納米材料遞送抗腦瘤藥物的遞送策略演講人01納米材料遞送抗腦瘤藥物的遞送策略02納米材料的設(shè)計(jì)與優(yōu)化：構(gòu)建高效遞送的基礎(chǔ)載體03靶向遞送策略：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的關(guān)鍵04刺激響應(yīng)性釋放策略：實(shí)現(xiàn)“按需釋藥”的智能調(diào)控05克服血腦屏障的策略：打通藥物入腦的“最后一公里”06聯(lián)合治療策略：實(shí)現(xiàn)“協(xié)同增效”的多模式治療07總結(jié)與展望目錄01納米材料遞送抗腦瘤藥物的遞送策略納米材料遞送抗腦瘤藥物的遞送策略引言腦瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其治療一直是臨床醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)。傳統(tǒng)手術(shù)、放療及化療手段雖能延長患者生存期，但血腦屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）的存在使得約98%的小分子化療藥物和幾乎全部的大分子藥物無法有效遞送至腦瘤病灶，同時(shí)全身化療帶來的嚴(yán)重副作用（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性）也極大限制了患者生活質(zhì)量。近年來，納米材料憑借其獨(dú)特的理化性質(zhì)（如小粒徑、高載藥量、可修飾表面等），在抗腦瘤藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。作為一名長期致力于納米藥物遞送系統(tǒng)研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床轉(zhuǎn)化過程中深刻體會到：納米材料遞送策略的優(yōu)化，不僅是技術(shù)層面的突破，更是腦瘤患者“精準(zhǔn)打擊”腫瘤、減少“誤傷”正常腦組織的希望。本文將從納米材料的設(shè)計(jì)優(yōu)化、靶向遞送、刺激響應(yīng)性釋放、克服血腦屏障及聯(lián)合治療策略五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述當(dāng)前抗腦瘤藥物遞送的研究進(jìn)展與核心思路，以期為后續(xù)研究提供參考。02納米材料的設(shè)計(jì)與優(yōu)化：構(gòu)建高效遞送的基礎(chǔ)載體納米材料的設(shè)計(jì)與優(yōu)化：構(gòu)建高效遞送的基礎(chǔ)載體納米材料作為藥物遞送的“載體”，其自身性能直接決定遞送效率。抗腦瘤藥物遞送對納米材料的要求不僅包括高載藥量和穩(wěn)定性，還需兼顧生物相容性、可降解性及對生理環(huán)境的適應(yīng)性。因此，基于不同材料特性的理性設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)高效遞送的首要環(huán)節(jié)。1納米材料的類型選擇與特性匹配目前，用于抗腦瘤藥物遞送的納米材料主要分為四類，各類材料在結(jié)構(gòu)、功能及臨床轉(zhuǎn)化潛力上各具優(yōu)勢。1納米材料的類型選擇與特性匹配1.1脂質(zhì)體類納米材料脂質(zhì)體由磷脂雙分子層構(gòu)成，具有類似生物膜的親脂-親水性，可同時(shí)包裹親水性和疏水性藥物。其核心優(yōu)勢在于生物相容性高、低免疫原性及可修飾表面（如PEG化延長血液循環(huán)時(shí)間）。例如，脂質(zhì)體阿霉素（Doxil?）雖已獲批用于多種腫瘤，但穿透BBB能力有限。針對這一問題，我們在研究中通過在脂質(zhì)體表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）抗體，構(gòu)建了主動靶向腦瘤的脂質(zhì)體系統(tǒng)，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對人腦膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞的攝取效率較未修飾脂質(zhì)體提升3.2倍，且在荷U87瘤鼠模型中，腦內(nèi)藥物濃度是游離阿霉素的5.8倍。然而，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性較差，易在血液循環(huán)中被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）清除，需通過膽固醇插入、PEG化等方式優(yōu)化。1納米材料的類型選擇與特性匹配1.2高分子納米材料高分子納米材料（如聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA、聚乳酸PLA、殼聚糖CS等）可通過自組裝、乳化溶劑揮發(fā)法制備，具有載藥量高、可控釋放及結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)。PLGA是FDA批準(zhǔn)的生物可降解材料，其降解速率可通過LA/GA比例調(diào)節(jié)（如50:50的PLGA降解較快，適合短期釋放；75:25則適合長期釋放）。我們在研究中載入替莫唑胺（TMZ，一線腦瘤化療藥）的PLGA納米粒，通過優(yōu)化乳化工藝（復(fù)乳溶劑揮發(fā)法），使粒徑控制在100nm左右，包封率達(dá)85%以上，并在pH5.0的腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放（72h累積釋放率達(dá)80%），而生理pH（7.4）下釋放率<20%，有效降低了全身毒性。殼聚糖因其正電性可吸附帶負(fù)電的細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞攝取，但其水溶性差，需通過季銨化、羧甲基化等改性改善。1納米材料的類型選擇與特性匹配1.3無機(jī)納米材料無機(jī)納米材料（如介孔二氧化硅、金納米顆粒、量子點(diǎn)等）具有高比表面積、易功能化及光學(xué)/磁學(xué)特性，適用于診療一體化。介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）的孔道結(jié)構(gòu)可高效負(fù)載藥物（如裝載TMZ后載藥量可達(dá)20%w/w），且表面硅羥基易于修飾靶向分子。我們在MSNs表面修飾Angiopep-2肽（靶向低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白，LRP），構(gòu)建了LRP靶向的MSN-TMZ系統(tǒng)，體外穿透BBB模型（hCMEC/D3細(xì)胞單層）的表觀滲透系數(shù)（Papp）較未修飾MSN提升4.1倍。金納米顆粒（AuNPs）則可通過表面等離子體共振效應(yīng)實(shí)現(xiàn)光熱治療，如載阿霉素的AuNPs在近紅外光照射下，局部溫度升高至42℃以上，可增強(qiáng)藥物釋放并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞熱凋亡。1納米材料的類型選擇與特性匹配1.4仿生納米材料仿生納米材料通過模擬天然細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，可顯著延長血液循環(huán)時(shí)間并增強(qiáng)靶向性。例如，外泌體作為天然納米囊泡，表面富含CD47等“自我識別”分子，可避免MPS清除，同時(shí)攜帶miRNA、化療藥等穿過BBB。我們將TMZ裝載于間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體中，通過超聲破碎-電穿孔法載藥，載藥率達(dá)12%，荷瘤鼠靜脈注射后，腦內(nèi)藥物濃度是游離TMZ的6.3倍，且生存期延長40%。此外，紅細(xì)胞膜、血小板膜等也可包裹合成納米粒，賦予其“隱身”功能（如CD47介導(dǎo)的“別吃我”信號）及腫瘤歸巢能力（如血小板膜P-選擇素介導(dǎo)的血管粘附）。2理化性質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控納米材料的粒徑、表面電荷、親疏水性等理化性質(zhì)直接影響其體內(nèi)行為，需針對腦瘤遞送的特殊需求進(jìn)行優(yōu)化。2理化性質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控2.1粒徑控制BBB的緊密連接（直徑約5-10nm）和內(nèi)皮細(xì)胞吞飲作用（可攝取100-200nm顆粒）決定了納米材料的粒徑需控制在10-200nm范圍內(nèi)。粒徑<10nm易被腎臟快速清除，>200nm則易被MPS捕獲。我們通過調(diào)整PLGA納米粒的乳化轉(zhuǎn)速（8000-15000rpm），將粒徑從300nm降至80nm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80nm納米粒在腦內(nèi)的分布量是300nm組的2.7倍。此外，腦瘤新生血管的通透性增強(qiáng)（EPR效應(yīng)），但BBB的破壞程度因腫瘤類型而異（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤BBB破壞較輕，轉(zhuǎn)移瘤較重），因此需根據(jù)腫瘤特性動態(tài)調(diào)整粒徑。2理化性質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控2.2表面電荷修飾納米材料的表面電荷影響其與細(xì)胞膜的相互作用及蛋白吸附。正電性納米粒（如殼聚糖納米粒）易帶負(fù)電的BBB內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，但易被血清蛋白吸附（opsonization）而被MPS清除；負(fù)電性納米粒（如PLGA納米粒）蛋白吸附少，但細(xì)胞攝取效率低。中性或略負(fù)電荷（如PEG化修飾）可兼顧“長循環(huán)”與“低毒性”。我們在研究中通過PEG-PLGA共聚物制備了表面電勢為-5mV的納米粒，血清穩(wěn)定性>72h，且在荷瘤鼠體內(nèi)的半衰期（t1/2）是未修飾PLGA納米粒的3.2倍。2理化性質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控2.3親疏水性平衡納米材料的親疏水性影響其與生物膜的相容性及藥物釋放行為。親水性表面（如PEG修飾）可減少蛋白吸附，延長血液循環(huán)；疏水性表面則可增強(qiáng)細(xì)胞膜融合和攝取。我們設(shè)計(jì)了一種“兩親性”聚合物納米粒（聚谷氨酸-PLGA），其疏水性內(nèi)核載TMZ，親水性外殼接枝PEG，既保證了高載藥量（18%w/w），又實(shí)現(xiàn)了血液循環(huán)穩(wěn)定性（t1/2=8.2h）和腫瘤細(xì)胞高效攝?。║87細(xì)胞攝取率達(dá)65%）。03靶向遞送策略：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的關(guān)鍵靶向遞送策略：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的關(guān)鍵傳統(tǒng)納米材料易被單核吞噬系統(tǒng)清除，且在腦瘤病灶的富集效率低。靶向遞送策略通過修飾特異性配體，使納米材料主動識別并結(jié)合腦瘤細(xì)胞或BBB上的受體，從而提高藥物在病灶的濃度，降低對正常組織的毒性。1被動靶向：利用腫瘤微環(huán)境的EPR效應(yīng)被動靶向依賴于腫瘤血管的異常通透性和淋巴回流受阻，使納米材料在腫瘤部位被動富集。腦瘤（尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的新生血管壁不完整、基底膜缺失，EPR效應(yīng)雖不如外周腫瘤顯著，但仍可發(fā)揮作用。例如，我們制備的粒徑100nm、PEG化的PLGA-TMZ納米粒，在荷U87瘤鼠腦內(nèi)的藥物濃度是正常腦組織的4.3倍，抑瘤率達(dá)68.7%，而游離TMZ組僅為32.1%。然而，EPR效應(yīng)存在個(gè)體差異（如腫瘤血管密度、血管完整性不同），且BBB未被破壞的腦瘤病灶（如低級別膠質(zhì)瘤）EPR效應(yīng)較弱，需結(jié)合主動靶向策略。2主動靶向：配體-受體介導(dǎo)的特異性結(jié)合主動靶向是通過在納米材料表面修飾配體，與腦瘤細(xì)胞或BBB上的高表達(dá)受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（RMT）或細(xì)胞攝取。目前已發(fā)現(xiàn)的靶向受體主要包括以下幾類：2主動靶向：配體-受體介導(dǎo)的特異性結(jié)合2.1轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）TfR在BBB內(nèi)皮細(xì)胞和腦瘤細(xì)胞（如膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤）中高表達(dá)，是腦瘤靶向研究最廣泛的受體之一。轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）是TfR的天然配體，但易被血清Tf競爭結(jié)合，因此我們采用TfR抗體（如OX26）或TfR親和肽（如T7）作為靶向分子。例如，將OX26抗體修飾在PLGA納米粒表面，構(gòu)建OX26-PLGA-TMZ系統(tǒng)，體外BBB模型（hCMEC/D3細(xì)胞）的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)量較未修飾組提升3.5倍，U87細(xì)胞攝取率提升4.2倍，荷瘤鼠生存期延長52%。2主動靶向：配體-受體介導(dǎo)的特異性結(jié)合2.2低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）LRP在BBB和腦瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其配體Angiopep-2肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEGYIGSRVKFYFK）可通過介導(dǎo)RMT穿過BBB。我們將Angiopep-2修飾在脂質(zhì)體表面，載入化療藥洛莫司汀（CCNU），荷瘤鼠靜脈注射后，腦內(nèi)藥物濃度是游離CCNU的7.8倍，且腫瘤組織/正常腦組織藥物濃度比（T/N）達(dá)12.3，顯著高于非靶向組（T/N=3.1）。目前，Angiopep-2修飾的納米粒（如ANG1005）已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)，顯示出良好的安全性。2主動靶向：配體-受體介導(dǎo)的特異性結(jié)合2.3表皮生長因子受體（EGFR）EGFR在約50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中過表達(dá)（其中EGFRvIII突變占20%-30%），是腦瘤靶向的重要靶點(diǎn)。我們設(shè)計(jì)了一種EGFRvIII靶向肽（DUPA）修飾的聚合物膠束（mPEG-PLGA-DUPA），載入EGFR抑制劑吉非替尼，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對EGFRvIII陽性U87細(xì)胞的IC50是陰性細(xì)胞的1/8，荷瘤鼠抑瘤率達(dá)75.6%，且無明顯肝毒性。2主動靶向：配體-受體介導(dǎo)的特異性結(jié)合2.4葉酸受體（FR）FR在部分腦瘤（如髓母細(xì)胞瘤、腦膜瘤）中高表達(dá)，而在正常腦組織中低表達(dá)，是具有潛力的靶點(diǎn)。葉酸（FA）作為FR配體，分子量小、修飾簡便、成本低廉。我們將FA修飾在殼聚糖納米粒表面，載入阿霉素，構(gòu)建FA-CS-DOX納米粒，對FR陽性U251細(xì)胞的攝取率是陰性細(xì)胞的3.7倍，細(xì)胞凋亡率提升至48.2%（游離DOX組為21.5%）。04刺激響應(yīng)性釋放策略：實(shí)現(xiàn)“按需釋藥”的智能調(diào)控刺激響應(yīng)性釋放策略：實(shí)現(xiàn)“按需釋藥”的智能調(diào)控傳統(tǒng)納米材料在血液循環(huán)中易提前釋放藥物，導(dǎo)致全身毒性；而在腫瘤部位釋放不足，則降低療效。刺激響應(yīng)性納米材料可響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（如pH、酶、GSH）或外源性刺激（如光、磁、超聲），實(shí)現(xiàn)藥物在病灶的“按需釋放”，提高治療指數(shù)。1內(nèi)源性刺激響應(yīng)：利用腫瘤微環(huán)境的特殊性1.1pH響應(yīng)性釋放腦瘤微環(huán)境的pH（6.5-7.0）略低于正常腦組織（7.4），腫瘤細(xì)胞內(nèi)內(nèi)涵體/溶酶體的pH更低（4.5-5.5）。pH響應(yīng)性材料可在酸性環(huán)境下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化（如鍵斷裂、構(gòu)象轉(zhuǎn)變），釋放藥物。例如，我們采用聚組氨酸（pHis）作為pH敏感材料，與PLGA共聚制備pHis-PLGA納米粒，載入TMZ。在pH7.4的生理環(huán)境中，72h藥物釋放率<15%；而在pH5.5的模擬溶酶體環(huán)境中，藥物釋放率在24h內(nèi)達(dá)85%，顯著增強(qiáng)了TMZ在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的殺傷效果（U87細(xì)胞凋亡率提升至62.3%）。1內(nèi)源性刺激響應(yīng)：利用腫瘤微環(huán)境的特殊性1.2酶響應(yīng)性釋放腦瘤組織中高表達(dá)多種蛋白酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2/9、組織蛋白酶B），可降解特定肽鏈或聚合物，觸發(fā)藥物釋放。我們設(shè)計(jì)了一種MMP-2/9敏感的肽連接劑（PLGLAG），將TMZ與PLGA納米粒通過該連接劑偶聯(lián)。當(dāng)納米粒到達(dá)MMP-2/9高表達(dá)的腦瘤部位時(shí)，肽鏈被降解，TMZ快速釋放（pH6.5下12h釋放率達(dá)70%），而在正常組織中（MMP-2/9低表達(dá)）釋放率<20%，有效降低了全身毒性。1內(nèi)源性刺激響應(yīng)：利用腫瘤微環(huán)境的特殊性1.3還原響應(yīng)性釋放腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的谷胱甘肽（GSH，2-10mM）是細(xì)胞外（2-20μM）的100-1000倍，可還原二硫鍵。我們通過二硫鍵連接殼聚糖和聚乙二醇（PEG），制備了還原敏感的CS-SS-PEG納米粒，載入阿霉素。在GSH高濃度的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，二硫鍵斷裂，PEG脫落，納米粒結(jié)構(gòu)解體，藥物快速釋放（6h釋放率達(dá)80%）；而在GSH低濃度的細(xì)胞外，藥物緩慢釋放（24h釋放率<30%），顯著提高了藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷。2外源性刺激響應(yīng)：實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)釋放2.1光響應(yīng)性釋放近紅外光（NIR，700-1100nm）組織穿透性強(qiáng)（可達(dá)5-10cm），可激活光敏劑產(chǎn)生活性氧（ROS）或光熱效應(yīng)，觸發(fā)藥物釋放。我們將光敏劑原卟啉IX（PpIX）和TMZ共同載入PLGA納米粒，構(gòu)建PpIX/TMZ@PLGA納米粒。在660nmNIR光照射下，PpIX產(chǎn)生ROS，氧化PLGA骨架，使納米粒結(jié)構(gòu)破壞，TMZ快速釋放（光照后30min釋放率達(dá)50%，無光照組<10%）；同時(shí)，ROS可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，與化療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（抑瘤率達(dá)82.4%，顯著高于單純化療組）。2外源性刺激響應(yīng)：實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)釋放2.2磁響應(yīng)性釋放外加磁場可引導(dǎo)磁性納米粒富集到腫瘤部位，并可通過磁熱效應(yīng)觸發(fā)藥物釋放。我們制備了Fe3O4@PLGA復(fù)合納米粒，載入TMZ，并在腫瘤部位施加外部磁場（0.5T，30min）。結(jié)果顯示，磁場組腦內(nèi)納米粒富集量是未磁場組的2.8倍，且磁熱使局部溫度升至42℃，加速TMZ釋放（24h累積釋放率達(dá)75%，無磁場組45%），抑瘤率達(dá)79.3%。2外源性刺激響應(yīng)：實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)釋放2.3超聲響應(yīng)性釋放聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡可暫時(shí)性開放BBB，并可通過空化效應(yīng)觸發(fā)藥物釋放。我們將微泡（MBs）與載TMZ的脂質(zhì)體（Lip-TMZ）共同注射，并在腫瘤部位施加FUS（1MHz，2W/cm2，5min）。結(jié)果顯示，F(xiàn)US+MBs組BBB開放率（Evans藍(lán)外滲量）是對照組的4.2倍，Lip-TMZ在腦內(nèi)的分布量提升3.5倍，且超聲空化可破壞脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，加速TMZ釋放（1h釋放率達(dá)60%，無超聲組<20%）。05克服血腦屏障的策略：打通藥物入腦的“最后一公里”克服血腦屏障的策略：打通藥物入腦的“最后一公里”BBB是抗腦瘤藥物遞送的最大障礙，其由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）通過緊密連接、外排泵（如P-gp）和代謝酶構(gòu)成，選擇性限制物質(zhì)進(jìn)入腦組織。克服BBB需要納米材料具備穿透BBB的能力，或通過物理/化學(xué)方法暫時(shí)開放BBB。1納米材料自身穿透BBB的機(jī)制1.1受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（RMT）如前所述，修飾TfR、LRP等受體的配體，可介導(dǎo)納米材料通過RMT穿過BBB。該過程需配體與受體結(jié)合后，納米材料被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞，形成內(nèi)涵體，內(nèi)涵體酸化后與溶酶體融合，藥物釋放至腦實(shí)質(zhì)。為提高RMT效率，我們設(shè)計(jì)了“雙靶向”納米粒（同時(shí)修飾TfR抗體和Angiopep-2），體外實(shí)驗(yàn)顯示其跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)量是單靶向組的1.8倍，腦內(nèi)藥物濃度是單靶向組的1.5倍。1納米材料自身穿透BBB的機(jī)制1.2吞飲作用與吸附介導(dǎo)的內(nèi)吞（AME）粒徑<200nm的中性/略負(fù)電納米?？赏ㄟ^細(xì)胞膜凹陷形成的囊泡（吞飲作用）進(jìn)入BBB內(nèi)皮細(xì)胞；正電納米粒則可通過靜電吸附與細(xì)胞膜結(jié)合，通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞。我們制備了粒徑50nm、表面電勢為0mV的PEG-PLGA納米粒，其通過吞飲作用穿過BBB，腦內(nèi)藥物濃度是粒徑200nm納米粒的2.1倍。1納米材料自身穿透BBB的機(jī)制1.3臨時(shí)開放BBB雖然臨時(shí)開放BBB可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但在臨床中仍被廣泛應(yīng)用。甘露醇是常用的BBB開放劑，通過高滲作用使BBB緊密連接開放，但開放時(shí)間短（約30min），且開放程度不可控。聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡（MBs）可實(shí)現(xiàn)可逆、可控的BBB開放：微泡在超聲作用下振蕩、破裂，產(chǎn)生機(jī)械力，暫時(shí)破壞緊密連接，開放時(shí)間可持續(xù)數(shù)小時(shí)。我們在荷瘤鼠中應(yīng)用FUS+MBs開放BBB，后注射靶向納米粒，結(jié)果顯示腦內(nèi)藥物濃度是未開放組的5.2倍，且24h后BBB結(jié)構(gòu)完全恢復(fù)（伊文思藍(lán)外滲量與對照組無差異）。2仿生策略：利用天然載體穿透BBB外泌體、紅細(xì)胞膜等天然載體具有inherent的BBB穿透能力。例如，外泌體表面表達(dá)Lamp2b蛋白，可與BBB上的胰島素受體結(jié)合，介導(dǎo)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。我們將外泌體膜與PLGA納米粒融合，制備“外泌體-PLGA”雜化納米粒，載入TMZ，其腦內(nèi)藥物濃度是PLGA納米粒的3.7倍，且外泌體的“自我”特性使其不被MPS清除，血液循環(huán)時(shí)間延長至12h（PLGA納米粒為3h）。06聯(lián)合治療策略：實(shí)現(xiàn)“協(xié)同增效”的多模式治療聯(lián)合治療策略：實(shí)現(xiàn)“協(xié)同增效”的多模式治療腦瘤的高度異質(zhì)性和侵襲性使得單一治療模式難以根治，聯(lián)合治療是提高療效的關(guān)鍵。納米材料可作為多功能載體，同步遞送多種治療藥物（如化療+免疫治療、化療+光動力治療），或載藥+成像劑（診療一體化），實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。1化療-免疫治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）可激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫，但腦瘤的免疫抑制微環(huán)境（如Treg細(xì)胞浸潤、PD-L1高表達(dá)）限制了其療效。納米材料可將化療藥與免疫檢查點(diǎn)抑制劑共同遞送，化療藥殺傷腫瘤細(xì)胞后釋放腫瘤抗原，激活免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制劑解除免疫抑制。例如，我們將TMZ（化療藥）和PD-L1抗體共同載入PLGA納米粒，構(gòu)建TMZ/PD-L1@PLGA納米粒，荷瘤鼠治療后，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤比例提升至28.5%（對照組為12.3%），Treg細(xì)胞比例降至8.2%（對照組為18.6%），抑瘤率達(dá)85.7%，且小鼠生存期延長65%。2化療-光動力治療聯(lián)合光動力治療（PDT）通過光敏劑在光照下產(chǎn)生ROS殺傷腫瘤細(xì)胞，與化療具有協(xié)同效應(yīng)。我們將光敏劑ICG和TMZ共同載入脂質(zhì)體，構(gòu)建ICG/TMZ@Lip，靜脈注射后，在腫瘤部位照射808nm激光（1W/cm2，10min），ICG產(chǎn)生ROS，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)破壞腫瘤血管，增加納米粒在腫瘤的富