醫(yī)藥企業(yè)GMP操作規(guī)程范本前言藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）是保障藥品質(zhì)量、降低用藥風險的核心準則。本操作規(guī)程范本結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及行業(yè)實踐，從人員管理、廠房設(shè)施、生產(chǎn)控制等維度，提供可落地的操作指南，助力企業(yè)構(gòu)建合規(guī)、高效的質(zhì)量管理體系。一、人員資質(zhì)與行為規(guī)范藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性，始于“人”的合規(guī)性管理。（一）崗位資質(zhì)要求生產(chǎn)崗位：操作人員需具備高中及以上學歷，經(jīng)GMP法規(guī)、崗位SOP（標準操作規(guī)程）培訓(xùn)并考核合格；特殊崗位（如滅菌、凍干）需持專項技能證書。質(zhì)量崗位：質(zhì)量管理人員需具備藥學相關(guān)專業(yè)背景，熟悉藥品法規(guī)與檢驗技術(shù)；質(zhì)量受權(quán)人需滿足“至少五年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗”的法規(guī)要求。設(shè)備/倉儲崗位：設(shè)備人員需掌握機電維修技能，倉儲人員需熟悉物料管理邏輯（如先進先出、近效期預(yù)警）。（二）人員培訓(xùn)管理新員工培訓(xùn)：入職后完成40小時基礎(chǔ)培訓(xùn)（含GMP法規(guī)、企業(yè)制度、崗位SOP），考核合格后方可上崗；培訓(xùn)記錄需包含簽到表、考核試卷、課件存檔。在崗培訓(xùn)：每年開展20小時繼續(xù)教育，內(nèi)容涵蓋法規(guī)更新（如歐盟GMP附錄變化）、工藝優(yōu)化案例、偏差處理經(jīng)驗分享等；培訓(xùn)后通過筆試或?qū)嵅衮炞C效果。轉(zhuǎn)崗/調(diào)崗培訓(xùn)：崗位變動時，需針對新崗位SOP開展專項培訓(xùn)，確保員工掌握新職責的操作要點。（三）人員行為規(guī)范潔凈區(qū)著裝：進入潔凈區(qū)需按“一更（脫外衣）→洗手消毒→二更（穿潔凈服、戴口罩/手套）”流程更衣；潔凈服每周至少清洗2次，在專用潔凈洗衣間處理。行為限制：潔凈區(qū)內(nèi)禁止化妝、佩戴首飾，避免快速走動或大幅度動作（減少粉塵產(chǎn)生）；非必要不攜帶紙張、筆等易產(chǎn)塵物品。健康管理：員工每年進行體檢，若患傳染性疾?。ㄈ缌鞲?、皮膚病），需調(diào)離直接接觸藥品的崗位，痊愈后經(jīng)體檢合格方可返崗。二、廠房設(shè)施與環(huán)境控制廠房設(shè)施是藥品生產(chǎn)的“硬件基礎(chǔ)”，需從布局、潔凈度、公用系統(tǒng)三方面嚴格管控。（一）廠房布局與設(shè)計功能分區(qū)：生產(chǎn)區(qū)與生活區(qū)物理隔離，潔凈區(qū)（如D級、C級、B級）與非潔凈區(qū)分開，人流、物流通道獨立（避免交叉污染）。例如，固體制劑車間需設(shè)置“原輔料暫存→制?！鷫浩隆鷥?nèi)包→外包”的單向流布局。潔凈級別匹配：注射劑生產(chǎn)的灌封崗位需達到B級背景下局部A級，口服固體制劑車間一般為D級；不同潔凈區(qū)之間設(shè)置緩沖間，壓差≥10Pa（防止空氣倒灌）。（二）潔凈區(qū)環(huán)境管理潔凈度監(jiān)測：高風險產(chǎn)品（如注射劑）每月監(jiān)測懸浮粒子、微生物；低風險產(chǎn)品（如片劑）每季度監(jiān)測。監(jiān)測點覆蓋灌裝機、壓片機等關(guān)鍵區(qū)域，若懸浮粒子超標，需立即停產(chǎn)，排查過濾器失效、人員違規(guī)操作等原因。溫濕度控制：口服固體制劑車間溫度控制在18-26℃，濕度45-65%；注射劑車間濕度≤50%（防止設(shè)備生銹、藥品吸潮）。溫濕度傳感器每年校準，數(shù)據(jù)實時記錄并趨勢分析。清潔消毒：潔凈區(qū)地面、墻面采用專用清潔劑（如中性洗滌劑）清潔，每周至少消毒2次（可輪換使用75%乙醇、過氧乙酸，避免微生物耐藥）；消毒后需監(jiān)測表面微生物（≤10CFU/皿）。（三）公用系統(tǒng)管理空調(diào)凈化系統(tǒng)：初中效過濾器每月檢查，高效過濾器每年檢測完整性；系統(tǒng)停運超過3天需重新消毒（如臭氧熏蒸），確保潔凈度達標。純化水系統(tǒng)：制水流程需驗證（如RO膜過濾效率），儲罐每周消毒（巴氏消毒或臭氧消毒）；水質(zhì)監(jiān)測包含電導(dǎo)率（≤2μS/cm）、微生物限度（≤100CFU/ml），每日記錄。壓縮空氣系統(tǒng)：用于藥品接觸的壓縮空氣需經(jīng)“除油→除水→除菌過濾”，每月監(jiān)測油分、水分含量（油分≤0.01mg/m3），微生物限度≤10CFU/m3。三、生產(chǎn)設(shè)備管理設(shè)備是藥品生產(chǎn)的“核心工具”，需從選型、操作、清潔三方面保障合規(guī)性。（一）設(shè)備選型與驗證選型原則：與物料接觸的設(shè)備材質(zhì)需無毒、耐腐蝕（如316L不銹鋼），結(jié)構(gòu)易清潔（無死角、可拆卸）。例如，混合設(shè)備需具備“混合均勻度驗證”數(shù)據(jù)，確保含量均勻度符合標準。驗證要求：新設(shè)備需完成DQ（設(shè)計確認，確認圖紙與需求匹配）、IQ（安裝確認，檢查安裝位置、接線）、OQ（運行確認，驗證轉(zhuǎn)速、溫度等參數(shù)范圍）、PQ（性能確認，連續(xù)3批生產(chǎn)合格產(chǎn)品），驗證報告經(jīng)質(zhì)量部門批準后方可投入使用。（二）設(shè)備操作與維護操作規(guī)范：每臺設(shè)備需制定SOP，明確“開機前檢查（如潤滑、參數(shù)設(shè)置）→運行參數(shù)記錄（如混合時間、壓片速度）→關(guān)機后清潔”流程。操作人員需嚴格按SOP操作，禁止擅自修改參數(shù)。維護計劃：設(shè)備每日清潔（如壓片機沖模拆卸清洗），每月保養(yǎng)（如傳動部件加潤滑油），每年大檢修（如更換磨損零件）；維護記錄需包含日期、操作人、更換零件型號，存入設(shè)備檔案。故障處理：設(shè)備故障需立即停機，記錄故障現(xiàn)象（如異響、參數(shù)波動），維修后需重新驗證（如滅菌柜維修后需空載熱分布驗證），確認無風險后方可恢復(fù)生產(chǎn)。（三）設(shè)備清潔與消毒清潔方法：采用“CIP（原位清洗）”或“拆卸清洗”，清潔劑選擇無毒、易殘留（如堿性清潔劑去除油脂，酸性清潔劑去除水垢）。例如，配液罐清潔后需用純化水沖洗3次，確保清潔劑殘留≤0.1mg/cm2。消毒方式：設(shè)備表面可采用75%乙醇擦拭，內(nèi)腔可采用臭氧或過氧乙酸熏蒸；消毒周期與產(chǎn)品風險匹配（高風險產(chǎn)品設(shè)備每次生產(chǎn)后消毒，低風險產(chǎn)品每天消毒）。效果驗證：清潔消毒后，需目視檢查無殘留，微生物檢測≤10CFU/皿（與藥品接觸表面），方可投入下一批生產(chǎn)。四、物料管理規(guī)范物料質(zhì)量是藥品質(zhì)量的“源頭”，需從采購、儲存、發(fā)放三環(huán)節(jié)嚴格管控。（一）物料采購與驗收供應(yīng)商審計：每兩年對主要供應(yīng)商開展現(xiàn)場審計，審核資質(zhì)（如生產(chǎn)許可證、GMP證書）、質(zhì)量回顧（近3年產(chǎn)品合格率）；審計結(jié)果需經(jīng)質(zhì)量部門批準，不合格供應(yīng)商列入黑名單。到貨驗收：物料到貨后，需核對“名稱、批號、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)”，檢查外包裝完整性；按抽樣方案（如每批抽3件，不足3件全抽）取樣，送實驗室檢驗（如原輔料需檢測含量、有關(guān)物質(zhì)），不合格物料拒收并記錄原因。（二）物料儲存與養(yǎng)護倉儲分區(qū)：倉庫設(shè)“原輔料區(qū)（陰涼/冷庫）、包材區(qū)（常溫）、成品區(qū)（陰涼）、不合格品區(qū)（隔離存放）”，不同物料分區(qū)碼放（間距≥10cm，離地≥15cm）。溫濕度控制：陰涼庫溫度≤20℃，冷庫2-8℃，每日監(jiān)測并記錄；近效期物料（距有效期≤6個月）需掛“近效期”標識，每月盤點并預(yù)警。特殊物料管理：易燃易爆物料（如乙醇）單獨存放，設(shè)防爆設(shè)施；毒性物料（如砷鹽）雙人雙鎖管理，使用時需雙人核對、記錄用量。（三）物料發(fā)放與使用限額發(fā)放：倉庫按“生產(chǎn)指令”限額發(fā)放物料，稱量時需雙人核對（一人稱量、一人復(fù)核），記錄實際重量與理論重量偏差（≤1%）。剩余物料退庫：生產(chǎn)剩余的物料需清潔、標識（注明批號、剩余量、清潔日期），經(jīng)檢驗合格后方可退庫；退庫后需單獨存放，優(yōu)先使用。物料平衡計算：每批生產(chǎn)需計算“物料使用量（原輔料+包材）=成品量+損耗量”，偏差超過2%需啟動調(diào)查（如是否有物料浪費、計算錯誤）。五、生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)過程是藥品質(zhì)量的“形成環(huán)節(jié)”，需從準備、操作、記錄三方面嚴格管控。（一）生產(chǎn)前準備環(huán)境檢查：生產(chǎn)前確認潔凈區(qū)“已消毒、壓差正常、懸浮粒子達標”，設(shè)備“已清潔、無殘留物料”，填寫《生產(chǎn)前檢查記錄》。物料核對：核對原輔料“名稱、批號、質(zhì)量狀態(tài)”與生產(chǎn)指令一致，包材“印刷內(nèi)容、規(guī)格”符合要求，防止“錯料”風險。設(shè)備確認：啟動設(shè)備前，確認參數(shù)設(shè)置（如混合時間、滅菌溫度）與工藝規(guī)程一致，空載運行5分鐘無異常，方可開始生產(chǎn)。（二）生產(chǎn)操作控制工藝執(zhí)行：嚴格按工藝規(guī)程操作，如制粒時控制“物料濕度（±2%）、混合時間（±5分鐘）”，滅菌時監(jiān)控“溫度（121℃±2℃）、時間（30分鐘±5分鐘）”；關(guān)鍵參數(shù)需實時記錄，偏差超過范圍需立即停機。中間產(chǎn)品檢驗：壓片后需取樣檢測“硬度、脆碎度、含量均勻度”，合格后方可進入包衣工序；包衣后需檢測“包衣厚度、崩解時限”，確保中間產(chǎn)品質(zhì)量可控。偏差處理：生產(chǎn)中出現(xiàn)偏差（如物料灑落、參數(shù)超標），需立即記錄偏差描述、影響范圍，啟動“根本原因分析”（如5Why法），采取糾正措施（如重新制粒、調(diào)整參數(shù)），并驗證措施有效性。（三）批記錄管理記錄要求：批記錄需包含“物料使用臺賬、設(shè)備運行參數(shù)、檢驗報告、偏差處理記錄”，記錄需及時、準確、清晰（用藍色鋼筆填寫，不得涂改，如需修改需“劃改+簽名+日期”）。歸檔保存：批記錄需在生產(chǎn)結(jié)束后5個工作日內(nèi)整理完畢，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核后歸檔，保存至藥品有效期后1年；電子記錄需備份（如U盤+云端），設(shè)置訪問權(quán)限（僅授權(quán)人員可修改）。六、質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理是藥品合規(guī)的“守門人”，需從實驗室、風險管理、偏差變更三方面構(gòu)建體系。（一）質(zhì)量控制實驗室檢驗方法驗證：新方法（如HPLC測含量）需驗證“專屬性（分離度≥1.5）、準確性（回收率____%）、精密度（RSD≤2%）”，驗證報告經(jīng)質(zhì)量部門批準后方可使用。儀器設(shè)備校準：HPLC、溶出儀等儀器每年校準，校準證書需粘貼“校準狀態(tài)標簽”（如“合格”“限用”）；設(shè)備使用前需檢查校準狀態(tài)，超期設(shè)備禁止使用。樣品管理：取樣需具代表性（如從不同包裝、不同位置取樣），樣品需標注“名稱、批號、取樣日期”，在規(guī)定條件下保存（如常溫、冷藏），保存至有效期后1年。（二）質(zhì)量風險管理風險識別：采用FMEA（失效模式與效應(yīng)分析）識別風險，如“灌裝機故障導(dǎo)致裝量差異”“清潔不徹底導(dǎo)致交叉污染”，評估風險等級（嚴重度、發(fā)生概率、可探測度）。風險控制：針對高風險項（如交叉污染），采取“增加清潔頻率（從每天1次改為每班1次）、設(shè)備專用（如頭孢類產(chǎn)品設(shè)備單獨使用）”等措施；每半年回顧風險評估結(jié)果，更新控制措施。（三）偏差與變更管理偏差分類：微小偏差（如記錄筆誤）由車間處理，一般偏差（如物料損耗超標）由質(zhì)量部門處理，重大偏差（如產(chǎn)品混批）需上報企業(yè)負責人，啟動根本原因分析。變更控制：工藝變更（如壓片速度調(diào)整）、設(shè)備變更（如更換混合機）需評估影響（如對產(chǎn)品質(zhì)量的影響），經(jīng)“變更申請→評估→批準→實施→驗證”流程，變更后需連續(xù)生產(chǎn)3批合格產(chǎn)品。七、文件與記錄管理文件是GMP執(zhí)行的“載體”，需從制定、填寫、保存三方面規(guī)范管理。（一）文件制定與審批文件類型：包括SOP（如設(shè)備操作SOP）、工藝規(guī)程（如片劑生產(chǎn)工藝）、質(zhì)量標準（如原輔料質(zhì)量標準）、記錄表格（如批生產(chǎn)記錄）。審批流程：文件由相關(guān)部門起草（如生產(chǎn)部起草設(shè)備SOP），質(zhì)量部門審核（如審核SOP的合規(guī)性），企業(yè)負責人批準（如批準工藝規(guī)程）；文件需標注“版本號、生效日期”，發(fā)放時回收舊版文件。（二）記錄填寫與保存填寫要求：記錄需“真實、及時、清晰”，禁止提前填寫或事后補填；數(shù)據(jù)需與實際操作一致（如設(shè)備運行時間需與監(jiān)控系統(tǒng)數(shù)據(jù)匹配）。保存期限：批記錄保存至有效期后1年，質(zhì)量體系文件（如SOP、工藝規(guī)程）長期保存；電子記錄需定期備份（每月1次），防止數(shù)據(jù)丟失。八、自檢與持續(xù)改進自檢是GMP合規(guī)的“自我體檢”，需從計劃、整改、評審三方面推動改進。（一）自檢計劃與實施自檢頻率：企業(yè)每年至少1次開展GMP自檢，自檢小組由生產(chǎn)、質(zhì)量、設(shè)備、倉儲人員組成，按“人員、廠房、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量”等維度制定檢查清單。檢查方式：采用“現(xiàn)場觀察（如潔凈區(qū)人員操作）、文件審核（如批記錄完整性）、員工訪談（如培訓(xùn)效果）”結(jié)合的方式，記錄發(fā)現(xiàn)的問題（如“潔凈區(qū)壓差未達標”“培訓(xùn)記錄不全”）。（二）整改與跟蹤整改計劃：針對自檢問題，制定“整改措施（如更換高效過濾器）、責任部門（如設(shè)備部）、整改期限（如15天）”，形成《整改計劃》并公示。效果驗證：整改完成后，需驗證措施有效性（如重新監(jiān)測壓差、審核培訓(xùn)記錄），確保問題徹底解決；整改情況納入下次自檢重點檢查項。（三）管理評審與改進評審頻率：企業(yè)最高管理者每年至少1次主持管理評審，評審內(nèi)容包括“質(zhì)量目標完成情況（如產(chǎn)品合格率99.9%）