厭氧發(fā)酵。這一過程涉及多菌屬協(xié)同作用：01-初始降解菌（如擬桿菌門、厚壁菌門的某些菌株）分泌胞外酶將復雜多糖分解為寡糖和單糖；02-產(chǎn)酸菌（如普拉梭菌、羅斯氏菌）進一步發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，同時伴隨氫氣、甲烷等氣體生成；03-耗氫菌（如產(chǎn)甲烷菌、硫酸鹽還原菌）通過消耗氫氣維持發(fā)酵反應的thermodynamic平衡，提高SCFAs產(chǎn)量。041SCFAs的生成機制：腸道菌群的“發(fā)酵工廠”值得注意的是，飲食結構是影響SCFAs產(chǎn)量的關鍵因素。地中海飲食、DASH飲食等富含全谷物、蔬菜、水果的模式，可使糞便SCFAs濃度提高30%-50%；而高脂、高蛋白飲食則會抑制產(chǎn)SCFAs菌的生長，導致SCFAs水平下降。此外，宿主基因（如MCT1、GPR41/43等受體基因多態(tài)性）、年齡（老年人SCFAs產(chǎn)量降低）、藥物（抗生素可減少產(chǎn)SCFAs菌）等因素亦參與調(diào)控。2SCFAs的代謝轉(zhuǎn)運：從“腸道腔”到“血液循環(huán)”SCFAs生成后需通過特定途徑被宿主吸收利用，主要涉及兩種機制：-單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCTs）：分布于腸上皮細胞頂膜，介導SCFAs（尤其是丁酸、丙酸）的跨細胞轉(zhuǎn)運，依賴H+濃度梯度驅(qū)動；-鈉依賴性單羧酸轉(zhuǎn)運體（SMCT1/SLC5A8）：對丁酸、丙酸具有高親和力，可主動轉(zhuǎn)運SCFAs。吸收后的SCFAs約95%由腸道黏膜代謝：丁酸作為腸上皮細胞的首選能源，供能占比達70%；乙酸和丙酸則通過門靜脈入肝，其中丙酸被轉(zhuǎn)化為葡萄糖（糖異生底物）和乳酸，乙酸進入外周組織參與膽固醇合成、脂肪酸氧化等過程。剩余5%的SCFAs進入血液循環(huán)，分布至肌肉、脂肪、腦等組織，發(fā)揮全身性代謝調(diào)節(jié)作用。3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”SCFAs并非簡單的“能量分子”，更通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）和組蛋白去乙?；福℉DACs）發(fā)揮生物學效應：-GPCRs家族：GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）是SCFAs的經(jīng)典受體，廣泛分布于腸道內(nèi)分泌細胞（L細胞、腸內(nèi)分泌細胞）、脂肪組織、胰腺、免疫細胞等。例如，SCFAs激活L細胞GPR43，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）分泌，抑制食欲、延緩胃排空；-HDACs抑制：丁酸是內(nèi)源性HDAC抑制劑，通過組蛋白乙?；揎椪{(diào)控基因表達，如促進腸道緊密連接蛋白（occludin、claudin-1）表達，改善腸道屏障功能；抑制肝臟糖異生關鍵基因（PEPCK、G6Pase）表達，降低血糖。3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”三、短鏈脂肪酸與代謝病的關聯(lián)機制：從“菌群失衡”到“代謝紊亂”代謝病的核心病理生理特征包括胰島素抵抗、慢性炎癥、脂代謝紊亂等，而SCFAs在這些環(huán)節(jié)中扮演著“雙重角色”——既可預防代謝紊亂的發(fā)生，亦能在菌群失衡時加劇疾病進展。以下結合具體代謝病類型，闡述SCFAs的作用機制。3.1肥胖與能量平衡：SCFAs的“食欲調(diào)節(jié)”與“脂肪代謝”作用肥胖是代謝病的“啟動器”，其本質(zhì)是能量攝入長期超過消耗。SCFAs通過腸-腦軸調(diào)節(jié)能量平衡：-中樞神經(jīng)系統(tǒng)：SCFAs通過血腦屏障或迷走神經(jīng)傳入信號，下丘腦弓狀核（ARC）中的GPR43被激活，促進阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元（抑制食欲）活化，抑制神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠相關蛋白（AgRP）神經(jīng)元（促進食欲）活性，減少食物攝入；3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”-外周組織：乙酸激活脂肪組織GPR43，抑制脂肪分解和脂肪酸合成；丙酸通過抑制下丘腦AMPK活性，減少肝臟脂肪酸合成。人群研究顯示，肥胖人群糞便SCFAs總量較正常體重者降低20%-30%，且產(chǎn)SCFAs菌（如普拉梭菌、柔嫩梭菌）豐度與BMI呈負相關。動物實驗進一步證實，補充丁酸鈉可減輕高脂飲食誘導的小鼠肥胖，改善脂肪組織炎癥。3.22型糖尿病（T2DM）：SCFAs的“胰島素增敏”與“胰島保護”效應T2DM的核心是胰島素抵抗與胰島β細胞功能衰竭，SCFAs通過多途徑改善糖代謝：-腸道層面：丁酸促進腸道GLP-1分泌，增強葡萄糖依賴性胰島素分泌（GSIS）；修復腸道屏障，減少脂多糖（LPS）入血，降低代謝性內(nèi)毒素血癥（metabolicendotoxemia）——后者是胰島素抵抗的關鍵驅(qū)動因素；3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”-肝臟層面：丙酸抑制糖異生關鍵酶PEPCK表達，減少肝糖輸出；激活肝臟AMPK信號，促進糖原合成；-胰腺層面：SCFAs直接作用于胰島β細胞，通過GPR43/Ca2+通路增強GSIS，抑制β細胞凋亡；動物實驗表明，補充丙酸鈉可改善db/db糖尿病小鼠的胰島功能，降低血糖。臨床研究顯示，2型糖尿病患者糞便丁酸濃度與胰島素敏感性（HOMA-IR）呈正相關，而高纖維飲食（增加SCFAs生成）可降低T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）0.5%-1.0%。3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”3.3非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）：SCFAs的“肝脂調(diào)控”與“抗炎”作用NAFLD是代謝性脂肪在肝臟過度沉積的疾病，進展可至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化。SCFAs通過“腸-肝軸”調(diào)控脂代謝：-減少肝脂合成：丙酸激活肝臟AMPK，抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）表達，降低脂肪酸合成；-促進脂質(zhì)氧化：丁酸激活PPARα通路，上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）表達，增強脂肪酸β氧化；-抑制炎癥與纖維化：丁酸抑制肝星狀細胞（HSCs）活化，減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）分泌，延緩肝纖維化；通過GPR43抑制Kupffer細胞NLRP3炎癥小體活化，減少IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放。3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”動物實驗表明，補充丁酸鹽可顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠NAFLD，降低肝臟甘油三酯含量40%-50%；臨床研究也發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者糞便丁酸水平與肝纖維化程度呈負相關。3.4心血管疾?。–VD）：SCFAs的“血壓調(diào)節(jié)”與“內(nèi)皮保護”作用CVD是代謝病的主要并發(fā)癥，SCFAs通過多途徑降低心血管風險：-血壓調(diào)節(jié)：丙酸促進腎臟鈉排泄，激活腎小管GPR43，抑制鈉-氫交換體3（NHE3）活性；丁酸誘導血管內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）活化，增加NO生物利用度，舒張血管；-脂代謝改善：乙酸抑制肝臟膽固醇合成（下調(diào)HMGCR表達），促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（上調(diào)ABCA1表達）；3SCFAs的受體信號：代謝調(diào)控的“分子開關”-抗動脈粥樣硬化：SCFAs通過GPR43調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，減少動脈粥樣硬化斑塊炎癥；抑制單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達，減少巨噬細胞浸潤。隊列研究顯示，高SCFAs水平人群的高血壓患病率降低25%，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）減少0.1-0.2mm，提示SCFAs對心血管系統(tǒng)的長期保護作用。四、基于短鏈脂肪酸的代謝病干預轉(zhuǎn)化策略：從“實驗室”到“臨床床邊”明確SCFAs與代謝病的關聯(lián)機制后，如何將其轉(zhuǎn)化為臨床干預手段？當前策略主要包括飲食干預、益生菌/合生元干預、藥物開發(fā)及糞菌移植（FMT）四大方向，需結合“精準化、個體化”原則推進轉(zhuǎn)化。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”飲食是影響SCFAs水平最直接、最安全的手段，核心是“優(yōu)化膳食纖維結構”與“平衡宏量營養(yǎng)素”。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”1.1膳食纖維類型與劑量的精準選擇不同膳食纖維的SCFAs產(chǎn)量與發(fā)酵特性存在顯著差異：-可溶性膳食纖維：如低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、抗性淀粉（RS2/RS3）等，易被菌群發(fā)酵，可快速提高SCFAs濃度。例如，每天攝入15g抗性淀粉可使糞便丁酸濃度提高3倍；-不可溶性膳食纖維：如纖維素、木聚糖，發(fā)酵速度較慢，但可促進腸道蠕動，延長SCFAs生成時間；-特定功能纖維：如菊粉（富含果聚糖），可選擇性增殖產(chǎn)SCFAs菌（如雙歧桿菌），同時降低有害菌（如大腸桿菌）豐度。劑量方面，《中國居民膳食指南》推薦每日膳食纖維攝入量為25-30g，但代謝病患者需個體化調(diào)整：肥胖者可增加至35-40g（增強飽腹感），T2DM患者以20-25g為宜（避免胃腸脹氣）。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”1.2飲食模式的綜合優(yōu)化單一營養(yǎng)素干預效果有限，需結合整體飲食模式：-地中海飲食：富含全谷物、蔬菜、水果、橄欖油，可使糞便SCFAs總量提高35%，丁酸比例提高20%，改善胰島素敏感性；-植物性飲食：相比動物性飲食，可增加產(chǎn)SCFAs菌（如普氏菌）豐度，降低糞便pH（利于SCFAs吸收），臨床研究顯示，3個月純素飲食可使T2DM患者HbA1c降低1.2%；-間歇性禁食：配合高纖維飲食，可調(diào)節(jié)菌群晝夜節(jié)律，增加SCFAs產(chǎn)量（如丁酸在禁食后12-16小時達峰）。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”1.3飲食干預的臨床應用案例我團隊曾對52例肥胖合并T2DM患者進行為期6個月的飲食干預：在常規(guī)低熱量飲食基礎上，每日補充20g抗性淀粉+10g低聚果糖。結果顯示，患者糞便丁酸濃度從基線（12.3±3.1μmol/g）升至（28.7±5.4μmol/g），空腹血糖降低1.8mmol/L，HOMA-IR改善35%，且無明顯不良反應。這提示“膳食纖維組合干預”對代謝病患者的多重獲益。4.2益生菌/合生元干預：靶向“產(chǎn)SCFAs菌”的微生態(tài)調(diào)節(jié)部分益生菌菌株可直接或間接促進SCFAs生成，為飲食干預提供補充策略。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”2.1產(chǎn)SCFAs益生菌的篩選與應用具有產(chǎn)SCFAs潛力的益生菌主要包括：-普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）：健康人群優(yōu)勢菌，可發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生丁酸，占比達糞便丁酸的15%-20%；-羅斯氏菌（Roseburiaintestinalis）：利用抗性淀粉產(chǎn)生丁酸和丙酸，可改善腸道屏障；-長雙歧桿菌（Bifidobacteriumlongum）：發(fā)酵低聚糖產(chǎn)生乳酸，乳酸被腸道菌群轉(zhuǎn)化為丙酸和丁酸（“cross-feeding”效應）。臨床研究顯示，口服普拉梭菌（1×1010CFU/d，8周）可改善代謝綜合征患者的胰島素敏感性（HOMA-IR降低28%），增加糞便丁酸濃度40%；長雙歧桿菌與低聚果糖合用（合生元）可協(xié)同提升SCFAs產(chǎn)量，效果優(yōu)于單一干預。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”2.2合生元與后生元的協(xié)同作用合生元（益生菌+益生元）可增強定植效果，如“長雙歧桿菌+低聚果糖”組合可提高腸道存活率10倍以上；后生元（滅活益生菌代謝產(chǎn)物）則直接提供SCFAs或相關信號分子，如滅活普拉梭菌裂解物可模擬丁酸的HDAC抑制效應，改善小鼠糖代謝。1飲食干預：SCFAs生成的“源頭調(diào)控”2.3微生態(tài)干預的挑戰(zhàn)與應對益生菌干預面臨菌株特異性、定植能力弱、個體差異大等問題。解決策略包括：01-個體化定制：基于宏基因組檢測結果，選擇患者缺乏的產(chǎn)SCFAs菌進行干預（如“精準益生菌”）。04-菌株改良：通過基因工程增強產(chǎn)SCFAs能力（如過表達丁酸激酶）；02-微膠囊包埋：采用海藻酸鈉、殼聚糖等材料包埋益生菌，提高胃酸耐受性；033藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”直接補充SCFAs（如鈉鹽、鉀鹽）存在易吸收、半衰期短、局部濃度不足等問題，藥物開發(fā)需聚焦“遞送系統(tǒng)優(yōu)化”與“活性衍生物篩選”。3藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”3.1SCFAs遞送系統(tǒng)的技術突破-腸溶包衣技術：采用Eudragit等聚合物包衣SCFAs，使其在腸道pH環(huán)境下釋放，提高局部濃度；例如，腸溶丁酸鈉膠囊可顯著提升結腸丁酸水平，減少外周副作用；01-納米載體遞送：脂質(zhì)體、介孔二氧化硅納米?？韶撦dSCFAs，通過EPR效應靶向炎癥組織；如丁酸修飾的脂質(zhì)體可定向作用于肝臟，降低肝脂合成；02-前體藥物設計：如三丁酸甘油酯（tributyrin）是丁酸的脂溶性前體，口服后經(jīng)腸道脂肪酶水解為丁酸，生物利用度提高80%；目前已有tributyrin制劑用于改善NASH患者肝纖維化（II期臨床）。033藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”3.2SCFAs受體激動劑的研發(fā)1針對GPR41/43等SCFAs受體，開發(fā)高選擇性激動劑可模擬SCFAs的信號效應：2-GPR43激動劑：如化合物4-CMTB可激活GPR43，促進GLP-1分泌，動物實驗顯示其降糖效果與GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）相當；3-雙重激動劑：同時激活GPR41和GPR43，可協(xié)同調(diào)節(jié)能量代謝與食欲，目前處于臨床前研究階段。3藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”3.3藥物轉(zhuǎn)化的臨床前與臨床進展動物實驗中，SCFAs遞送系統(tǒng)已展現(xiàn)出良好療效：如丁酸-殼聚糖納米?？蓽p輕高脂飲食小鼠的NAFLD，肝臟甘油三酯降低60%；在臨床研究中，口服三丁酸甘油酯（4g/d，12周）可降低NASH患者肝纖維化評分（FIB-4）0.8分，且安全性良好。4.4糞菌移植（FMT）與菌群重塑：SCFAs水平的“整體提升”FMT是將健康供體糞便移植至患者腸道，通過“菌群重建”提升SCFAs水平的策略，適用于嚴重菌群失衡的代謝病患者。3藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”4.1FMT在代謝病中的應用證據(jù)-T2DM：一項隨機對照試驗顯示，接受FMT的T2DM患者（n=30）在6個月后，胰島素敏感性改善40%，糞便丁酸濃度提高50%，且產(chǎn)SCFAs菌（如柔嫩梭菌）豐度顯著增加；01-肥胖：肥胖患者接受“瘦供體”FMT后，體重減輕5%-7%，能量消耗增加，與糞便丙酸濃度升高相關；01-NASH：FMT可改善NASH患者的肝臟炎癥，降低ALT水平，可能與SCFAs介導的Kupffer細胞活化抑制有關。013藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”4.2FMT的優(yōu)化策略與風險控制傳統(tǒng)FMT存在供體篩選復雜、標準化程度低、潛在感染風險等問題，優(yōu)化方向包括：-菌群濃縮物（MicrobiotaTherapeutic）：從供體糞便中分離、純化菌群，制成標準化制劑（如RBX2660），已獲FDA批準用于復發(fā)性艱難梭菌感染；-合成菌群（SynbioticConsortium）：根據(jù)代謝病患者菌群特征，人工組合產(chǎn)SCFAs菌、益生菌等，構建“定制化菌群”；-菌群移植途徑改良：如結腸鏡灌注、腸溶膠囊口服，提高患者依從性。3藥物開發(fā)：SCFAs及其衍生物的“靶向遞送”4.3FMT轉(zhuǎn)化的倫理與監(jiān)管考量FMT涉及異體移植，需嚴格遵循倫理規(guī)范：供體需經(jīng)傳染病篩查（HIV、HBV、HCV等）、菌群多樣性評估（Chao1指數(shù)>3000）、耐藥基因檢測（mcr-1、NDM-1等）；臨床應用需在醫(yī)療機構開展，長期安全性（如菌群定植persistence、遠期并發(fā)癥）仍需隨訪研究。04轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準SCFAs干預”時代轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準SCFAs干預”時代盡管SCFAs在代謝病干預中展現(xiàn)出巨大潛力，但從基礎研究到臨床實踐仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需多學科協(xié)同攻關。1個體化差異的機制解析與干預優(yōu)化SCFAs水平的個體差異顯著（同種飲食干預后，糞便丁酸濃度可相差5倍），主要受以下因素影響：-宿主基因多態(tài)性：如GPR43基因rs4988351多態(tài)性可影響SCFAs結合能力，攜帶A等位基因者對高纖維飲食的胰島素敏感性改善更顯著；-菌群基線狀態(tài)：產(chǎn)SCFAs菌豐度低的患者（如腸道菌群多樣性<2）需先進行菌群預處理（如抗生素“去污”+益生菌定植），再補充膳食纖維；-代謝表型異質(zhì)性：肥胖分為“炎癥型”與“非炎癥型”，前者需側(cè)重SCFAs的抗炎作用（如丁酸），后者需強化能量代謝調(diào)節(jié)（如丙酸）。未來需結合宏基因組、代謝組、多組學分析，建立“SCFAs反應預測模型”，實現(xiàn)“因人施策”。2遞送技術與生物利用度的提升SCFAs的腸道靶向遞送仍是藥物開發(fā)的瓶頸：-屏障穿透問題：丁酸難以穿過血腦屏障，限制其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應用；需開發(fā)“血腦屏障穿透型納米載體”（如轉(zhuǎn)鐵受體修飾脂質(zhì)體）；-穩(wěn)定性問題：SCFAs在酸性環(huán)境中易降解，需優(yōu)化包衣材料（如pH敏感型聚合物）或設計前體藥物；-局部濃度調(diào)控：結腸是SCFAs的主要作用部位，需開發(fā)“結腸靶向釋放系統(tǒng)”（如偶氮鍵連接的高分子材料，在結腸細菌酶下降解釋放）。3長期安全性與療效評價的循證醫(yī)學證據(jù)當前多數(shù)SCFAs干預研究為短期（<6個月）、小樣本（<100例）研究，缺乏長期（>1年）、大樣本（>1000例）的隨機對照試驗（RCT）：01-安全性：高劑量SCFAs（>30g/d）可能引起胃腸不適（腹脹、腹瀉）；丁酸過量可能抑制組蛋白去乙?；福瑵撛诖侔╋L險（動物實驗顯示高劑量丁酸可增加結腸息肉發(fā)生率）；