202XLOGO細(xì)胞因子治療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑作用演講人2026-01-07CONTENTS腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能特征細(xì)胞因子的分類及其在免疫調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制細(xì)胞因子治療重塑腫瘤免疫微環(huán)境的具體途徑臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)未來(lái)展望目錄細(xì)胞因子治療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑作用作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我們始終致力于破解腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，而腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的復(fù)雜性正是這一難題的核心。TME并非腫瘤細(xì)胞的“孤島”，而是由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等多組分構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，其免疫抑制狀態(tài)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗的關(guān)鍵。細(xì)胞因子作為免疫調(diào)節(jié)的“信使分子”，通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、調(diào)控免疫細(xì)胞功能，在TME的重塑中扮演著不可替代的角色。本文將從TME的組成特征入手，系統(tǒng)闡述細(xì)胞因子的分類與作用機(jī)制，深入分析細(xì)胞因子治療如何通過(guò)多維度干預(yù)重塑TME，并結(jié)合臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)，展望其未來(lái)的發(fā)展方向。01腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能特征1免疫細(xì)胞組分：TME中的“雙刃劍”TME中的免疫細(xì)胞是抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要執(zhí)行者，但其表型與功能常受腫瘤微環(huán)境的“馴化”，呈現(xiàn)出促腫瘤與抗腫瘤的雙重特性。-T淋巴細(xì)胞：作為適應(yīng)性免疫的核心，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）通過(guò)穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而CD4+輔助性T細(xì)胞（Th1、Th17等）通過(guò)分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)CTLs功能。然而，在慢性抗原刺激下，T細(xì)胞易發(fā)生“耗竭”（Exhaustion），表現(xiàn)為表面抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表達(dá)、細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌能力下降，以及增殖能力受損。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）則通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2等機(jī)制，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，是TME中重要的免疫抑制細(xì)胞。1免疫細(xì)胞組分：TME中的“雙刃劍”-髓系細(xì)胞：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是TME中豐度最高的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)極化狀態(tài)分為M1型（抗腫瘤，分泌IL-12、iNOS）和M2型（促腫瘤，分泌IL-10、TGF-β、VEGF）。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，TAMs多向M2型極化，通過(guò)促進(jìn)血管生成、抑制T細(xì)胞活性、誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等途徑促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）則通過(guò)產(chǎn)生精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）及活性氧（ROS）等分子，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能，并促進(jìn)Treg分化，是TME中主要的免疫抑制細(xì)胞群。-自然殺傷（NK）細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）：NK細(xì)胞通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的MHCI類分子下調(diào)及應(yīng)激分子，發(fā)揮自然殺傷活性，其功能受TME中IL-15、IL-12等細(xì)胞因子的調(diào)控。DCs作為抗原呈遞細(xì)胞（APC），通過(guò)加工并呈遞腫瘤抗原啟動(dòng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，但在TME中，DCs常因IL-10、TGF-β的作用而成熟障礙，呈遞抗原能力下降，導(dǎo)致免疫耐受。2非免疫細(xì)胞組分：構(gòu)建TME的“骨架”除免疫細(xì)胞外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等非免疫細(xì)胞共同構(gòu)成TME的“結(jié)構(gòu)性骨架”，通過(guò)物理屏障與信號(hào)調(diào)控影響免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。-CAFs：被腫瘤細(xì)胞激活后，CAFs通過(guò)分泌ECM蛋白（如膠原蛋白、纖連蛋白）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及生長(zhǎng)因子（如HGF、FGF），形成致密的纖維化基質(zhì)，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，CAFs可通過(guò)分泌IL-6、TGF-β等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)MDSCs、Tregs浸潤(rùn)，促進(jìn)血管生成，形成免疫抑制性微環(huán)境。-內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成：腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常、通透性增加，導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)效率降低。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促血管生成因子不僅促進(jìn)血管新生，還可通過(guò)抑制DC成熟、誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，直接參與免疫抑制。2非免疫細(xì)胞組分：構(gòu)建TME的“骨架”-ECM與代謝產(chǎn)物：ECM的物理屏障作用可阻止T細(xì)胞、NK細(xì)胞等到達(dá)腫瘤灶；代謝產(chǎn)物如乳酸（由腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生）、腺苷（由CD39/CD73通路生成）、犬尿氨酸（由IDO酶催化色氨酸代謝產(chǎn)生）等，通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、促進(jìn)Treg分化、誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，形成“代謝免疫抑制”網(wǎng)絡(luò)。3細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：TME的“調(diào)節(jié)中樞”細(xì)胞因子作為T(mén)ME中信號(hào)傳遞的核心介質(zhì)，通過(guò)自分泌、旁分泌方式調(diào)控免疫細(xì)胞功能與腫瘤進(jìn)展。促炎細(xì)胞因子（如IL-2、IL-12、IFN-γ）通常增強(qiáng)抗腫瘤免疫，而免疫抑制細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-35）則促進(jìn)免疫逃逸。兩類細(xì)胞因子的平衡狀態(tài)，決定TME的“免疫冷熱”特性，直接影響治療效果。02細(xì)胞因子的分類及其在免疫調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制細(xì)胞因子的分類及其在免疫調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等分泌的小分子蛋白，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趨化因子等。其在TME中的作用具有“雙刃劍”特性，既可激活抗腫瘤免疫，也可因劑量、時(shí)機(jī)或微環(huán)境不同而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。1促炎/抗腫瘤細(xì)胞因子：激活免疫應(yīng)答的“開(kāi)關(guān)”-IL-2：作為首個(gè)獲批用于腫瘤治療的細(xì)胞因子，IL-2通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面的IL-2受體（CD25/CD122/CD132），促進(jìn)T細(xì)胞增殖、活化及NK細(xì)胞殺傷活性。然而，IL-2也能激活Tregs（高表達(dá)CD25），導(dǎo)致免疫抑制；高劑量IL-2還可引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）等嚴(yán)重毒性，限制其臨床應(yīng)用。-IL-12：由活化的巨噬細(xì)胞、DCs分泌，可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)CTLs和NK細(xì)胞的IFN-γ分泌能力，同時(shí)抑制Treg功能。IL-12還能通過(guò)誘導(dǎo)IFN-γ-dependent途徑抑制腫瘤血管生成，但全身給藥時(shí)肝毒性顯著，目前多采用瘤內(nèi)注射或基因治療策略。1促炎/抗腫瘤細(xì)胞因子：激活免疫應(yīng)答的“開(kāi)關(guān)”-IFN-γ：由活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌，是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應(yīng)分子。其作用包括：①上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTLs識(shí)別殺傷；②激活巨噬細(xì)胞為M1型，增強(qiáng)吞噬功能；③抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡；④抑制血管生成，減少腫瘤血供。然而，IFN-γ也可通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭，形成“代償性免疫抑制”。-IL-15：結(jié)構(gòu)與IL-2相似，但選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞（通過(guò)IL-15Rα/IL-2Rβ/γc復(fù)合物），而不激活Tregs，因此抗腫瘤活性優(yōu)于IL-2且不易誘導(dǎo)免疫抑制。IL-15還能促進(jìn)NK細(xì)胞增殖和存活，增強(qiáng)其ADCC效應(yīng)，是腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。2免疫抑制細(xì)胞因子：促進(jìn)免疫逃逸的“幫兇”-TGF-β：由腫瘤細(xì)胞、TAMs、Tregs等分泌，是TME中最強(qiáng)的免疫抑制細(xì)胞因子之一。其作用包括：①抑制T細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生，誘導(dǎo)Treg分化；②促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化；③刺激CAFs活化，促進(jìn)ECM沉積和纖維化；④誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT，增強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移能力。-IL-10：由Tregs、M2型巨噬細(xì)胞、Breg等分泌，通過(guò)抑制DC成熟、降低MHCII類分子和共刺激分子（如CD80/CD86）表達(dá)，阻礙抗原呈遞；同時(shí)抑制IL-12、TNF-α等促炎細(xì)胞因子分泌，形成“免疫沉默”狀態(tài)。-IL-35：由Tregs、Breg分泌，通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）分化，參與免疫耐受。其在多種腫瘤中高表達(dá)，與患者預(yù)后不良相關(guān)。3調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子：平衡免疫應(yīng)答的“穩(wěn)壓器”-IL-7：由基質(zhì)細(xì)胞分泌，支持T細(xì)胞發(fā)育和存活，促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成，通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞庫(kù)多樣性改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。-IL-21：由活化的CD4+T細(xì)胞分泌，促進(jìn)B細(xì)胞分化和抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)CTLs活性，同時(shí)抑制Treg功能，具有抗腫瘤和抗病毒雙重作用。03細(xì)胞因子治療重塑腫瘤免疫微環(huán)境的具體途徑細(xì)胞因子治療重塑腫瘤免疫微環(huán)境的具體途徑細(xì)胞因子治療通過(guò)外源性給予或內(nèi)源性激活細(xì)胞因子，直接或間接調(diào)控TME中免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及代謝產(chǎn)物的相互作用，打破免疫抑制狀態(tài)，重塑免疫平衡。其重塑作用可概括為“增強(qiáng)免疫應(yīng)答、抑制免疫抑制、改善微環(huán)境”三大維度。1重塑適應(yīng)性免疫應(yīng)答：激活T細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”-逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)效應(yīng)功能：細(xì)胞因子如IL-2、IL-15、IL-21可通過(guò)激活JAK-STAT信號(hào)通路，上調(diào)T細(xì)胞代謝相關(guān)基因（如糖酵解、氧化磷酸化），增強(qiáng)其增殖能力和效應(yīng)分子（IFN-γ、顆粒酶B）分泌。例如，IL-15超級(jí)激動(dòng)劑N-803可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的比例和功能，逆轉(zhuǎn)PD-1抗體治療后的T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。-調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡，減少免疫抑制：通過(guò)選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞而抑制Tregs，如IL-2突變體（如“IL-2/抗IL-2抗體復(fù)合物”）靶向CD122（IL-2Rβ）陽(yáng)性的效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞，避免激活CD25高表達(dá)的Tregs，從而在增強(qiáng)抗腫瘤免疫的同時(shí)減少免疫抑制。IL-21則通過(guò)抑制Treg分化，促進(jìn)Th1細(xì)胞極化，改善TME中效應(yīng)T細(xì)胞與Tregs的比例失衡。1重塑適應(yīng)性免疫應(yīng)答：激活T細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”3.2調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答：?jiǎn)拘选疤烊粴⑹帧?激活巨噬細(xì)胞向M1型極化：IFN-γ、GM-CSF、IL-12等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)MHCII類分子、共刺激分子（CD80/CD86）及促炎細(xì)胞因子（IL-12、TNF-α），促進(jìn)其向M1型極化，增強(qiáng)吞噬腫瘤細(xì)胞和呈遞抗原的能力。例如，GM-CSF聯(lián)合GM-CSF基因修飾的腫瘤疫苗（如sipuleucel-T）可激活DCs和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。-增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性：IL-12、IL-15、IL-18通過(guò)激活NK細(xì)胞的NKG2D、NKp46等活化性受體，上調(diào)穿孔素、顆粒酶B的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的自然殺傷能力。此外，IL-15可促進(jìn)NK細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)和存活，與抗體藥物（如抗CD20抗體）聯(lián)用，通過(guò)ADCC效應(yīng)協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞。1重塑適應(yīng)性免疫應(yīng)答：激活T細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”-促進(jìn)DCs成熟與抗原呈遞：FLT3L、GM-CSF、CD40L等細(xì)胞因子可促進(jìn)DCs前體分化為成熟DCs，上調(diào)MHCI/II類分子和共刺激分子（CD40、CD80/CD86），增強(qiáng)其加工和呈遞腫瘤抗原的能力，從而有效激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。3改變免疫抑制性微環(huán)境：拆除“免疫剎車(chē)”-抑制MDSCs和TAMs的功能：IFN-α、IFN-β可抑制MDSCs的增殖，促進(jìn)其分化為巨噬細(xì)胞或DCs，減少ARG1、iNOS等免疫抑制分子的分泌。IL-12則通過(guò)誘導(dǎo)IFN-γ依賴途徑，減少TAMs的浸潤(rùn)并促其向M1型極化，削弱其促腫瘤作用。-阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的負(fù)調(diào)控：細(xì)胞因子與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。例如，IFN-γ可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1抗體的療效；同時(shí)，PD-1抗體可通過(guò)逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)IL-2、IL-15等細(xì)胞因子的抗腫瘤活性，形成“細(xì)胞因子-ICI”正反饋循環(huán)。-調(diào)節(jié)血管生成與淋巴管生成：VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）與細(xì)胞因子（如IFN-α）聯(lián)用，可改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常，促進(jìn)血管正常化，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，IFN-α可抑制淋巴管生成，減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，形成“免疫-血管”雙重調(diào)控。4影響腫瘤代謝微環(huán)境：打破“代謝枷鎖”-改善缺氧狀態(tài)：腫瘤缺氧是TME免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)因素，IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子可通過(guò)抑制HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）表達(dá)，減少VEGF分泌，促進(jìn)血管正常化，增加氧供，從而改善T細(xì)胞功能。-調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物積累：IL-6中和抗體（如托珠單抗）可減少腫瘤細(xì)胞糖酵解，降低乳酸積累，減輕乳酸對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞的抑制作用；IDO抑制劑聯(lián)合IFN-γ可阻斷犬尿氨酸生成，恢復(fù)色氨酸代謝平衡，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖能力。此外，腺苷受體（A2AR）拮抗劑與IL-2聯(lián)用，可拮抗腺苷介導(dǎo)的免疫抑制，改善TME代謝微環(huán)境。04臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)1已獲批與臨床探索中的細(xì)胞因子療法-高劑量IL-2：1992年獲批用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）和黑色素瘤，總緩解率約15-20%，但僅適用于少數(shù)體能狀態(tài)良好的患者，且需密切監(jiān)測(cè)毒性（如CLS、肝腎功能損傷）。-PEG化干擾素：聚乙二醇化修飾的IFN-α-2b（如PEG-IFNα-2b）延長(zhǎng)了半衰期，降低了給藥頻率，在慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）、黑色素瘤中顯示一定療效，但流感樣癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)仍較常見(jiàn)。-新型細(xì)胞因子藥物：IL-15超級(jí)激動(dòng)劑N-803聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)30%，且安全性良好；IL-12瘤內(nèi)注射（如NKTR-214）在黑色素瘤、頭頸鱗癌中可誘導(dǎo)局部和系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，ORR約25%。此外，IL-2/抗IL-2抗體復(fù)合物（如Bempegaldoleucokinalfa）、IL-21融合蛋白等正在臨床中探索，有望突破傳統(tǒng)細(xì)胞因子的毒性瓶頸。2細(xì)胞因子治療面臨的主要挑戰(zhàn)No.3-全身毒性反應(yīng)：細(xì)胞因子半衰期短、全身分布廣，易引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（CRS）、神經(jīng)毒性、心血管毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，高劑量IL-2治療中，約30%患者出現(xiàn)3-4級(jí)毒性，限制了其廣泛應(yīng)用。-靶向性差與療效局限：傳統(tǒng)細(xì)胞因子給藥后，僅少量到達(dá)腫瘤組織，大部分被正常組織攝取，導(dǎo)致療效降低而毒性增加。此外，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)PD-L1、分泌免疫抑制細(xì)胞因子等機(jī)制抵抗細(xì)胞因子作用，導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。-個(gè)體化治療難度大：TME的異質(zhì)性導(dǎo)致不同患者甚至同一患者不同病灶對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)差異顯著，缺乏有效的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，難以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療”。No.2No.13應(yīng)對(duì)策略與未來(lái)方向-工程化改造細(xì)胞因子：通過(guò)融合蛋白技術(shù)（如細(xì)胞因子-抗體Fc融合蛋白）、聚乙二醇化修飾、氨基酸突變（如IL-2“沉默突變體”）等手段，提高細(xì)胞因子的靶向性和穩(wěn)定性，降低全身毒性。例如，IL-12-Fc融合蛋白可延長(zhǎng)半衰期，減少肝臟毒性，同時(shí)增強(qiáng)腫瘤局部藥物濃度。-局部給藥策略：瘤內(nèi)注射、區(qū)域灌注（如肝動(dòng)脈灌注）等局部給藥方式可提高腫瘤部位藥物濃度，減少全身暴露。例如，瘤內(nèi)給予IL-12質(zhì)粒聯(lián)合PD-1抗體，在晚期黑色素瘤中顯示出持久的局部和全身控制。-聯(lián)合治療優(yōu)化：細(xì)胞因子與ICIs、化療、靶向治療、細(xì)胞治療（如CAR-T）聯(lián)用，可協(xié)同重塑TME，克服耐藥。例如，IL-15聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療，可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖、存活和腫瘤浸潤(rùn)能力，改善實(shí)體瘤療效；IL-6抑制劑聯(lián)合PD-1抗體，可逆轉(zhuǎn)“冷腫瘤”為“熱腫瘤”，提高ICIs響應(yīng)率。3應(yīng)對(duì)策略與未來(lái)方向-生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化治療：通過(guò)分析TME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)特征（如CD8+T細(xì)胞/Treg比例）、細(xì)胞因子表達(dá)譜、基因突變背景等生物標(biāo)志物，篩選對(duì)細(xì)胞因子治療敏感的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層治療。例如