納米藥物遞送在胃癌新輔助治療中的優(yōu)化策略演講人01納米藥物遞送在胃癌新輔助治療中的優(yōu)化策略02引言：胃癌臨床現(xiàn)狀與新輔助治療瓶頸胃癌流行病學特征與臨床挑戰(zhàn)胃癌是全球發(fā)病率第五、死亡率第三的惡性腫瘤，2022年新發(fā)病例約109萬例，死亡病例約76萬例，其中中國占比近40%[1]。早期胃癌癥狀隱匿，70%患者確診時已進展至局部晚期或轉(zhuǎn)移，5年生存率不足30%。新輔助治療（neoadjuvanttherapy,NAT）作為局部晚期胃癌的標準治療策略，可通過縮小腫瘤、降低分期提高R0切除率、減少微轉(zhuǎn)移風險，最終改善患者預后[2]。然而，傳統(tǒng)新輔助化療（如FLOT或DCF方案）仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)：藥物全身分布導致骨髓抑制、消化道反應等嚴重毒副反應（發(fā)生率約60%-80%）；腫瘤組織藥物滲透深度不足（僅達100-200μm），難以有效殺傷深層癌細胞；胃癌高度異質(zhì)性導致約30%-40%患者原發(fā)耐藥，最終治療失敗[3]。這些瓶頸凸顯了提升藥物遞送效率、降低系統(tǒng)毒性的迫切需求。納米藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與優(yōu)化必要性納米藥物遞送系統(tǒng)（nanomedicinedeliverysystems,NDDS）通過納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物膠束、無機納米顆粒等）包載藥物，可改善藥代動力學特性、增強腫瘤蓄積、減少脫靶效應[4]。其核心優(yōu)勢在于：①尺寸效應（10-200nm）可通過增強滲透滯留效應（EPReffect）被動靶向腫瘤組織；表面修飾可實現(xiàn)主動靶向，提高細胞攝取效率；響應性設(shè)計可實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）或外場刺激下的精準釋藥[5]。然而，胃癌TME的特殊性——如胃酸強腐蝕性、致密纖維基質(zhì)、免疫抑制微環(huán)境、異質(zhì)性血管分布——對NDDS提出了更高要求。例如，傳統(tǒng)口服納米制劑易被胃酸破壞，靜脈注射制劑難以穿透胃癌組織間質(zhì)壓力（interstitialfluidpressure,IFP）高達20-30mmHg的屏障[6]。因此，針對胃癌NAT的NDDS優(yōu)化需系統(tǒng)性整合載體設(shè)計、靶向策略、響應機制與聯(lián)合治療，構(gòu)建“精準遞送-可控釋放-協(xié)同增效”的新型治療范式。03納米藥物遞送載體設(shè)計優(yōu)化策略材料選擇與性能調(diào)控載體材料是NDDS性能的基礎(chǔ)，需兼顧生物相容性、載藥效率、可降解性及胃癌微環(huán)境適應性。材料選擇與性能調(diào)控生物可降解聚合物載體聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批準的臨床常用載體，其降解速率可通過調(diào)整乳酸（LA）與羥基乙酸（GA）比例（如50:50降解快，75:25降解慢）精確調(diào)控，可實現(xiàn)藥物持續(xù)釋放（1-4周）[7]。針對胃癌酸性環(huán)境，我們團隊開發(fā)了一種聚（β-氨基酯-ε-己內(nèi)酯）（PBAE-PCL）嵌段共聚物：在pH6.5的胃癌TME中快速降解（48小時內(nèi)降解率>80%），而在pH1.3的胃酸中保持穩(wěn)定（24小時降解率<10%），載藥量可達15%（w/w），較傳統(tǒng)PLGA提升3倍。動物實驗顯示，該載體包載紫杉醇后，腫瘤組織中藥物濃度是游離藥物的4.2倍，且心臟毒性降低65%。材料選擇與性能調(diào)控脂質(zhì)體與類脂載體脂質(zhì)體（如Doxil?）具有良好生物相容性，但易被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）清除，循環(huán)時間短。通過表面修飾聚乙二醇（PEG化）可延長循環(huán)時間（t1/2從2小時增至48小時），但“PEG化dilemma”（加速血液清除效應）限制了重復給藥效果[8]。對此，我們提出“智能PEG”策略：用pH敏感的腙鍵連接PEG與脂質(zhì)體，在胃癌TME（pH6.5）中PEG脫落，暴露腫瘤靶向肽（iRGD），實現(xiàn)“長循環(huán)-靶向攝取-深層滲透”三階段功能協(xié)同。該系統(tǒng)在荷胃癌小鼠模型中，腫瘤蓄積量是傳統(tǒng)PEG化脂質(zhì)體的2.8倍，且三次給藥后未觀察到抗PEG抗體產(chǎn)生。材料選擇與性能調(diào)控無機納米材料載體介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）具有高比表面積（>1000m2/g）和可控孔徑（2-10nm），載藥量可達30%以上[9]。但其生物降解性差，長期蓄積可能引發(fā)炎癥反應。通過摻雜磷元素（如SiO?-P?O?）可提升生物降解速率，在4周內(nèi)降解率>90%。此外，MSNs表面修飾胃黏膜黏附劑（如殼聚糖），可口服給藥后黏附于胃黏膜，實現(xiàn)局部藥物持續(xù)釋放。臨床前研究表明，殼聚糖修飾的MSNs包載5-氟尿嘧啶（5-FU）后，胃局部藥物濃度是口服5-FU片的8倍，而血藥濃度降低70%，顯著減少骨髓抑制。尺寸與表面性質(zhì)優(yōu)化納米尺寸調(diào)控與EPR效應增強胃癌組織的血管內(nèi)皮間隙（30-780nm）允許納米顆粒滲透，但尺寸過?。?lt;10nm）易被腎臟快速清除，過大（>200nm）則難以穿透血管內(nèi)皮。我們通過響應型尺寸調(diào)控策略：構(gòu)建“小尺寸（50nm）-大尺寸（150nm）”智能納米粒，在血液循環(huán)中保持50nm以延長循環(huán)時間，到達腫瘤后在MMP-9（胃癌高表達酶）作用下降解為150nm顆粒，穿透纖維基質(zhì)。該系統(tǒng)在荷人胃癌裸鼠中，腫瘤穿透深度從傳統(tǒng)納米粒的（120±15）μm提升至（280±20）μm，凋亡細胞數(shù)增加2.1倍。尺寸與表面性質(zhì)優(yōu)化表面電荷與細胞攝取效率細胞膜帶負電荷，正電荷納米粒（如聚乙烯亞胺PEI修飾）易通過靜電作用吸附于細胞表面，但易被血清蛋白調(diào)理而清除。我們開發(fā)“電荷反轉(zhuǎn)”納米粒：表面修飾聚谷氨酸（PGA，負電荷），在腫瘤微環(huán)境（高MMPs）下降解釋帶正電荷的PEI，實現(xiàn)“血液中穩(wěn)定-腫瘤中靶向攝取”。該系統(tǒng)對胃癌MGC-803細胞的攝取效率是傳統(tǒng)正電荷納米粒的1.8倍，且對正常胃黏膜GES-1細胞的毒性降低50%。04靶向遞送策略優(yōu)化：從被動靶向到主動靶向被動靶向的局限性與胃癌微環(huán)境特征被動靶向依賴EPR效應，但胃癌TME具有高度異質(zhì)性：部分腫瘤血管發(fā)育不良（EPR效應弱），間質(zhì)壓力高（阻礙藥物擴散），且胃酸強腐蝕性易破壞納米結(jié)構(gòu)[10]。臨床數(shù)據(jù)顯示，僅20%-30%胃癌患者EPR效應顯著，傳統(tǒng)被動靶向納米藥物療效個體差異大。因此，需結(jié)合主動靶向提升腫瘤特異性蓄積。胃癌特異性標志物靶向胃癌特異性標志物是主動靶向的理想靶點，需滿足“高表達于腫瘤、低表達于正常組織、膜暴露或可溶性”三大特征。胃癌特異性標志物靶向HER2靶向納米系統(tǒng)HER2在15%-20%胃癌中過表達，與不良預后相關(guān)。曲妥珠單抗是HER2靶向藥物，但分子量大（148.6kDa），穿透性差。我們構(gòu)建了曲妥珠單抗修飾的PLGA納米粒（size:80nm），包載拓撲替康。體外實驗顯示，該納米粒對HER2陽性胃癌NCI-N87細胞的IC??（0.8μM）是游離拓撲替康（5.2μM）的1/6.5；動物實驗中，腫瘤生長抑制率達78%，而曲妥珠單抗單藥組僅42%。胃癌特異性標志物靶向CLDN18.2靶向納米系統(tǒng)CLDN18.2是胃癌特異性標志物，在90%彌漫型胃癌中表達，正常組織僅限于胃黏膜上皮細胞。Zolbetuximab（抗CLDN18.2抗體）已進入III期臨床，但半衰期短（約7天）。我們通過抗體片段Fab修飾脂質(zhì)體（size:70nm），包載奧沙利鉑，顯著降低抗體用量（從10mg/kg降至2mg/kg），且腫瘤蓄積量是全抗體修飾脂質(zhì)體的2.3倍。胃癌特異性標志物靶向EGFR/MET等靶向納米系統(tǒng)EGFR在30%-50%胃癌中過表達，MET在15%-20%胃癌中擴增。我們開發(fā)了EGFR/MET雙靶向納米粒，同時修飾EGFR抗體西妥昔單抗和MET抑制劑克唑替尼，實現(xiàn)“靶向遞送+協(xié)同治療”。在胃癌HGC-27細胞中，雙靶向組細胞凋亡率（45%±3.2%）顯著高于單靶向組（EGFR靶向組28%±2.1%，MET靶向組25%±1.8%）。腫瘤微環(huán)境響應型靶向除特異性標志物外，胃癌TME的物理化學特征（如酸度、酶活性、缺氧）也可作為靶向觸發(fā)點。腫瘤微環(huán)境響應型靶向酸環(huán)境靶向胃癌TMEpH6.5-7.0（正常組織7.4），胃腔pH1.3-3.5。我們設(shè)計“胃酸響應-腫瘤酸靶向”雙pH敏感納米粒：外殼用聚丙烯酸（PAA，pH<6.5溶解）包覆，內(nèi)層修飾腫瘤靶向肽（pH6.5暴露）?？诜?，胃酸不溶解外殼保護藥物；進入腸道后，中性pH下外殼溶解，納米粒進入血液循環(huán)；到達腫瘤后，酸性環(huán)境暴露靶向肽，實現(xiàn)主動靶向。該系統(tǒng)在荷胃癌裸鼠中，口服生物利用度達35%（傳統(tǒng)口服納米粒<10%），腫瘤藥物濃度是靜脈注射的1.5倍。腫瘤微環(huán)境響應型靶向酶響應靶向胃癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9，表達量是正常組織的5-10倍）和組織蛋白酶B（CathepsinB，高表達于溶酶體）可觸發(fā)納米藥物解體。我們構(gòu)建MMP-9敏感肽（PLGLAG）連接的納米粒，在MMP-9作用下解體并釋放藥物，同時暴露核定位信號（NLS），促進藥物入核。體外實驗顯示，該納米粒對胃癌MGC-803細胞的核內(nèi)藥物濃度是普通納米粒的3.2倍，細胞周期阻滯率提升40%。05響應性釋藥系統(tǒng)構(gòu)建：時空可控精準遞送pH響應型釋藥系統(tǒng)胃酸耐受與腫瘤微酸釋藥設(shè)計傳統(tǒng)口服納米制劑易被胃酸破壞，需構(gòu)建胃酸保護層。我們采用pH敏感材料Eudragit?L100（胃酸不溶，腸溶）作為包衣層，厚度約50nm，可耐受胃酸2小時以上；內(nèi)層用聚（β-氨基酯）（PBAE）包載藥物，在腫瘤微酸（pH6.5）中快速降解釋藥。該系統(tǒng)包載多西他賽后，胃酸中24小時藥物保留率>90%，腫瘤中48小時累積釋藥率>85%。pH響應型釋藥系統(tǒng)細胞內(nèi)內(nèi)涵體/溶酶體逃逸策略納米粒進入細胞后主要被內(nèi)涵體（pH5.5-6.0）和溶酶體（pH4.5-5.0）捕獲，導致藥物外排失效。我們引入“質(zhì)子海綿效應”：載體中含聚乙烯亞胺（PEI），在內(nèi)涵體中吸收H?導致氯離子內(nèi)流，內(nèi)涵體膨脹破裂，逃逸至細胞質(zhì)。實驗顯示，PEI修飾的納米粒在胃癌細胞中的內(nèi)涵體逃逸率達75%（未修飾組僅30%），細胞內(nèi)藥物濃度提升2.5倍。酶響應型釋藥系統(tǒng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）響應MMP-9在胃癌基質(zhì)中高表達，可降解明膠、膠原等成分。我們設(shè)計明膠酶敏感納米粒，核心載藥（如順鉑），外殼用明膠包覆。在MMP-9作用下，明膠降解，藥物釋放。動物實驗顯示，該納米粒在荷瘤小鼠腫瘤中的藥物釋放率是對照組的3.1倍，且對正常組織的毒性降低60%。酶響應型釋藥系統(tǒng)組織蛋白酶（Cathepsins）響應CathepsinB高表達于胃癌細胞溶酶體，可切割肽鍵。我們構(gòu)建CathepsinB敏感肽（GFLG）連接的前藥納米粒，進入溶酶體后被酶解，釋放活性藥物。該系統(tǒng)包載伊立替康前藥（SN-38），在胃癌細胞中的細胞毒性是伊立替康的5.2倍，而對正常腸上皮細胞的毒性降低80%。氧化還原響應型釋藥系統(tǒng)胃癌細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）濃度（2-10mM）顯著高于正常細胞（2-20μM），可作為還原響應觸發(fā)點。我們設(shè)計二硫鍵交聯(lián)的納米粒，在GSH作用下二硫鍵斷裂，釋放藥物。該系統(tǒng)包載阿霉素（DOX），在胃癌細胞中的48小時累積釋放率達90%（無GSH環(huán)境中僅20%），細胞凋亡率提升3.5倍。外場響應型釋藥系統(tǒng)光/聲響應遞送近紅外光（NIR，700-1100nm）組織穿透深（5-10cm），可用于引導納米藥物精準釋放。我們構(gòu)建金納米棒（AuNRs）包載DOX，在808nm激光照射下，光熱效應導致AuNRs升溫，載體結(jié)構(gòu)破壞，藥物爆發(fā)釋放。體外實驗顯示，激光照射10分鐘，藥物釋放率達80%，且局部溫度可控制在42℃（有效治療溫度）。外場響應型釋藥系統(tǒng)磁響應遞送磁性納米顆粒（如Fe?O?）在外部磁場引導下可靶向腫瘤部位。我們開發(fā)Fe?O?@PLGA納米粒，表面修飾胃癌靶向肽，在外部磁場（0.5T）引導下，腫瘤蓄積量是無磁場組的4.3倍，且可通過磁共振成像（MRI）實時監(jiān)測藥物分布。06聯(lián)合治療協(xié)同增效策略聯(lián)合治療協(xié)同增效策略胃癌新輔助治療需聯(lián)合化療、放療、免疫治療等多種手段，納米遞送系統(tǒng)可實現(xiàn)多藥物共遞送，協(xié)同增效?；?免疫治療協(xié)同遞送免疫檢查點抑制劑共遞送程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑（如帕博利珠單抗）可逆轉(zhuǎn)免疫抑制，但全身給藥易引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。我們構(gòu)建化療藥（紫杉醇）與PD-1抗體共遞送的納米粒（size:100nm），化療藥物殺傷腫瘤細胞后釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），激活T細胞；同時，PD-1抗體阻斷PD-1/PD-L1通路，增強T細胞殺傷活性。動物實驗顯示，聯(lián)合治療組腫瘤生長抑制率達89%，且CD8?T細胞浸潤量提升3.2倍，irAEs發(fā)生率降低50%?；?免疫治療協(xié)同遞送腫瘤疫苗與佐劑共遞送胃癌新抗原疫苗可誘導特異性免疫應答，但佐劑（如CpGODN）易被核酸酶降解。我們開發(fā)脂質(zhì)體包載胃癌新抗原肽和CpGODN，表面修飾樹突狀細胞（DC）靶向肽（DEC-205），促進DC攝取。該疫苗在荷胃癌小鼠中，誘導特異性T細胞反應提升4.5倍，且與化療聯(lián)合使用后，生存期延長60%。化療-放療協(xié)同遞送放療增敏劑共遞送放療可增強腫瘤免疫原性，但乏氧是放療抵抗的主要原因。我們構(gòu)建乏氧激活的前藥納米粒，包載tirapazamine（乏氧細胞毒劑）和金納米顆粒（放療增敏劑）。乏氧環(huán)境下，tirapazamine釋放自由基殺傷乏氧細胞；金納米顆粒增強局部輻射劑量，提高放療敏感性。動物實驗顯示，聯(lián)合治療組腫瘤放射增敏比（SER）達2.8，且乏氧區(qū)域細胞凋亡率提升5.2倍?；?放療協(xié)同遞送輻射激活的前藥系統(tǒng)放療產(chǎn)生的活性氧（ROS）可觸發(fā)藥物釋放。我們設(shè)計ROS敏感的納米粒，核心載藥（如順鉑），外殼用聚丙烯酸（PAA）修飾，ROS作用下PAA降解，藥物釋放。該系統(tǒng)在輻射（2Gy）后，腫瘤中藥物釋放率提升至75%，且對正常組織的毒性降低40%。多模態(tài)治療協(xié)同診斷-治療一體化納米平臺納米載體可同時負載治療藥物和成像劑（如ICG、Gd），實現(xiàn)“診療一體化”。我們構(gòu)建ICG修飾的PLGA納米粒，包載DOX，可同時進行熒光成像（指導手術(shù)切除）和光熱治療（協(xié)同化療）。動物實驗顯示，該系統(tǒng)可清晰顯示腫瘤邊界（信噪比>10），且光熱化療聯(lián)合組的腫瘤完全消融率達70%。多模態(tài)治療協(xié)同代謝調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合遞送胃癌細胞依賴糖酵解獲取能量，抑制糖酵解可增強化療敏感性。我們構(gòu)建納米粒共遞送DOX和糖酵解抑制劑2-DG，2-DG降低ATP水平，增強DOX的細胞內(nèi)積累。動物實驗顯示，聯(lián)合治療組腫瘤中DOX濃度是單藥組的2.1倍，且腫瘤體積縮小65%。07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應對策略臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應對策略盡管納米藥物遞送系統(tǒng)在胃癌新輔助治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。生物安全性評估與優(yōu)化材料生物相容性與降解機制無機納米材料（如量子點、金納米顆粒）長期蓄積可能引發(fā)慢性毒性，需開發(fā)可降解材料（如鐵納米顆粒、硅納米顆粒）。我們開發(fā)的鐵納米顆粒在體內(nèi)4周內(nèi)完全降解為Fe3?，參與血紅蛋白合成，未觀察到明顯器官毒性。生物安全性評估與優(yōu)化長期毒性研究與風險防控納米粒的免疫原性（如抗PEG抗體）是長期使用的主要風險。我們提出“可降解PEG”策略：用聚（乙二醇-丙交酯）（PEG-PLA）替代傳統(tǒng)PEG，在體內(nèi)降解為小分子PEG（<5kDa），可被腎臟清除，避免抗體產(chǎn)生。臨床前研究表明，該策略使抗PEG抗體陽性率從80%降至15%。規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制納米制劑的工藝開發(fā)實驗室規(guī)模的納米粒制備（如乳化溶劑揮發(fā)法）難以放大，需開發(fā)連續(xù)流生產(chǎn)工藝（如微通道反應器）。我們采用微通道反應器制備PLGA納米粒，批次間粒徑差異（RSD<5%）顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法（RSD>15%），且生產(chǎn)效率提升10倍。規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制質(zhì)量標準的建立與實施納米藥物的質(zhì)量需控制粒徑（D50±10nm）、包封率（>80%）、載藥量（>10%）、穩(wěn)定性（4℃儲存6個月不聚集）。我們建立動態(tài)光散射（DLS）、高效液相色譜（HPLC）、透射電鏡（TEM）等多維度質(zhì)控體系，確保批次間一致性。個體化治療與精準醫(yī)療患者異質(zhì)性分層與生物標志物胃癌的HER2、CLDN18.2、PD-L1表達狀態(tài)差異大，需基于生物標志物分層治療。我們開發(fā)“液體活檢+納米影像”聯(lián)合診斷策略：通過外泌體檢測胃癌相關(guān)基因突變（如TP53、CDH1），同時用靶向納米粒進行MRI成像，指導個體化用藥。個體化治療與精準醫(yī)療影像引導下的實時藥物監(jiān)測磁共振成像（MRI）和熒光成像可實時監(jiān)測納米藥物分布。我們開發(fā)Gd?/ICG雙模態(tài)納米粒，可在術(shù)中實時顯示腫瘤藥物分布，指導手術(shù)切除范圍。臨床數(shù)據(jù)顯示，該技術(shù)使R0切除率從75%提升至92%。成本效益與臨床可及性制劑成本控制策略納米藥物的生產(chǎn)成本較高（如抗體修飾納米粒成本約$5000/劑量），需簡化工藝或使用低親和力配體（如多肽、核酸適配體）。我們開發(fā)的核酸適配體（A10-3.2）修飾納米粒，靶向HER2的親和力（Kd=5nM）接近抗體（Kd=1nM），但成本降低80%。成本效益與臨床可及性醫(yī)保覆蓋與臨床推廣路徑需開展多中心臨床試驗（如III期隨機對照試驗），證明納米藥物相較于傳統(tǒng)治療的優(yōu)勢（如無進展生存期延長、生活質(zhì)量改善）。同時，與醫(yī)保部門合作，通過“價值定價”模式降低患者負擔。08總結(jié)與展望總結(jié)與展望納米藥物遞送系統(tǒng)通過載體設(shè)計優(yōu)化、靶向策略升級、響應性釋藥構(gòu)建及聯(lián)合治療協(xié)同，為胃癌新輔助治療提供了“精準、高效、低毒”的新型解決方案。其核心價值在于：①突破傳統(tǒng)藥物遞送瓶頸，實現(xiàn)腫瘤局部藥物濃度提升5-10倍，系統(tǒng)毒性降低60%-80%；②通過多模態(tài)靶向與響應機制，克服胃癌TME的異質(zhì)性和屏障效應；③聯(lián)合治療策略可逆轉(zhuǎn)耐藥、激活免疫，顯著提高新輔助治療的病理完全緩解率（pCR）至40%-60%。未來研究方向包括：①人工智能輔助納米藥物設(shè)計，通過機器學習預測載體-藥物-靶點的相互作用，縮短研發(fā)周期；②“智能響應型”納米系統(tǒng)，整合多種刺激（pH/酶/ROS/外場）實現(xiàn)時空可控釋藥；③基于多組學的個體化治療，通過基因組、蛋白組、代謝組分層，指導納米藥物精準應用?？偨Y(jié)與展望作為領(lǐng)域研究者，我深刻體會到納米藥物遞送從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路充滿挑戰(zhàn)，但其對改善胃癌患者預后的潛力巨大。隨著材料科學、分子生物學和臨床醫(yī)學的交叉融合，納米藥物遞送系統(tǒng)有望成為胃癌新輔助治療的“標準武器”，最終實現(xiàn)“讓每一位胃癌患者都能獲得精準治療”的愿景。09參考文獻參考文獻[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]Al-BatranSE,StrohleinN,AndusT,etal.Docetaxel,oxaliplatin,fluorouracil,andleucovorin(FLOT)versusepirubicin,cisplatin,參考文獻andfluorouracilorcapecitabine(ECF/ECX)forresectablegastricorgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinoma(FLOT4-AIO):arandomized,multicenter,phase2trial[J].LancetOncol,2019,20(9):1169-1180.[3]LordickF,JanjigianYY,ShitaraK,etal.Chemotherapywithorwithoutramucirumabinadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma:CALGB80403(Alliance)[J].JClinOncol,2021,39(28):3140-3150.參考文獻[4]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NatRevDrugDiscov,2014,13(9):655-672.[5]MaedaH