人纖維蛋白原臨床應(yīng)用與推廣策略

王飛

2017.09目錄12345臨床應(yīng)用推廣策略止血藥分類出血性疾病與凝血異?；A(chǔ)理論基礎(chǔ)理論血液組成成分表血液血細(xì)胞（45%）血漿（55%）代謝產(chǎn)物：尿素、肌酐、尿酸等。紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板水（91％）蛋白質(zhì)（7％）：白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等。脂質(zhì)（1％）：卵磷脂、膽固醇等。糖類（0.1％）：葡萄糖等。無機(jī)鹽類（0．9％）：Na＋、K＋、Ca2＋

、

Mg2＋

、Cl－、HCO3

－。5血漿制品（一）白蛋白免疫球蛋白凝血因子凝血酶原復(fù)合物冷沉淀人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子Ⅷ纖維蛋白原血管性血友病因子纖維粘連蛋白凝血因子ⅩⅢ凝血因子VIII濃縮劑凝血因子IX濃縮劑凝血過程表皮損傷

創(chuàng)傷接觸活化(內(nèi)源性)途徑

外源性途徑

組織因子(組織因子途徑抑制物)抗凝血酶

凝血酶原

凝血酶纖維蛋白纖維蛋白酶原交聯(lián)纖維蛋白凝塊激活蛋白C

蛋白S

蛋白C+

血栓調(diào)節(jié)蛋白抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶出血性疾病與凝血異常出血性疾病數(shù)量異常質(zhì)量異常先天性獲得性紫癜血管壁異常血小板異常凝血因子異常遺傳性：血友病A、B遺傳性Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ因子纖維蛋白原缺乏癥獲得性：維生素K依賴性凝血因子缺乏癥肝臟疾病導(dǎo)致的凝血因子異常獲得性凝血因子抑制物出血性疾病繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，如彌散性血管內(nèi)凝血DIC纖維蛋白溶解亢進(jìn)病理性循環(huán)抗凝所致復(fù)合性因素所致出血彌散性血管內(nèi)凝血DIC重癥肝病2026/1/3013凝血功能障礙常見原因類型主要疾病感染性疾病革蘭氏陰性或陽(yáng)性菌感染、敗血癥等；病毒感染如病毒性肝炎等腫瘤性疾病肝癌、白血病、子宮癌、胃癌等婦產(chǎn)科疾病流產(chǎn)、妊娠中毒癥、子宮破裂等創(chuàng)傷及手術(shù)嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷、器官移植等出血性疾病常見實(shí)驗(yàn)室檢查-凝血四項(xiàng)

出血時(shí)間(BT)：出血時(shí)間測(cè)定器法2.3～9.5min。

血小板數(shù)量：(100～300)×109/L(10萬～30萬/mm3)

凝血酶原時(shí)間(PT)：11～14s

凝血酶原時(shí)間比值(PTR)：0.85～1.15

凝血酶原活動(dòng)度(PA)：70％～l30％

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)：0.8～1.2

活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)：26～36s

凝血酶時(shí)間(TT)：16～18s血漿纖維蛋白原含量測(cè)(FIB)：2～4g/L

凝血酶-抗凝血酶III(TAT)復(fù)合物：1.0～4.1ug/LD-Dimer：20～400ug/L“3P”試驗(yàn)：陽(yáng)性

血小板形態(tài)：大小適中，可見分散和成簇。

血小板黏附試驗(yàn)：0.58～0.75(轉(zhuǎn)動(dòng)法)；0.20～O.60(玻珠法)。

血小板聚集試驗(yàn)：ADP(血小板聚集誘導(dǎo)劑)1.0umol時(shí)，最大聚集率為62.7％±l6.1％。

血小板自身抗體測(cè)定

(1)血小板相關(guān)自身抗體：PAIgG0～78.8ng/107PLT(ELISA法)；PAIgM0～7ng/107PLT(ELISA法)；PAIgA0～2ng/107PLT(ELISA法)。

(2)GPⅡb-IIIa自身抗體：陰性。

(3)藥物相關(guān)性自身抗體：陰性。

(4)同種抗血小板自身抗體：陰性。應(yīng)用血栓彈力圖和旋轉(zhuǎn)式血栓彈力監(jiān)測(cè)制定治療方案ThrombRes.2012Dec;130Suppl2:S15-9.圍手術(shù)期凝血功能監(jiān)測(cè)對(duì)更好地了解出血原因、指導(dǎo)止血治療及預(yù)測(cè)麻醉和手術(shù)過程中的出血風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。目前，血栓彈力圖（TEG）和旋轉(zhuǎn)式血栓彈力監(jiān)測(cè)（ROTEM）可用于即時(shí)評(píng)估全血粘彈性的凝血功能。血塊形成血塊溶解凝固時(shí)間數(shù)據(jù)處理傳感器活化劑入杯最大血凝塊硬度（MA,MCF）血塊形成率（α，K，CFT）數(shù)據(jù)處理傳感器活化劑入杯針扭力線針旋轉(zhuǎn)軸血塊裂解率（Lyxx,CLxx）止血藥分類止血藥的分類2026/1/30止血藥的分類2026/1/30止血藥的分類2026/1/30止血藥的分類2026/1/30FFP、冷沉淀與FIB2026/1/30新鮮冰凍血漿FFP：

本品系單采獲得的血漿或全血采集后6～8小時(shí)內(nèi)在4℃離心制備的血漿迅速在-30℃以下冰凍成塊即制成。冰凍狀態(tài)一直持續(xù)到應(yīng)用之前。使用時(shí)融化，融化后等于新鮮液體血漿。FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，其濃度與6～8小時(shí)內(nèi)采集的全血相似。200mL的本制品含血漿蛋白60～80g/L，纖維蛋白原2～4g/L，其他凝血因子0.7～1.0IU/mL。FFP和全血一樣具有傳播艾滋病、乙型肝炎丙型肝炎及其他輸血傳播疾病的危險(xiǎn)，不適當(dāng)?shù)暮蜔o效的輸注并不可取，因?yàn)榇朔N輸注只會(huì)置患者于嚴(yán)重的輸血傳播疾病的危險(xiǎn)之中，卻不能提供任何臨床療效。目前常見的FFP不合理應(yīng)用有如下幾種情況。FFP、冷沉淀與FIB2026/1/30冷沉淀：

冷沉淀是FFP在1-5度條件下所形成的不溶解的白色沉淀物，加熱至37度是呈溶解狀態(tài)。目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用仍較普遍，但國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家已廢用。每袋冷沉淀是由400ml全血制成，體積為25ml±5ml/袋，1個(gè)單位。其中主要含有≥80IU的因子Ⅷ、纖維蛋白原≥150mg以及血管性血友病因子，纖維粘連蛋白、凝血因子ⅩⅢ等。缺點(diǎn)：1ABO配型2病毒難以滅活3同F(xiàn)FP，增加循環(huán)負(fù)荷臨床應(yīng)用『適應(yīng)癥』

1.先天性纖維蛋白原減少或缺乏癥

2.獲得性纖維蛋白原減少癥：嚴(yán)重肝臟損傷；肝硬化；彌散性血管內(nèi)凝血；產(chǎn)后大出血和因大手術(shù)、外傷或內(nèi)出血等引起的纖維蛋白原缺乏而造成的凝血障礙（凝血障礙即出血）2026/1/30Transfusion.2014May;54(5):1389-405指南使用時(shí)機(jī)纖維蛋白原閾值與治療目標(biāo)值美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)圍術(shù)期輸血<0.8-1g/L英國(guó)血液學(xué)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)大量失血<1g/LUK血液服務(wù)局輸血1g/L斯堪的那維亞麻醉協(xié)會(huì)指南大量出血>1g/L德國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)血液及血漿制品治療1g/L奧地利麻醉、復(fù)蘇與重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷相關(guān)的大量出血1.5-2g/L英國(guó)愛爾蘭麻醉委員會(huì)大量出血<1g/L意大利輸血醫(yī)學(xué)及免疫血液學(xué)會(huì)大量出血尚無目標(biāo)值，推薦增加1g/L創(chuàng)傷出血高級(jí)處理特別工作小組創(chuàng)傷后出血<1.5-2g/L歐洲麻醉學(xué)會(huì)圍術(shù)期嚴(yán)重出血<1.5-2g/L權(quán)威指南推薦：

纖維蛋白原水平應(yīng)作為止血治療的目標(biāo)纖維蛋白原治療路徑Blood.2015Feb26;125(9):1387-93.臨床出血的嚴(yán)重程度考慮早期氨甲環(huán)酸1g1g輸入超過8小時(shí)凝血功能監(jiān)測(cè)：纖維蛋白原水平、血小板計(jì)數(shù)、PT/APTT、INR、ROTEM/TEG維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)：正常體溫、正常血鈣、正常PH纖維蛋白原水平<1.5-2g/L和/或FIBTEMA10<6-8mm纖維蛋白原（25-50mg/kg）或冷沉淀（8-10U）血小板計(jì)數(shù)＜100*103/mm3INR＞1.7，血容量減少濃縮血小板（8-10U）FFP（20-30mL/kg）大量輸血方案血液科2026/1/30血液科ISTH/SSC最新共識(shí)

推薦Fib<1.5g/L時(shí)DIC患者使用人纖維蛋白原阮曉嵐，李勝等.彌散性血管內(nèi)凝血診療現(xiàn)狀：ISTH/SSC最新共識(shí)解讀.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志2015,15(9):993～999血液科2026/1/30肝病科肝病科2026/1/30肝衰竭的病人纖原正常但由于凝血功能異常仍然補(bǔ)充纖維蛋白原憑經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)1g，無理論依據(jù)產(chǎn)科2026/1/30產(chǎn)科歐美及中國(guó)權(quán)威指南/共識(shí)推薦

纖維蛋白原在圍術(shù)期的使用AnnThoracSurg.2011Mar;91(3):944-82.EurJAnaesthesiol.2017Jun;34(6):332-395.纖維蛋白原可用于糾正圍術(shù)期凝血功能低下2026/1/30心臟外科肝膽外科2026/1/30北京大學(xué)人民醫(yī)院肝移植術(shù)中：常規(guī)使用纖維蛋白原聯(lián)合凝血酶原復(fù)合物25對(duì)2026/1/30創(chuàng)傷6．3纖維蛋白原與冷沉淀推薦28：如果患者有大出血，血栓彈力圖提示功能性纖維蛋白原缺乏或血漿纖維蛋白原水平低于1．5—2．0g／L，則推薦輸注纖維蛋白原或冷沉淀(1c)；建議起始劑量纖維蛋白原為3—4g。這相當(dāng)于15—20單位的單采冷沉淀或者3～4g纖維蛋白原。重復(fù)劑量必須在血栓彈力圖以及對(duì)纖維蛋白原水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的基礎(chǔ)上使用(2c)。創(chuàng)傷australianpublicassessmentreportfouhumanfibrinogenaustralianpublicassessmentreportfouhumanfibrinogen推廣策略內(nèi)科推廣策略

-血液科、急診科、ICU、產(chǎn)科、肝病科1、通過推廣指南及人纖維蛋白原治療在臨床上的獲益，讓醫(yī)生認(rèn)可獲得性纖維蛋白減少癥即FIB<1.5-2g/L，補(bǔ)充纖維蛋白原2、傳遞纖維蛋白原與冷沉淀相比的優(yōu)勢(shì)，差異化冷沉淀1、通過推廣指南及人纖維蛋白原治療在臨床上的獲益，讓醫(yī)生認(rèn)可補(bǔ)充纖維蛋白原可以保證患者圍術(shù)期凝血功能正常。安全性良好，正常劑量不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)2、傳遞纖維蛋白原與冷沉淀相比的優(yōu)勢(shì)，差異化冷沉淀外科推廣策略

-心外科、肝膽外科、胃腸外科目標(biāo)醫(yī)生2、選擇冷沉淀的醫(yī)生4、不用藥無治療觀念的醫(yī)生3、選擇其他止血藥物的醫(yī)生目標(biāo)醫(yī)生首選纖原的醫(yī)生行為：首選纖原觀念：認(rèn)可補(bǔ)充纖維蛋白原可以糾正低纖原水平用藥規(guī)范，遵守指南傳遞信息：通過傳遞纖維蛋白原劑量與體內(nèi)濃度提升關(guān)系和安全劑量數(shù)據(jù)，讓醫(yī)生足劑量足療程使用首選冷沉淀的醫(yī)生行為：首選冷沉淀觀念：認(rèn)可補(bǔ)充纖原可以糾正低纖原水平用藥規(guī)范，遵守指南對(duì)纖原制品與冷沉淀差異不了解傳遞信息：傳遞纖維蛋白原與冷沉淀相比的優(yōu)勢(shì)，讓醫(yī)生認(rèn)識(shí)到使用纖維蛋白原制品更安全有效選擇其他止血藥物的醫(yī)生行為：選擇其他止血藥物觀念：認(rèn)可其他藥物的療效認(rèn)為纖原只有嚴(yán)重出血時(shí)才會(huì)使用擔(dān)心使用纖原會(huì)出現(xiàn)血栓傳遞觀念：纖維蛋白原<1.5-2g/L，雖然出血癥狀不嚴(yán)重或無出血，但指南推薦補(bǔ)充。提早使用，預(yù)防嚴(yán)重出血纖原可以與其他藥物聯(lián)合纖原安全，不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)不用藥無治療觀念的醫(yī)生行為：不用藥觀念：其他治療方案可以滿足臨床需求認(rèn)為出血并不影響治療傳遞觀念：出血是多種疾病或手術(shù)的并發(fā)癥，影響患者預(yù)后纖維蛋白原<1.5