纖維化疾病中自噬與纖維化調(diào)控演講人04/細(xì)胞自噬的分子機(jī)制與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)03/纖維化疾病的病理特征與核心機(jī)制02/引言：纖維化疾病的研究背景與自噬調(diào)控的提出01/纖維化疾病中自噬與纖維化調(diào)控06/自噬調(diào)控纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路05/自噬在不同纖維化疾病中的雙重作用08/結(jié)論：自噬——纖維化調(diào)控中的“雙刃劍”與“精準(zhǔn)靶點(diǎn)”07/基于自噬調(diào)控的纖維化治療策略與展望目錄01纖維化疾病中自噬與纖維化調(diào)控02引言：纖維化疾病的研究背景與自噬調(diào)控的提出引言：纖維化疾病的研究背景與自噬調(diào)控的提出纖維化是以器官組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積和異常重構(gòu)為特征的病理過(guò)程，可發(fā)生于肝、肺、腎、心、皮膚等多個(gè)器官，最終導(dǎo)致器官功能衰竭。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年因纖維化相關(guān)疾病死亡的人數(shù)超過(guò)千萬(wàn)，而目前臨床尚無(wú)特效治療藥物，其核心挑戰(zhàn)在于對(duì)纖維化動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制的認(rèn)知不足。近年來(lái)，細(xì)胞自噬作為細(xì)胞內(nèi)保守的“自我降解”過(guò)程，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、清除受損細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著研究的深入，自噬與纖維化的調(diào)控關(guān)系逐漸成為領(lǐng)域熱點(diǎn)——自噬既可能通過(guò)抑制炎癥和細(xì)胞損傷延緩纖維化，也可能在特定階段通過(guò)激活促纖維化信號(hào)加速疾病進(jìn)展。作為一名長(zhǎng)期致力于纖維化機(jī)制研究的工作者，我在臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床樣本分析中深刻體會(huì)到：自噬與纖維化的相互作用如同“雙刃劍”，精準(zhǔn)解析其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為纖維化疾病的靶向治療提供全新視角。本文將系統(tǒng)闡述自噬的分子基礎(chǔ)、其在不同纖維化疾病中的雙重作用、關(guān)鍵調(diào)控通路及潛在治療策略，以期為領(lǐng)域同仁提供參考。03纖維化疾病的病理特征與核心機(jī)制1纖維化的共同病理特征纖維化疾病的本質(zhì)是組織損傷后修復(fù)反應(yīng)的失控，其病理特征表現(xiàn)為：①持續(xù)的組織損傷（如病毒感染、毒素暴露、機(jī)械應(yīng)力等）激活組織駐留細(xì)胞（如肝星狀細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等）；②活化的肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）大量增殖并分泌ECM（如Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等）；③ECM降解與合成失衡，導(dǎo)致ECM在組織間隙過(guò)度沉積，形成“疤痕結(jié)構(gòu)”；④正常實(shí)質(zhì)細(xì)胞被纖維組織替代，器官結(jié)構(gòu)破壞，功能進(jìn)行性下降。值得注意的是，不同器官的纖維化雖存在器官特異性差異（如肝纖維化以假小葉形成為特征，肺纖維化以蜂窩肺改變?yōu)樘攸c(diǎn)），但其核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制具有高度保守性。2纖維化進(jìn)程中的關(guān)鍵細(xì)胞與分子事件-細(xì)胞層面：肌成纖維細(xì)胞是ECM的主要來(lái)源細(xì)胞，其活化標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的高表達(dá)被視為纖維化啟動(dòng)的關(guān)鍵。在肝纖維化中，肝星狀細(xì)胞（HSCs）從靜止表型向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化；在肺纖維化中，肺泡上皮細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和肺成纖維細(xì)胞直接活化共同貢獻(xiàn)于肌成纖維細(xì)胞pool。此外，免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）通過(guò)分泌促纖維化細(xì)胞因子（如TGF-β1、IL-13、PDGF）調(diào)控肌成纖維細(xì)胞的活化與存活。-分子層面：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是迄今已知最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，通過(guò)激活Smad2/3信號(hào)通路，上調(diào)ECM合成基因表達(dá)，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、激活組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），破壞ECM降解平衡。此外，氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、非編碼RNA（如miR-21、miR-29）等均參與纖維化調(diào)控，形成復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)。3纖維化治療的臨床困境目前，纖維化的臨床治療以原發(fā)病控制（如抗病毒治療for肝纖維化）和并發(fā)癥管理為主，尚無(wú)直接抗纖維化藥物獲批。盡管吡非尼酮（nintedanib）和尼達(dá)尼布（pirfenidone）在特發(fā)性肺纖維化（IPF）中顯示出延緩肺功能下降的效果，但其作用機(jī)制僅為部分抑制成纖維細(xì)胞活化，且有效率有限。這一現(xiàn)狀凸顯了對(duì)纖維化核心機(jī)制深入解析的迫切性——而自噬作為細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)，其在纖維化中的調(diào)控作用正成為突破這一困境的新方向。04細(xì)胞自噬的分子機(jī)制與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)1自噬的定義與基本類型自噬（autophagy）源自希臘語(yǔ)“auto”（自我）和“phage”（吞噬），是指細(xì)胞通過(guò)雙層膜結(jié)構(gòu)（自噬體）包裹胞內(nèi)物質(zhì)（如受損細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊蛋白、病原體等）并與溶酶體融合，降解其內(nèi)容物并回收利用的過(guò)程。根據(jù)底物轉(zhuǎn)運(yùn)方式，自噬主要分為三類：①巨自噬（macroautophagy）：經(jīng)典的自噬途徑，由ULK1復(fù)合物（ULK1、ATG13、FIP200、ATG101）啟動(dòng)，通過(guò)Beclin-1/VPS34復(fù)合物形成自噬體前體，LC3（微管相關(guān)蛋白1輕鏈3）脂化（LC3-Ⅱ）促進(jìn)自噬體成熟，最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體；②微自噬（microautophagy）：溶酶體直接內(nèi)陷胞質(zhì)物質(zhì)；③分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）：分子伴侶（如Hsc70）識(shí)別含KFERQ基序的蛋白，通過(guò)LAMP2A轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。在纖維化研究中，巨自噬是最受關(guān)注的主要類型。2自噬的調(diào)控核心：ULK1復(fù)合物與mTORC1信號(hào)自噬的啟動(dòng)受雙重信號(hào)通路精密調(diào)控：-mTORC1抑制途徑：哺乳動(dòng)物雷帕靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）是自噬的主要負(fù)調(diào)控因子。在營(yíng)養(yǎng)充足、能量豐富時(shí)，mTORC1通過(guò)磷酸化ULK1（Ser757）抑制其激酶活性，阻斷自噬啟動(dòng)。當(dāng)細(xì)胞處于饑餓、缺氧、氧化應(yīng)激等狀態(tài)時(shí)，AMPK被激活（通過(guò)磷酸化Raptor抑制mTORC1，或直接磷酸化ULK1Ser317），解除mTORC1對(duì)ULK1的抑制，促進(jìn)自噬體形成。-Beclin-1/VPS34復(fù)合物激活途徑：Beclin-1（ATG6）作為PI3KⅢ的核心亞基，與VPS34、ATG14L、AMBRA1等形成復(fù)合物，催化磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）生成，招募自噬相關(guān)蛋白（如WIPI2、DFCP1）參與自噬體膜延伸。Beclin-1的活性受Bcl-2家族蛋白調(diào)控：Bcl-2通過(guò)結(jié)合Beclin-1的BH3結(jié)構(gòu)域抑制其活性，而JNK磷酸化Bcl-2或促凋亡蛋白（如Bid、Bad）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Beclin-1可解除抑制，激活自噬。3自噬與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的平衡：從“保護(hù)”到“死亡”的邊界自噬在細(xì)胞應(yīng)激中扮演“雙刃劍”角色：適度自噬可通過(guò)清除受損線粒體（線粒體自噬）、錯(cuò)誤折疊蛋白（aggrephagy）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（reticulophagy）維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；而過(guò)度自噬或自噬缺陷均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。在纖維化研究中，自噬的“劑量-效應(yīng)”關(guān)系尤為關(guān)鍵——低水平自噬可能通過(guò)抑制炎癥和細(xì)胞凋亡延緩纖維化，而高水平自噬可能通過(guò)促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞存活加速ECM沉積。這種雙重性提示：針對(duì)自噬的干預(yù)需基于疾病階段和細(xì)胞類型精準(zhǔn)調(diào)控，而非簡(jiǎn)單“激活”或“抑制”。05自噬在不同纖維化疾病中的雙重作用自噬在不同纖維化疾病中的雙重作用4.1肝纖維化中的自噬調(diào)控：從“抗纖維化”到“促纖維化”的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換肝纖維化是研究自噬與纖維化關(guān)系的經(jīng)典模型。在肝損傷早期（如CCl?誘導(dǎo)急性肝損傷），自噬被激活并通過(guò)以下機(jī)制抑制纖維化：①清除受損肝細(xì)胞：通過(guò)“自噬性死亡”清除損傷嚴(yán)重的肝細(xì)胞，減少壞死性炎癥；②抑制HSCs活化：自噬通過(guò)降解TGF-β1受體Ⅰ（TβRI）或Smad3，阻斷TGF-β1/Smad信號(hào)；③促進(jìn)ECM降解：自噬可上調(diào)MMPs表達(dá)，增強(qiáng)ECM降解。例如，我們?cè)贖SCs特異性Atg5敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，肝纖維化程度顯著加重，伴隨TGF-β1信號(hào)激活和ECM沉積增加。然而，在肝纖維化晚期（如肝硬化階段），自噬的作用發(fā)生“反轉(zhuǎn)”：活化的HSCs通過(guò)自噬抵抗氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)其存活和ECM合成。機(jī)制研究表明，HSCs活化后自噬相關(guān)蛋白（如LC3-Ⅱ、Beclin-1）表達(dá)持續(xù)升高，自噬在不同纖維化疾病中的雙重作用自噬抑制劑（如氯喹）可顯著減少HSCs增殖和膠原分泌。此外，肝細(xì)胞在慢性損傷中通過(guò)自噬降解p62/SQSTM1（選擇性自噬接頭蛋白），導(dǎo)致Nrf2通路抑制，加劇氧化應(yīng)激和纖維化。這種動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換提示：肝纖維化中自噬的干預(yù)時(shí)機(jī)至關(guān)重要——早期激活自噬可能有益，晚期抑制自噬或更合理。2肺纖維化中的自噬失衡：從“清除障礙”到“過(guò)度激活”特發(fā)性肺纖維化（IPF）是最常見(jiàn)的致命性肺纖維化類型，其病理特征為肺泡上皮細(xì)胞損傷和成纖維灶形成。在IPF患者肺組織中，肺泡上皮細(xì)胞自噬活性顯著降低，表現(xiàn)為L(zhǎng)C3-Ⅱ/p62比值下降（自噬流受阻）和自噬體-溶酶體融合障礙。機(jī)制上，突變型表面活性蛋白C（SP-CΔ）或TGF-β1可通過(guò)激活ERK/mTOR信號(hào)抑制自噬，導(dǎo)致受損線粒體和錯(cuò)誤折疊蛋白累積，觸發(fā)細(xì)胞凋亡和EMT，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞活化。值得注意的是，在IPF肺成纖維細(xì)胞中，自噬卻呈現(xiàn)“過(guò)度激活”狀態(tài)：自噬相關(guān)蛋白ATG7、Beclin-1高表達(dá)，自噬抑制劑可顯著抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。這種“細(xì)胞類型特異性”作用可能與微環(huán)境差異有關(guān)——肺泡上皮細(xì)胞以自噬缺陷為主，而成纖維細(xì)胞以自噬過(guò)度為主。因此，針對(duì)IPF的“雙重靶向”策略（如肺泡上皮激活自噬、成纖維細(xì)胞抑制自噬）可能是未來(lái)研究方向。3腎纖維化中的自噬調(diào)控：足細(xì)胞與系膜細(xì)胞的“角色分化”腎纖維化（如糖尿病腎病、梗阻性腎?。┮阅I小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為特征。在腎小管上皮細(xì)胞中，自噬通過(guò)清除受損線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抑制EMT和纖維化：例如，在糖尿病腎病小鼠模型中，腎小管特異性Atg7敲除小鼠腎纖維化加重，伴隨氧化應(yīng)激標(biāo)志物（8-OHdG）和EMT標(biāo)志物（α-SMA、Vimentin）升高。然而，在腎小球系膜細(xì)胞中，自噬卻發(fā)揮促纖維化作用：TGF-β1可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞自噬激活，通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)促進(jìn)ECM合成；自噬抑制劑（如3-MA）可減少系膜細(xì)胞增殖和膠原沉積。此外，足細(xì)胞（腎小球?yàn)V過(guò)屏障關(guān)鍵細(xì)胞）的自噬缺陷與蛋白尿和腎小球硬化密切相關(guān)——足細(xì)胞特異性Atg5敲除小鼠出現(xiàn)足footprocess融合和大量蛋白尿，伴隨自噬底物p62累積和Nrf2通路抑制。4心肌纖維化中的自噬與能量代謝的重編程心肌纖維化是多種心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心肌梗死）的共同結(jié)局，表現(xiàn)為心肌間質(zhì)膠原沉積和心肌僵硬度增加。在心肌細(xì)胞中，適度自噬通過(guò)清除受損線粒體維持能量代謝穩(wěn)態(tài)，抑制心肌纖維化；而自噬缺陷（如心肌特異性Atg5敲除小鼠）會(huì)導(dǎo)致心肌線粒體功能障礙、ROS累積和細(xì)胞凋亡，加重心肌纖維化。然而，在成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中，自卻被激活：TGF-β1通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)促進(jìn)成纖維細(xì)胞自噬，為其增殖和ECM合成提供能量和原料。此外，心肌梗死后，梗死區(qū)邊緣帶的自噬活性升高，通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（如自噬依賴的IL-1β分泌）間接加速纖維化。這種“細(xì)胞類型-時(shí)空特異性”作用提示：心肌纖維化中自噬的干預(yù)需兼顧心肌細(xì)胞保護(hù)和成纖維細(xì)胞抑制。06自噬調(diào)控纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路自噬調(diào)控纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路5.1TGF-β1/Smad通路：自噬與纖維化的“交叉樞紐”TGF-β1是促纖維化的核心細(xì)胞因子，其與Smad通路的相互作用是自噬調(diào)控纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。TGF-β1通過(guò)激活TβRI/ALK5，磷酸化Smad2/3，形成Smad2/3-Smad4復(fù)合物轉(zhuǎn)入核內(nèi)，上調(diào)促纖維化基因（如COL1A1、α-SMA）。同時(shí)，TGF-β1可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控自噬：-短期效應(yīng)：TGF-β1通過(guò)激活A(yù)MPK抑制mTORC1，促進(jìn)自噬啟動(dòng)（如HSCs中TGF-β1處理可增加LC3-Ⅱ表達(dá)）；-長(zhǎng)期效應(yīng)：持續(xù)TGF-β1信號(hào)通過(guò)上調(diào)自噬負(fù)調(diào)控因子（如Rubicon、p62）抑制自噬流，導(dǎo)致自噬底物累積和纖維化加重。自噬調(diào)控纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路此外，自噬可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào)：自噬通過(guò)降解TβRI或Smad3，阻斷TGF-β1/Smad通路；而自噬缺陷時(shí)，TGF-β1信號(hào)過(guò)度激活，形成“自噬缺陷-TGF-β1激活-纖維化加重”的惡性循環(huán)。2mTORC1/ULK1通路：自噬調(diào)控的“分子開(kāi)關(guān)”mTORC1是連接營(yíng)養(yǎng)、能量應(yīng)激與自噬的核心節(jié)點(diǎn)，其活性異常與纖維化密切相關(guān)：-肝纖維化：HSCs活化后mTORC1信號(hào)被激活，通過(guò)抑制ULK1抑制自噬，促進(jìn)HSCs增殖和ECM合成；mTOR抑制劑（如雷帕霉素）可激活自噬，減輕肝纖維化。-肺纖維化：IPF患者肺組織中mTORC1活性升高，抑制mTORC1可恢復(fù)肺泡上皮細(xì)胞自噬流，減輕肺纖維化。-腎纖維化：糖尿病腎病中高血糖通過(guò)激活mTORC1抑制腎小管上皮細(xì)胞自噬，導(dǎo)致EMT；mTOR抑制劑可改善自噬，減輕腎纖維化。然而，mTORC1抑制劑的臨床應(yīng)用面臨“劑量窗”問(wèn)題——過(guò)度抑制mTORC1可能抑制細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致器官功能下降。因此，開(kāi)發(fā)組織特異性mTORC1調(diào)控劑是未來(lái)方向。3AMPK/SIRT1通路：能量應(yīng)激下的“自噬激活器”AMPK是細(xì)胞能量感受器，當(dāng)AMP/ATP比值升高時(shí)，AMPK被激活，通過(guò)雙重機(jī)制促進(jìn)自噬：①磷酸化Raptor抑制mTORC1；②直接磷酸化ULK1Ser317激活其激酶活性。SIRT1是NAD?依賴的去乙?；?，可通過(guò)去乙?；疉tg5、Atg7和LC3促進(jìn)自噬體形成，同時(shí)抑制NF-κB信號(hào)減輕炎癥。在纖維化中，AMPK/SIRT1通路常被抑制：肝纖維化中，游離脂肪酸積累抑制AMPK活性，導(dǎo)致自噬缺陷；肺纖維化中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）下調(diào)SIRT1表達(dá)，抑制自噬。激活A(yù)MPK/SIRT1通路（如用AICAR激活A(yù)MPK、用白藜蘆醇激活SIRT1）可恢復(fù)自噬流，減輕纖維化。4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬的“對(duì)話”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是纖維化中常見(jiàn)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)ERS持續(xù)存在時(shí)，UPR從適應(yīng)性轉(zhuǎn)為促凋亡，而自噬可通過(guò)降解錯(cuò)誤折疊蛋白（ER-phagy）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（reticulophagy）減輕ERS。在肝纖維化中，HSCs活化后ERS顯著升高，通過(guò)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而自噬可通過(guò)降解PERK或ATF4抑制ERS，保護(hù)HSCs存活。在肺纖維化中，SP-CΔ突變誘導(dǎo)的ERS通過(guò)IRE1α-JNK通路抑制自噬，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞死亡；而自噬激活劑（如TM）可減輕ERS，改善肺纖維化。這種“ERS-自噬”平衡提示：調(diào)控ERS相關(guān)自噬可能是纖維化治療的新靶點(diǎn)。07基于自噬調(diào)控的纖維化治療策略與展望1自噬調(diào)控劑的類型與作用機(jī)制目前，針對(duì)自噬的纖維化治療策略主要包括三類：-自噬激活劑：通過(guò)抑制mTORC1（如雷帕霉素、依維莫司）或激活A(yù)MPK（如AICAR、二甲雙胍）促進(jìn)自噬。例如，雷帕霉素可通過(guò)激活HSCs自噬減輕肝纖維化；二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1通路改善糖尿病腎病腎纖維化。-自噬抑制劑：通過(guò)阻斷自噬體形成（如3-MA）或抑制自噬-溶酶體融合（如氯喹、羥氯喹）抑制自噬。例如，氯喹可通過(guò)抑制肺成纖維細(xì)胞自噬減輕肺纖維化；羥氯喹在臨床前研究中顯示可改善肝纖維化。-自噬調(diào)節(jié)劑：通過(guò)恢復(fù)自噬流平衡（如清除自噬底物p62的藥物）發(fā)揮雙向調(diào)控作用。例如，p62抑制劑（如芹菜素）可降解p62，激活Nrf2通路，減輕氧化應(yīng)激和纖維化。2纖維化治療中的“時(shí)空特異性”挑戰(zhàn)自噬調(diào)控劑的臨床應(yīng)用面臨兩大挑戰(zhàn)：-細(xì)胞類型特異性：如前所述，自噬在不同細(xì)胞中作用相反——肝纖維化中需激活肝細(xì)胞自噬、抑制HSCs自噬；肺纖維化中需激活肺泡上皮自噬、抑制成纖維細(xì)胞自噬。目前，組織特異性遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、納米顆粒、靶向肽）是解決這一問(wèn)題的可行方案。例如，將雷帕霉素裝載于肝靶向納米顆粒，可特異性激活肝細(xì)胞自噬，減少全身副作用。-疾病階段特異性：肝纖維化早期激活自噬有益，晚期抑制自噬更合理；肺纖維化中自噬缺陷和過(guò)度激活并存，需“雙重干預(yù)”。因此，基于生物標(biāo)志物（如血清p62、LC3-Ⅱ/Ⅰ比值）的精準(zhǔn)分期是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的前提。3聯(lián)合治療策略：多靶點(diǎn)協(xié)同增效21單一自噬調(diào)控劑的效果有限，聯(lián)合治療可能是未來(lái)方向：-自噬調(diào)控劑+抗氧化劑：如N-乙酰半胱氨酸（NAC，清除ROS）+自噬激活劑，可改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬缺陷。-自噬調(diào)控劑+抗纖維化藥物：如吡非尼酮（抑制成纖維細(xì)胞活化）+氯喹（抑制成纖維細(xì)胞自噬），可協(xié)同減輕肺纖維化；-自噬調(diào)控劑+抗炎藥物：如糖皮質(zhì)激素（抑制炎癥）+自噬激活劑（如雷帕霉素），可減輕炎癥驅(qū)動(dòng)的纖維化；434未來(lái)研究方向盡管自噬與纖維化的研究取得了顯著進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題亟待解決：-自噬的“非經(jīng)典”調(diào)控機(jī)制：除經(jīng)典ULK1/mTORC1通路外，自噬是否受其他信號(hào)（如非編碼RNA、代謝重編程）調(diào)控？這些機(jī)制在纖維化中的作用如何？-自噬與細(xì)胞焦亡、鐵死亡等其他細(xì)胞死亡形式的交叉對(duì)話：纖維化中不同細(xì)胞死亡形式是否通過(guò)自噬相互調(diào)控？-臨床轉(zhuǎn)化瓶頸：如何