類風濕關(guān)節(jié)炎生物制劑治療臨床路徑演講人01類風濕關(guān)節(jié)炎的疾病特征與治療挑戰(zhàn)02生物制劑的作用機制與分類：從“單靶點”到“多通路”03RA生物制劑治療臨床路徑的構(gòu)建：從“規(guī)范化”到“個體化”04臨床路徑實施中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：多學科協(xié)作與患者教育05典型案例分享：從“理論”到“實踐”的路徑應用06挑戰(zhàn)與展望：邁向“精準化”與“個體化”的未來07總結(jié)：回歸“以患者為中心”的臨床路徑本質(zhì)目錄類風濕關(guān)節(jié)炎生物制劑治療臨床路徑作為風濕免疫科臨床工作者，我深刻體會到類風濕關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis，RA）對患者生活質(zhì)量乃至家庭的深遠影響。這種以進行性關(guān)節(jié)破壞、功能喪失為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，若未得到有效控制，約60%的患者在發(fā)病2年內(nèi)出現(xiàn)影像學可見的骨侵蝕，10年內(nèi)可部分或完全喪失勞動能力。盡管傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥（csDMARDs）如甲氨蝶呤等為基礎(chǔ)治療，仍有約30%-40%的患者出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)治療失敗。生物制劑的問世，以其明確的靶向作用機制，顯著改善了RA的預后，但如何讓這一“精準武器”在臨床中發(fā)揮最大效能，需要一套科學、規(guī)范的全程管理路徑。本文將從疾病認知、藥物機制、路徑構(gòu)建、實施要點及未來展望等維度，系統(tǒng)闡述RA生物制劑治療的臨床路徑設(shè)計與應用。01類風濕關(guān)節(jié)炎的疾病特征與治療挑戰(zhàn)疾病概述：從病理機制到臨床表型RA是一種以對稱性、多關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病，全球患病率約0.5%-1.0%，女性發(fā)病率高于男性（2-3:1）。其核心病理機制包括：①遺傳易感性（如HLA-DRB1共享表位基因）；②環(huán)境觸發(fā)因素（吸煙、感染等）；③免疫紊亂（T細胞、B細胞異?；罨?，細胞因子網(wǎng)絡失衡）；④關(guān)節(jié)滑膜增生、血管翳形成，最終侵襲軟骨和骨組織。臨床上，RA呈現(xiàn)高度異質(zhì)性：部分患者以急性發(fā)熱、多關(guān)節(jié)腫痛起病，進展迅速；部分則呈隱匿起病，關(guān)節(jié)癥狀反復遷延。除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，約30%-40%患者可出現(xiàn)類風濕結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺炎、血管炎等關(guān)節(jié)外受累，血清學上可見類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）等自身抗體陽性。這些特征決定了RA治療需兼顧“疾病控制”與“功能改善”，并關(guān)注全身系統(tǒng)性管理。傳統(tǒng)治療的局限性：從“廣譜”到“精準”的必然傳統(tǒng)csDMARDs（如甲氨蝶呤、來氟米特等）通過抑制免疫細胞增殖或炎癥因子生成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，是RA治療的“基石”。但其局限性同樣顯著：①起效緩慢（需4-8周），難以快速控制急性炎癥；②作用靶點廣泛，不良反應較多（如骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應等）；③部分患者（尤其是高滴度ACPA陽性、早期骨侵蝕進展快者）療效不佳，或因不耐受被迫停藥。這些痛點促使醫(yī)學界探索更具靶向性的治療策略——生物制劑應運而生。02生物制劑的作用機制與分類：從“單靶點”到“多通路”生物制劑的作用機制與分類：從“單靶點”到“多通路”生物制劑是利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的單克隆抗體、融合蛋白等大分子生物制劑，通過特異性阻斷RA發(fā)病中的關(guān)鍵細胞因子或免疫細胞通路，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)作用靶點，可分為以下幾類：TNF-α抑制劑：歷史最悠久的“靶向先鋒”TNF-α是RA炎癥網(wǎng)絡中的核心促炎因子，可誘導滑膜增生、破骨細胞活化及關(guān)節(jié)破壞。TNF-α抑制劑通過中和TNF-α或阻斷其與受體結(jié)合，快速緩解癥狀、延緩結(jié)構(gòu)性進展。代表藥物包括：1.全人源單克隆抗體：阿達木單抗（Adalimumab）、戈利木單抗（Golimumab）。前者可皮下注射（40mg，每2周1次），后者聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度RA，具有半衰期長（約2周）、給藥方便的優(yōu)勢。2.人源化單克隆抗體：英夫利西單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept，融合蛋白）。英夫利西單抗需靜脈輸注（3mg/kg，每4-8周1次），對難治性RA效果顯著；依那西普（25mg，每周2次皮下注射）因不含F(xiàn)c片段，感TNF-α抑制劑：歷史最悠久的“靶向先鋒”染風險相對較低。臨床價值：TNF-α抑制劑使ACR20響應率從csDMARDs的50%-60%提升至60%-70%，且能延緩骨侵蝕進展，改善患者功能狀態(tài)。但需注意，約10%-20%患者存在原發(fā)耐藥，部分患者繼發(fā)耐藥（與抗藥物抗體產(chǎn)生或通路代償有關(guān)）。IL-6受體抑制劑：針對“急性期反應”的關(guān)鍵靶點IL-6是重要的促炎和促破骨細胞因子，誘導肝合成C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR），驅(qū)動RA的系統(tǒng)性炎癥反應。托珠單抗（Tocilizumab）是人源化IL-6受體單克隆抗體，可阻斷IL-6與受體結(jié)合，其特點包括：-快速抗炎作用：用藥后48-72小時內(nèi)CRP、ESR顯著下降，適合合并嚴重全身癥狀（如發(fā)熱、乏力）的患者；-聯(lián)合治療優(yōu)勢：可聯(lián)合csDMARDs或TNF-α抑制劑，對TNF-α抑制劑原發(fā)或繼發(fā)耐藥患者仍有效；-給藥方式：靜脈輸注（8mg/kg，每4周1次）或皮下注射（162mg，每周1次）。注意事項：用藥前需監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)（IL-6可促進中性粒細胞生成，抑制劑可能引起中性粒細胞減少），活動性感染者禁用。T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑：從“源頭”阻斷免疫激活T細胞活化需“雙信號”識別：第一信號由T細胞受體（TCR）與抗原提呈細胞（APC）的MHC-抗原肽復合物介導，第二信號由T細胞表面的CD28與APC表面的CD80/CD86結(jié)合提供（共刺激信號）。阿巴西普（Abatacept）是CTLA4-Ig融合蛋白，可結(jié)合CD80/CD86，阻斷第二信號，抑制T細胞活化：-適用人群：對TNF-α抑制劑和IL-6抑制劑均無效的患者，或合并自身免疫性血細胞減少等特殊情況者；-療效特點：起效較慢（需8-12周），但療效持久，可減少糖皮質(zhì)激素用量；-給藥方案：靜脈輸注（按體重調(diào)整劑量，每4周1次），或皮下注射（125mg，每周1次）。B細胞靶向劑：清除“自身抗體產(chǎn)生源”B細胞不僅通過抗體分泌參與RA發(fā)病，還可作為APC提呈抗原、分泌細胞因子（如BAFF、APRIL）調(diào)節(jié)免疫反應。利妥昔單抗（Rituximab）是抗CD20單克隆抗體，通過清除B細胞（尤其是CD20+B細胞）發(fā)揮作用：-作用機制：清除B細胞后，減少自身抗體（RF、ACPA）產(chǎn)生，抑制T細胞活化及細胞因子釋放；-適應癥：主要用于高滴度ACPA陽性、合并冷球蛋白血癥或血管炎的難治性RA；-給藥方案：與甲氨蝶呤聯(lián)合，每2周輸注1次（375mg/m2），共2次，每6-12個月可重復1個療程。特殊價值：對于合并乙肝病毒（HBV）攜帶者，需在抗病毒治療基礎(chǔ)上使用，且密切監(jiān)測HBVDNA載量。JAK抑制劑：小分子口服靶向藥的“補充”雖然嚴格意義上JAK抑制劑（如托法替布、巴瑞替尼）不屬于生物制劑（為小分子酪氨酸激酶抑制劑），但因其常作為生物制劑療效不佳時的替代選擇，在此一并提及。JAK通路是多種細胞因子（如IL-6、IL-12、IFN-γ）下游的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導通路，通過抑制JAK1/3或JAK1/2，阻斷細胞因子信號傳遞：-優(yōu)勢：口服給藥，依從性高；對TNF-α抑制劑無效患者仍有效；-風險：帶狀皰疹感染風險增加，需監(jiān)測血常規(guī)、肝功能；老年患者或有心血管風險者需謹慎。03RA生物制劑治療臨床路徑的構(gòu)建：從“規(guī)范化”到“個體化”RA生物制劑治療臨床路徑的構(gòu)建：從“規(guī)范化”到“個體化”臨床路徑（ClinicalPathway）是針對特定疾病制定的標準化、規(guī)范化診療流程，旨在優(yōu)化醫(yī)療資源、提高療效、減少變異。RA生物制劑治療臨床路徑的核心目標是：基于循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合患者個體特征，實現(xiàn)“達標治療（Treat-to-Target，T2T）”與“全程風險管理”。以下從患者篩選、治療目標、藥物選擇、療效評估及不良反應管理五個維度構(gòu)建路徑框架?；颊吆Y選：明確適應癥與禁忌癥-活動性RA定義：滿足以下至少1項：-28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28-CRP）>3.2；-臨床疾病活動度指數(shù)（CDAI）>10；-簡化疾病活動度指數(shù)（SDAI）>11。-治療指征：-對csDMARDs（如甲氨蝶呤）治療3-6個月療效不佳（ACR20未達標）；-對甲氨蝶呤不耐受或存在禁忌證，可聯(lián)合或替代其他csDMARDs；1.適應癥（依據(jù)ACR/EULAR2022年RA管理指南）生物制劑價格昂貴且存在潛在風險，需嚴格篩選適用人群，避免“過度治療”或“治療不足”。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容患者篩選：明確適應癥與禁忌癥-高危患者（如ACPA/RF陽性、早期骨侵蝕、多關(guān)節(jié)受累）可早期聯(lián)合生物制劑（“強化治療”策略）?；颊吆Y選：明確適應癥與禁忌癥絕對禁忌癥-活動性感染（如活動性結(jié)核、肝炎、敗血癥）；01-中重度心力衰竭（NYHAIII-IV級，TNF-α抑制劑可能加重心衰）；02-脫髓鞘疾病史（如多發(fā)性硬化癥，TNF-α抑制劑可能誘發(fā)疾病復發(fā)）；03-妊娠或哺乳期（部分生物制劑可通過胎盤或乳汁分泌）。04患者篩選：明確適應癥與禁忌癥相對禁忌癥與需謹慎評估的情況04030102-慢性感染（如HBV攜帶、HIV感染）：HBV-DNA陽性者需先抗病毒治療；HIV感染者需CD4+T細胞計數(shù)>200/μL；-既往惡性腫瘤史（非黑色素瘤皮膚癌除外）：需評估5年無病生存期，部分中心要求≥5年；-神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病史：避免使用TNF-α抑制劑，可選用阿巴西普或JAK抑制劑；-老年患者（≥65歲）：優(yōu)先選擇皮下注射制劑（如阿達木單抗、托珠單抗皮下劑型），減少輸液相關(guān)風險。治療目標：從“癥狀緩解”到“疾病緩解/低活動度”RA治療的核心目標是“達標治療”，即通過規(guī)范治療達到臨床緩解或低疾病活動度，延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，保護關(guān)節(jié)功能。2022年ACR/EULAR指南推薦：-目標設(shè)定：治療3個月達到低疾病活動度（LDA），6個月達到臨床緩解（或LDA）；-評估工具：-DAS28-CRP：緩解定義為<2.6，LDA為2.6-3.2；-CDAI/SDAI：緩解定義為<2.8/<3.3，LDA為2.8-10/<11。臨床實踐要點：對于年輕、病程短、無骨侵蝕的患者，可追求“臨床緩解”；對于老年、病程長、合并癥多的患者，“LDA”更為現(xiàn)實。此外，需定期評估患者報告結(jié)局（PRO），如疼痛視覺模擬評分（VAS）、健康評估問卷（HAQ）等，關(guān)注生活質(zhì)量改善。藥物選擇：個體化決策的“多維考量”生物制劑的選擇需綜合疾病特征、患者因素、藥物特性及醫(yī)療資源，制定“一人一策”的治療方案。藥物選擇：個體化決策的“多維考量”基于疾病特征的決策-高炎癥負荷（如CRP、ESR顯著升高，伴發(fā)熱、乏力）：優(yōu)先選擇IL-6抑制劑（托珠單抗），快速控制全身炎癥；-高抗體滴度（如ACPA/RF強陽性）：可考慮B細胞靶向劑（利妥昔單抗）或JAK抑制劑（托法替布），減少自身抗體產(chǎn)生；-合并骨侵蝕快速進展：TNF-α抑制劑或IL-6抑制劑（二者延緩骨破壞的循證證據(jù)更充分）；-合并銀屑病/炎癥性腸?。↖BD）：避免TNF-α抑制劑（可能誘發(fā)或加重皮膚病），可選擇IL-17A抑制劑（如司庫奇尤單抗，雖未獲批RA適應癥，但合并銀屑病的RA患者有效）或JAK抑制劑。藥物選擇：個體化決策的“多維考量”基于患者因素的決策-年齡與合并癥：老年患者伴高血壓、糖尿病者，優(yōu)先選擇皮下注射制劑（避免輸液反應）；合并慢性腎病者，避免腎臟排泄為主的生物制劑（如托珠單抗，需調(diào)整劑量）；-生育需求：育齡期女性計劃妊娠前，需停用生物制劑（半衰期較長，需提前4-6周停藥），可換用csDMARDs（如柳氮磺吡啶）；-經(jīng)濟因素：在醫(yī)保覆蓋范圍內(nèi)（如我國醫(yī)保已將多種生物制劑納入），優(yōu)先選擇醫(yī)保報銷品種；若自費，需評估患者長期支付能力。藥物選擇：個體化決策的“多維考量”基于藥物特性的決策-給藥途徑：皮下注射（如阿達木單抗、托珠單抗皮下劑型）可居家給藥，適合長期維持；靜脈輸注（如英夫利西單抗、阿巴西普）需住院或門診，適合依從性差或需快速起效者；01-半衰期：阿達木單抗半衰期約2周，給藥間隔長；托法替布半衰期約3小時，需每日2次口服，漏服可能影響療效；02-安全性：TNF-α抑制劑增加結(jié)核、真菌感染風險，用藥前需行結(jié)核菌素皮膚試驗（T-SPOT）或結(jié)核菌素試驗（PPD）；JAK抑制劑增加帶狀皰疹風險，建議接種帶狀皰疹疫苗后再用藥。03療效評估與方案調(diào)整：動態(tài)監(jiān)測與精準干預生物制劑治療需定期評估療效，根據(jù)達標情況及時調(diào)整治療方案，避免“無效治療”或“過度治療”。療效評估與方案調(diào)整：動態(tài)監(jiān)測與精準干預時間節(jié)點與評估內(nèi)容-基線評估：-疾病活動度（DAS28-CRP/CDAI/SDAI）、關(guān)節(jié)壓痛/腫脹計數(shù)（TJC28/SJC28）；-實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR、RF、ACPA）；-影像學檢查（雙手X線片或超聲，評估骨侵蝕、滑膜增生）；-感染篩查（乙肝、丙肝、結(jié)核、HIV，必要時行肺部CT）。-治療中評估：-1-3個月：評估初期療效（ACR20響應率），若DAS28-CPR下降>1.2分或達到LDA，繼續(xù)原方案；若無效（ACR20未達標），需排查原因（如藥物劑量不足、合并感染、產(chǎn)生抗藥物抗體）；療效評估與方案調(diào)整：動態(tài)監(jiān)測與精準干預時間節(jié)點與評估內(nèi)容-6個月：評估是否達到目標（臨床緩解/LDA），未達標者需調(diào)整方案（如換用其他靶點生物制劑、聯(lián)合JAK抑制劑）；-每6-12個月：復查雙手X線片，評估骨侵蝕進展（Sharp評分進展<0.5分/年為達標）。療效評估與方案調(diào)整：動態(tài)監(jiān)測與精準干預方案調(diào)整策略-原發(fā)耐藥（用藥3個月未達標）：-換用不同靶點生物制劑（如TNF-α抑制劑換為IL-6抑制劑）；-聯(lián)合JAK抑制劑（如托法替布5mg，每日2次）；-短期使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松≤10mg/日）快速控制癥狀。-繼發(fā)耐藥（曾達標后療效下降）：-檢測抗藥物抗體（如英夫利西單抗抗抗體陽性，可加用甲氨蝶呤降低抗體滴度）；-調(diào)整劑量（如阿達木單抗從40mg每2周1次增至40mg每周1次）；-換用其他生物制劑。-療效顯著（持續(xù)緩解≥12個月）：療效評估與方案調(diào)整：動態(tài)監(jiān)測與精準干預方案調(diào)整策略-可嘗試“減量治療”（如生物制劑聯(lián)合csDMARDs，減少生物制劑劑量或延長給藥間隔）；-部分患者（如早期RA、骨侵蝕無進展）可嘗試“停藥”，但需密切監(jiān)測疾病活動度，復發(fā)及時重啟治療。不良反應管理：全程風險控制生物制劑常見不良反應包括感染、注射/輸液反應、血液系統(tǒng)異常、自身免疫現(xiàn)象等，需建立“預防-監(jiān)測-處理”的全流程管理體系。不良反應管理：全程風險控制感染風險防控-結(jié)核：TNF-α抑制劑誘發(fā)結(jié)核的風險最高（約100/10萬患者-年），用藥前需行T-SPOT/PPD試驗，陽性者（即使無活動性結(jié)核）需預防性抗結(jié)核治療（如異煙肼+利福平，3-6個月）；01-乙肝：HBV-DNA陽性者需先抗病毒治療（恩替卡韋/替諾福韋），待病毒載量<500IU/mL后再啟動生物制劑，用藥中每3-6個月監(jiān)測HBVDNA；02-真菌感染：若出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，需警惕曲霉菌、肺孢子菌感染，及時行病原學檢查（如G試驗、GM試驗、痰培養(yǎng)）。03不良反應管理：全程風險控制注射/輸液反應-局部反應：皮下注射部位出現(xiàn)紅腫、疼痛，可局部冷敷，嚴重者換用其他給藥途徑（如靜脈輸注）；-全身反應：輸液反應（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓），需減慢輸注速度或使用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素預處理，嚴重者停用。不良反應管理：全程風險控制血液系統(tǒng)異常-中性粒細胞減少：多見于JAK抑制劑（托法替布），用藥前及用藥中每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，若中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<1.5×10?/L，需減量或停藥；-血小板減少：利妥昔單抗可能引起血小板減少，需定期監(jiān)測血小板計數(shù)，<50×10?/L時停藥。不良反應管理：全程風險控制自身免疫現(xiàn)象-少數(shù)患者使用TNF-α抑制劑后出現(xiàn)抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA）陽性，甚至誘發(fā)狼瘡樣綜合征（如發(fā)熱、皮疹、腎損害），需停藥并使用糖皮質(zhì)激素治療。04臨床路徑實施中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：多學科協(xié)作與患者教育多學科團隊（MDT）協(xié)作：整合資源，優(yōu)化管理RA生物制劑治療涉及風濕免疫科、感染科、呼吸科、腎內(nèi)科、影像科、藥學等多個學科，MDT模式可提高診療效率，減少并發(fā)癥：01-感染科：協(xié)助感染篩查、預防性抗感染治療及感染并發(fā)癥處理；03-藥學部：提供藥物劑量調(diào)整、藥物相互作用咨詢（如生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)用時的感染風險）；05-風濕免疫科：主導疾病活動度評估、藥物選擇與方案調(diào)整；02-影像科：通過X線、超聲或MRI評估關(guān)節(jié)破壞與滑膜炎癥，指導治療決策；04-護理團隊：負責注射/輸液操作、不良反應監(jiān)測及患者教育。06患者教育：提高依從性，實現(xiàn)“自我管理”患者對疾病的認知和治療依從性直接影響臨床路徑的實施效果。教育內(nèi)容應包括：01-藥物認知：生物制劑的作用機制、起效時間（需1-3個月）、常見不良反應及應對方法；03-生活方式：戒煙（吸煙可降低生物制劑療效，加重關(guān)節(jié)破壞）、適當關(guān)節(jié)功能鍛煉、避免過度勞累。05-疾病知識：RA的慢性進展性、治療的長期性，避免“癥狀緩解即停藥”的錯誤觀念；02-自我監(jiān)測：教會患者記錄關(guān)節(jié)癥狀（如晨僵時間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量）、識別感染信號（如發(fā)熱、咳嗽、尿頻）；0405典型案例分享：從“理論”到“實踐”的路徑應用案例1：早期難治性RA的“強化治療”策略患者：女性，38歲，確診RA6個月，雙手近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)腫痛，晨僵>2小時，DAS28-CRP=5.8，CDAI=22，雙手X線片可見輕度骨侵蝕，ACPA120U/mL（正常<5U/mL）。甲氨蝶呤（15mg/周）聯(lián)合來氟米特（10mg/日）治療3個月后，DAS28-CPR=4.2，ACR20未達標。路徑應用：1.評估：符合TNF-α抑制劑適應癥（csDMARDs治療3個月無效），無活動性感染、結(jié)核等禁忌癥；2.藥物選擇：選用阿達木單抗（40mg，每2周1次）聯(lián)合甲氨蝶呤（20mg/周）；案例1：早期難治性RA的“強化治療”策略3.療效監(jiān)測：用藥1個月后DAS28-CPR=3.0（LDA），3個月后DAS28-CPR=2.1（臨床緩解），6個月后復查雙手X線片骨侵蝕無進展；4.長期管理：持續(xù)緩解12個月后，調(diào)整為阿達木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤（維持劑量），每3個月隨訪1次，目前病情穩(wěn)定。案例2：合并HBV感染的RA患者治療策略患者：男性，52歲，確診RA8年，曾使用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療，病情反復。近半年出現(xiàn)雙膝、踝關(guān)節(jié)腫痛，DAS28-CRP=4.5，HBsAg陽性、HBV-DNA1.2×10?IU/mL，肝功能輕度異常（ALT52U/L）。路徑應用：1.感染評估：HBV-DNA陽性，活動性乙肝，需先控制病毒；2.抗病毒治療：恩替卡韋（0.5mg/日），1個月后HBV-DNA降至<500IU/mL，ALT恢復正常；3.生物制劑選擇：選用托珠單抗（8mg/kg，每4周1次靜脈輸注，避免TNF-α抑制劑加重肝臟負擔）；案例2：合并HBV感染的RA患者治療策略4.療效與安全性：用藥3個月后DAS28-CPR=2.8（LDA），HBV-DNA持續(xù)陰性，肝功能正常；5.隨訪：每