(2025年)遺傳基因檢測(cè)試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30分）1.以下哪種遺傳基因檢測(cè)技術(shù)更適合檢測(cè)大段基因缺失或重復(fù)（CNV）？A.Sanger測(cè)序B.熒光定量PCR（qPCR）C.染色體微陣列分析（CMA）D.一代測(cè)序答案：C解析：CMA通過(guò)芯片或測(cè)序技術(shù)可檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的拷貝數(shù)變異，對(duì)CNV的分辨率高于qPCR（通常針對(duì)已知位點(diǎn)）和Sanger測(cè)序（單基因點(diǎn)突變）。2.無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）主要通過(guò)檢測(cè)母體外周血中的哪種物質(zhì)實(shí)現(xiàn)？A.胎兒紅細(xì)胞B.胎兒游離DNA（cffDNA）C.孕婦白細(xì)胞DNAD.胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞答案：B解析：NIPT基于母血中胎兒游離DNA的濃度（約占5%-20%），通過(guò)高通量測(cè)序分析21、18、13號(hào)染色體等的拷貝數(shù)異常。3.某患者檢測(cè)到BRCA1基因c.5266dupC（p.Gln1756Profs6）突變，該突變類(lèi)型屬于？A.錯(cuò)義突變B.無(wú)義突變C.移碼突變D.同義突變答案：C解析：c.5266dupC表示第5266位插入一個(gè)C，導(dǎo)致下游密碼子閱讀框改變，產(chǎn)生提前終止密碼子（6），屬于移碼突變。4.腫瘤基因檢測(cè)中，“TMB（腫瘤突變負(fù)荷）”主要用于評(píng)估？A.腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)B.化療藥物敏感性C.免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效D.腫瘤分化程度答案：C解析：TMB越高，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原越多，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療響應(yīng)概率更高。5.以下哪項(xiàng)不屬于基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)？A.樣本采集時(shí)的抗凝劑選擇B.測(cè)序數(shù)據(jù)的比對(duì)工具（如BWA）C.報(bào)告中突變的臨床意義分級(jí)（如ACMG標(biāo)準(zhǔn)）D.檢測(cè)人員的學(xué)歷背景答案：D解析：質(zhì)量控制涵蓋樣本處理、實(shí)驗(yàn)流程、數(shù)據(jù)分析、報(bào)告解讀等，人員資質(zhì)需符合規(guī)范（如培訓(xùn)認(rèn)證），而非單純學(xué)歷。6.線粒體基因檢測(cè)通常優(yōu)先選擇哪種樣本？A.唾液B.外周血白細(xì)胞C.皮膚成纖維細(xì)胞D.頭發(fā)毛囊答案：B解析：外周血白細(xì)胞含較多線粒體（每個(gè)細(xì)胞約1000-2000個(gè)線粒體），且采樣方便；皮膚成纖維細(xì)胞多用于特定病例（如血液樣本突變比例低時(shí)）。7.全外顯子測(cè)序（WES）相比全基因組測(cè)序（WGS）的主要優(yōu)勢(shì)是？A.覆蓋非編碼區(qū)調(diào)控元件B.成本更低，數(shù)據(jù)量更小C.可檢測(cè)結(jié)構(gòu)變異（SV）D.分辨率更高（單堿基水平）答案：B解析：外顯子僅占基因組1%-2%，WES測(cè)序數(shù)據(jù)量約為WGS的1/50，成本更低，適合單基因病等編碼區(qū)突變?yōu)橹鞯臋z測(cè)。8.某家系中，父親攜帶X連鎖隱性遺傳病致病突變，母親表型正常且未攜帶該突變，其兒子患病概率為？A.0%B.25%C.50%D.100%答案：A解析：X連鎖隱性遺傳病中，兒子的X染色體來(lái)自母親，父親僅傳遞Y染色體，因此兒子不會(huì)繼承父親的X染色體突變。9.以下哪種突變通常不會(huì)通過(guò)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）評(píng)估？A.單核苷酸多態(tài)性（SNP）B.拷貝數(shù)變異（CNV）C.短串聯(lián)重復(fù)（STR）D.大片段染色體易位答案：D解析：PRS基于大量低頻/常見(jiàn)SNP的累加效應(yīng)，用于復(fù)雜疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)；大片段易位多為致病罕見(jiàn)突變，不納入PRS模型。10.基因檢測(cè)報(bào)告中，“VUS（意義未明變異）”的處理原則是？A.直接判定為致病突變B.建議家系共分離分析或功能研究C.忽略該變異，不納入報(bào)告D.僅提示“可能良性”答案：B解析：VUS需通過(guò)家系驗(yàn)證（如父母/子女是否攜帶并表現(xiàn)癥狀）、數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)（如ClinVar）或功能實(shí)驗(yàn)（如體外表達(dá)）進(jìn)一步明確意義。11.以下哪項(xiàng)是染色體核型分析（G顯帶）無(wú)法檢測(cè)的？A.21三體綜合征（47,XX,+21）B.平衡易位（46,XY,t(9;22)(q34;q11)）C.微缺失綜合征（如15q11-q13缺失）D.三倍體（69,XXX）答案：C解析：G顯帶分辨率約5-10Mb，無(wú)法檢測(cè)小于5Mb的微缺失（需CMA或FISH）。12.腫瘤循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)的主要挑戰(zhàn)是？A.ctDNA濃度過(guò)高導(dǎo)致測(cè)序誤差B.正常細(xì)胞DNA污染（如cfDNA）C.檢測(cè)技術(shù)無(wú)法區(qū)分SNV和IndelD.樣本采集需動(dòng)脈血而非靜脈血答案：B解析：ctDNA僅占外周血cfDNA的0.1%-10%，需高靈敏度技術(shù)（如ddPCR、UMI標(biāo)記的NGS）區(qū)分腫瘤來(lái)源突變與正常細(xì)胞的體細(xì)胞突變（如年齡相關(guān)克隆性造血）。13.產(chǎn)前診斷中，絨毛膜取樣（CVS）相比羊水穿刺的主要風(fēng)險(xiǎn)是？A.流產(chǎn)率更高B.無(wú)法檢測(cè)染色體異常C.僅能檢測(cè)單基因病D.樣本易被母源細(xì)胞污染答案：A解析：CVS通常在孕10-13周進(jìn)行，流產(chǎn)率約1%-2%（羊水穿刺約0.5%-1%）；母源污染可通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或性染色體分析排除。14.以下哪種技術(shù)可實(shí)現(xiàn)單分子實(shí)時(shí)測(cè)序（SMRT）？A.IlluminaHiSeqB.PacBioSequelC.OxfordNanoporeMinIOND.IonTorrentProton答案：B解析：PacBioSMRT技術(shù)通過(guò)零模波導(dǎo)孔（ZMW）觀察DNA聚合酶合成時(shí)的實(shí)時(shí)信號(hào)，無(wú)需PCR擴(kuò)增；Nanopore為納米孔電流變化檢測(cè)。15.基因檢測(cè)倫理中，“非預(yù)期發(fā)現(xiàn)”的處理原則是？A.隱瞞患者，避免心理負(fù)擔(dān)B.無(wú)條件告知所有檢測(cè)相關(guān)人員C.僅告知與受檢者直接相關(guān)的高致病性變異D.由實(shí)驗(yàn)室自行決定是否報(bào)告答案：C解析：非預(yù)期發(fā)現(xiàn)（如無(wú)關(guān)的致病突變）需評(píng)估臨床意義，僅高外顯率、可干預(yù)的變異（如BRCA1/2）應(yīng)告知受檢者，低外顯或無(wú)有效干預(yù)的變異通常不主動(dòng)報(bào)告。二、填空題（每空1分，共20分）1.熒光原位雜交（FISH）技術(shù)的核心原理是利用__________標(biāo)記的DNA探針與靶序列雜交，通過(guò)熒光信號(hào)定位目標(biāo)區(qū)域。答案：熒光素2.多基因檢測(cè)面板（NGSPanel）設(shè)計(jì)時(shí)，需覆蓋__________（如OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)）和__________（如ClinVar）中的已知致病基因。答案：疾病相關(guān)基因、變異數(shù)據(jù)庫(kù)3.無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）的假陽(yáng)性結(jié)果可能由__________（如母親自身染色體異常）或__________（如雙胎之一胎停）引起。答案：母源染色體異常、胎盤(pán)局限性嵌合4.線粒體疾病的遺傳特點(diǎn)包括__________（僅母系傳遞）和__________（同一細(xì)胞內(nèi)野生型與突變型線粒體共存）。答案：母系遺傳、異質(zhì)性5.腫瘤基因檢測(cè)中，“驅(qū)動(dòng)突變”是指__________（促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展）的突變，而“乘客突變”是__________（無(wú)功能影響）的突變。答案：直接參與腫瘤發(fā)生、隨機(jī)積累6.全基因組甲基化測(cè)序（WGBS）主要用于分析__________（如CpG島）的甲基化狀態(tài)，與__________（基因表達(dá)調(diào)控）密切相關(guān)。答案：DNA甲基化位點(diǎn)、表觀遺傳7.基因檢測(cè)質(zhì)量控制中，“室內(nèi)質(zhì)控”需定期檢測(cè)__________（已知突變的參考品），“室間質(zhì)評(píng)”需參與__________（如國(guó)家衛(wèi)健委臨檢中心）的外部考核。答案：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、權(quán)威機(jī)構(gòu)8.攜帶者篩查（如脊髓性肌萎縮癥SMA）通常檢測(cè)__________（如SMN1基因外顯子7/8缺失），適用于__________（生育前）人群。答案：常見(jiàn)致病突變、育齡9.長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序（如PacBio、Nanopore）的優(yōu)勢(shì)是可解析__________（如重復(fù)序列、倒位）和__________（如基因融合）。答案：復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異、大片段重排10.基因檢測(cè)報(bào)告的“臨床建議”部分需結(jié)合__________（如ACMG指南）和__________（患者年齡、癥狀）給出個(gè)性化指導(dǎo)。答案：變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、臨床表型三、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）1.簡(jiǎn)述一代測(cè)序（Sanger）與二代測(cè)序（NGS）在遺傳檢測(cè)中的應(yīng)用場(chǎng)景差異。答案：Sanger測(cè)序基于鏈終止法，單反應(yīng)僅檢測(cè)1個(gè)片段（約1000bp），適用于小范圍驗(yàn)證（如已知突變確認(rèn)、家系共分離分析）、低豐度突變（如嵌合體）檢測(cè)（靈敏度約15%）。NGS通過(guò)高通量并行測(cè)序，可同時(shí)檢測(cè)數(shù)百至數(shù)萬(wàn)個(gè)基因（全外顯子/全基因組），適合未知突變篩查（如單基因病診斷、腫瘤多基因面板），靈敏度可達(dá)1%-0.1%（依賴(lài)UMI等技術(shù)），但需生物信息學(xué)分析。2.列舉腫瘤基因檢測(cè)中“伴隨診斷”的3個(gè)關(guān)鍵要求，并說(shuō)明其臨床意義。答案：（1）與特定藥物明確關(guān)聯(lián)（如EGFR突變對(duì)應(yīng)吉非替尼）；（2）檢測(cè)方法需經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證（靈敏度、特異性符合藥品監(jiān)管要求）；（3）結(jié)果直接指導(dǎo)用藥決策（陽(yáng)性患者使用，陰性患者避免）。臨床意義：提高治療精準(zhǔn)性，減少無(wú)效治療及副作用，降低醫(yī)療成本。3.分析產(chǎn)前基因檢測(cè)中“嵌合體”的可能來(lái)源及處理原則。答案：來(lái)源：（1）胎兒細(xì)胞嵌合（如46,XX/47,XX,+21）；（2）胎盤(pán)局限性嵌合（胎盤(pán)與胎兒細(xì)胞不一致）；（3）母源細(xì)胞污染（如CVS樣本中混入母體蛻膜細(xì)胞）。處理原則：需結(jié)合超聲結(jié)果、其他檢測(cè)（如羊水穿刺）驗(yàn)證，若為胎兒嵌合，評(píng)估表型嚴(yán)重程度；若為胎盤(pán)嵌合，需告知妊娠風(fēng)險(xiǎn)（如胎兒生長(zhǎng)受限）；母源污染需重新采樣。4.說(shuō)明線粒體基因檢測(cè)的難點(diǎn)及解決方案。答案：難點(diǎn)：（1）異質(zhì)性（突變比例需≥閾值才致病，如Leber病需≥90%）；（2）母系遺傳（需檢測(cè)母親樣本確認(rèn)傳遞）；（3）核基因編碼的線粒體蛋白突變（約90%線粒體蛋白由核基因編碼，需同時(shí)檢測(cè)核基因）。解決方案：（1）使用高深度測(cè)序（≥5000×）準(zhǔn)確量化突變比例；（2）家系分析（母親、兄弟姐妹樣本）；（3）多組學(xué)整合（核基因+線粒體基因測(cè)序）。5.簡(jiǎn)述基因檢測(cè)報(bào)告中“變異分類(lèi)”的ACMG標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容。答案：ACMG（美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)）將變異分為5類(lèi)：（1）致?。≒athogenic）：有明確功能證據(jù)、家系共分離等；（2）可能致病（Likelypathogenic）：支持證據(jù)充分但非決定性；（3）意義未明（VUS）：證據(jù)不足；（4）可能良性（Likelybenign）：支持良性的證據(jù)較多；（5）良性（Benign）：有明確良性證據(jù)（如同類(lèi)變異無(wú)表型關(guān)聯(lián)）。分類(lèi)基于人群頻率（如ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)）、功能實(shí)驗(yàn)、家系數(shù)據(jù)、計(jì)算預(yù)測(cè)（如PolyPhen）等。四、案例分析題（每題15分，共30分）案例1：孕婦，32歲，孕18周，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）提示“21號(hào)染色體區(qū)段（21q22.11-q22.3）拷貝數(shù)增加，胎兒可能為21三體高風(fēng)險(xiǎn)”。孕婦拒絕羊水穿刺，要求進(jìn)一步驗(yàn)證。問(wèn)題：（1）NIPT提示的21q區(qū)段異常可能的原因有哪些？（2）若選擇絨毛膜取樣（CVS）進(jìn)行核型分析，需注意哪些技術(shù)要點(diǎn)？（3）若CVS結(jié)果為“46,XX[20]/47,XX,+21[5]”（嵌合體），應(yīng)如何向孕婦解釋?zhuān)看鸢福海?）可能原因：①胎兒21三體（游離型或易位型）；②胎盤(pán)局限性嵌合（胎盤(pán)細(xì)胞21三體，胎兒正常）；③母源21號(hào)染色體異常（如孕婦自身為嵌合體）；④雙胎之一為21三體（如單絨毛膜雙胎）。（2）技術(shù)要點(diǎn)：①采樣時(shí)間（孕10-13周，避免滋養(yǎng)層嵌合風(fēng)險(xiǎn)）；②樣本處理（需區(qū)分絨毛外滋養(yǎng)層與間質(zhì)細(xì)胞，避免母源蛻膜細(xì)胞污染）；③核型分析需至少計(jì)數(shù)20個(gè)細(xì)胞（確認(rèn)嵌合比例）；④同時(shí)進(jìn)行FISH或CMA驗(yàn)證（提高分辨率）。（3）解釋要點(diǎn)：①嵌合體指胎兒存在兩種細(xì)胞系（95%正常，5%21三體），可能為胎兒自身嵌合或胎盤(pán)嵌合；②需結(jié)合超聲檢查（如NT增厚、心內(nèi)膜墊缺損）評(píng)估胎兒表型風(fēng)險(xiǎn)；③建議羊水穿刺（檢測(cè)胎兒脫落細(xì)胞，降低胎盤(pán)嵌合干擾）；④若羊水結(jié)果仍提示嵌合，需告知可能的臨床結(jié)局（如輕度智力障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩）；⑤強(qiáng)調(diào)NIPT高風(fēng)險(xiǎn)與嵌合的關(guān)聯(lián)，建議遺傳咨詢(xún)。案例2：患者，男，55歲，肺腺癌晚期，組織樣本基因檢測(cè)結(jié)果：EGFR外顯子19缺失（delE746-A750）突變豐度68%，TP53p.R248Q突變豐度52%，PD-L1TPS15%，TMB8.2mut/Mb。問(wèn)題：（1）根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，首選治療方案是什么？說(shuō)明依據(jù)。（2）TP53突變對(duì)治療可能的影響是什么？（3）若患者因腫瘤組織量少無(wú)法檢測(cè)，改用外周血ctDNA檢測(cè)，需注意哪些技術(shù)問(wèn)題？答案：（1）首選EGFR-TKI（如奧希替尼）。依據(jù)：EGFR19外顯子缺失為經(jīng)典敏感突變（響應(yīng)率約70%-80%），NCCN指南推薦為一線治療；PD-L1TPS15%（＜50%）提示免疫單藥療效有限，TMB＜10mut/Mb（低負(fù)荷）非免疫優(yōu)勢(shì)人群，因此靶向治療優(yōu)先。（2）TP53突變可能影響：①促進(jìn)腫瘤