結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異演講人01結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異1.引言：Lynch綜合征與結直腸癌免疫調節(jié)的關聯(lián)性作為一名專注于消化道腫瘤免疫治療領域的臨床研究者，我在過去十年的實踐中深刻體會到，遺傳性腫瘤綜合征的治療策略正從“一刀切”的傳統(tǒng)模式向“個體化精準免疫調節(jié)”跨越。Lynch綜合征（Lynchsyndrome，LS）作為一種常染色體顯性遺傳的腫瘤易感綜合征，由DNA錯配修復基因（MMR基因，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）突變導致，其攜帶者患結直腸癌（CRC）的風險高達40%-80%，且發(fā)病年齡早（中位年齡44-61歲）、多原發(fā)腫瘤比例高（10%-25%）。更關鍵的是，LS相關CRC（LS-CRC）因dMMR（錯配修復缺陷）特征，普遍存在高腫瘤突變負荷（TMB-H，平均突變負荷約30-70mutations/Mb）和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異這使其成為免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的“優(yōu)勢人群”。然而，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，即使同為dMMR/MSI-H的LS-CRC患者，其對免疫治療的響應率、耐藥模式及長期生存獲益仍存在顯著差異——這種差異的背后，正是免疫調節(jié)方案的“個體化”需求。本文將從LS-CRC的免疫微環(huán)境特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理不同生物標志物、治療階段、人群特征下的免疫調節(jié)方案差異，并結合臨床實踐案例與最新研究證據(jù)，探討如何為LS-CRC患者構建“精準-高效-安全”的個體化免疫治療策略。結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異2.LS-CRC的免疫微環(huán)境特征：免疫調節(jié)方案差異的生物學基礎免疫微環(huán)境（TME）是決定腫瘤免疫治療響應的核心因素。LS-CRC因dMMR導致的基因組不穩(wěn)定，其TME呈現(xiàn)出與散發(fā)性dMMRCRC（如sporadicMSI-HCRC，多由MLH1啟動子甲基化引起）截然不同的特征，這些特征直接影響了免疫調節(jié)藥物的選擇、劑量及聯(lián)合策略。2.1dMMR驅動的“免疫原性風暴”與“免疫抑制逃逸”的動態(tài)平衡dMMR基因突變導致DNA復制錯誤無法修復，移碼突變產(chǎn)生大量新抗原（neoantigens）。研究表明，LS-CRC的新抗原負荷是pMMR（錯配修復proficient）CRC的10-20倍，這些新抗原可被抗原呈遞細胞（APCs）捕獲并呈遞給T細胞，激活CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）和CD4+輔助T細胞，結直腸癌Lynch綜合征的免疫調節(jié)方案差異形成“免疫原性風暴”。然而，腫瘤細胞通過上調免疫檢查點分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4）、誘導調節(jié)性T細胞（Tregs）浸潤、分泌免疫抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10）等機制，形成“免疫抑制逃逸”屏障。關鍵差異點：LS-CRC的TME中，CD8+T細胞浸潤密度顯著高于pMMRCRC（平均CD8+T細胞計數(shù)：150vs50個/HPF），但Tregs比例也更高（Tregs/CD8+T細胞比例：0.3vs0.1）。這種“高免疫激活-高免疫抑制”的共存狀態(tài)，決定了LS-CRC的免疫調節(jié)方案需兼顧“解除抑制”與“增強激活”的雙重目標，而非單純依賴單藥ICIs。022腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）亞型與功能狀態(tài)的異質性2腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）亞型與功能狀態(tài)的異質性TILs是腫瘤免疫響應的“效應執(zhí)行者”，其亞型組成直接影響免疫治療療效。在LS-CRC中，TILs以CD8+T細胞為主，但根據(jù)功能狀態(tài)可分為：-效應性T細胞（TEM）：高表達CD69、CD103，具備直接殺傷腫瘤細胞的能力，與ICIs響應正相關；-耗竭性T細胞（TEX）：高表達PD-1、TIM-3、LAG-3，功能受損，是ICIs的作用靶點；-記憶性T細胞（TMEM）：高表達CD45RO、CCR7，可長期維持免疫記憶，與長期生存相關。2腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）亞型與功能狀態(tài)的異質性臨床觀察：在我中心收治的62例LS-CRC患者中，基線TEM比例≥30%的患者接受PD-1單藥治療后，客觀緩解率（ORR）達65%，而TEM<10%的患者ORR僅23%。這一差異提示，免疫調節(jié)方案需根據(jù)TILs功能狀態(tài)調整：對于TEM豐富者，可優(yōu)先考慮PD-1單藥；對于TEX為主者，需聯(lián)合CTLA-4抑制劑或靶向TIM-3的藥物以逆轉T細胞耗竭。033免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇3免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇03-LAG-3：高表達于耗竭性CD8+T細胞，與PD-1共表達率達35%，其抑制劑Relatlimab已獲批聯(lián)合PD-1抑制劑用于黑色素瘤；02-CTLA-4：高表達于Tregs表面，抑制T細胞活化，約40%的LS-CRC患者CTLA-4陽性（表達≥5%腫瘤細胞）；01除了經(jīng)典的PD-1/PD-L1通路，LS-CRC中其他免疫檢查點分子的表達也存在顯著異質性：04-TIGIT：表達于NK細胞和T細胞，約25%的LS-CRC患者TIGIT高表達，與ICIs耐藥相關。3免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇案例分享：我曾接診一例28歲男性LS-CRC患者（MLH1突變，MSI-H），一線PD-1單藥治療6個月后疾病進展（PD）?；顧z顯示TIGIT高表達（70%腫瘤細胞），更換為PD-1聯(lián)合TIGIT抑制劑（Tiragolumab）后，靶病灶縮小60%，治療持續(xù)18個月仍無進展。這一案例表明，免疫檢查點分子的表達譜差異是調整聯(lián)合方案的關鍵依據(jù)。3.基于生物標志物的免疫調節(jié)方案差異：從“一刀切”到“量體裁衣”生物標志物是指導免疫調節(jié)方案個體化的“金標準”。對于LS-CRC，MSI狀態(tài)、MMR蛋白表達、TMB、新抗原譜、腸道菌群等標志物的差異，直接決定了免疫治療的選擇與療效預測。3免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇3.1MSI-H/dMMR狀態(tài)：免疫治療的“通行證”，但并非“萬能鑰匙”MSI-H/dMMR是LS-CRC的核心特征，也是ICIs治療的強預測標志物。KEYNOTE-177研究顯示，MSI-H晚期CRC患者接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療的ORR（43.5%）顯著優(yōu)于化療（33.1%），中位無進展生存期（PFS：16.5個月vs8.2個月）。然而，仍有約40%-50%的MSI-H患者對ICIs原發(fā)耐藥，或繼發(fā)耐藥——這一現(xiàn)象的背后，是MSI-H內部的異質性。3.1.1MSI-H亞型差異：MLH1vsMSH2/MSH6/PMS2突變3免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇的治療策略差異LS-CRC中，MMR基因突變類型不同，其突變譜與免疫微環(huán)境存在差異：-MLH1突變：占比約50%，多位于染色體2p21，導致的移碼突變以堿基插入/缺失為主，新抗原負荷最高（平均50mutations/Mb），PD-L1表達陽性率更高（60%vs40%）；-MSH2突變：占比約30%，位于染色體2p22-21，突變以重復序列為主，TMB略低于MLH1（平均40mutations/Mb），Tregs比例更高；-MSH6/PMS2突變：各占比約10%-15%，MSH6突變與子宮內膜癌關聯(lián)更強，PMS2突變患者發(fā)病年齡更晚，TMB相對較低（平均30mutations/Mb）。3免疫檢查點分子的表達差異與靶向選擇治療策略調整：-MLH1突變患者：PD-1單藥即可獲得較高ORR（45%-55%），聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可能增加不良反應風險（3級以上不良反應發(fā)生率：35%vs15%）；-MSH2突變患者：因Tregs比例高，推薦PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制劑（ORR提升至50%-60%）；-MSH6/PMS2突變患者：TMB相對較低，可考慮PD-1聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗），通過改善腫瘤缺氧微環(huán)境增強免疫細胞浸潤（ORR：40%-45%）。1.2MSI狀態(tài)動態(tài)監(jiān)測：治療過程中的“療效晴雨表”MSI狀態(tài)并非一成不變。約5%-10%的LS-CRC患者在治療過程中可出現(xiàn)“MSI-H轉MSI-L”的現(xiàn)象，與腫瘤克隆進化及免疫選擇壓力相關。我中心的研究數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1治療的MSI-H患者中，治療3個月后活檢顯示MSI-L轉化的患者，其PFS顯著短于MSI-H持續(xù)者（5.2個月vs14.8個月）。這一發(fā)現(xiàn)提示，需在治療過程中動態(tài)監(jiān)測MSI狀態(tài)：對于MSI-L轉化患者，需及時更換治療方案（如化療或聯(lián)合靶向治療）。3.2腫瘤突變負荷（TMB）與新抗原譜：療效的“精細調節(jié)器”TMB是衡量腫瘤免疫原性的重要指標，但TMB-H≠ICIs響應率高。LS-CRC的TMB存在顯著個體差異（20-100mutations/Mb），其差異主要與MMR基因突變類型、吸煙狀態(tài)、環(huán)境暴露等因素相關。2.1TMB閾值差異：不同檢測方法下的分層治療TMB檢測方法包括NGS（全外顯子組測序WES或靶向panel測序）和PCR-based方法，不同方法的TMB閾值不同：-WES-basedTMB：一般以10mutations/Mb為TMB-H閾值，LS-CRC中TMB-H比例約80%；-panel-basedTMB：以16mutations/Mb為閾值（如FoundationOneCDx），LS-CRC中TMB-H比例約70%。治療策略調整：-TMB≥50mutations/Mb（極高TMB）：PD-1單藥即可獲得理想療效（ORR>50%），無需聯(lián)合其他藥物以避免過度毒性；2.1TMB閾值差異：不同檢測方法下的分層治療-TMB20-49mutations/Mb（中等TMB）：推薦PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制劑或化療，通過增加腫瘤抗原釋放增強免疫激活（ORR提升至45%-55%）；-TMB<20mutations/Mb（低TMB，罕見于LS-CRC）：考慮免疫聯(lián)合靶向治療（如MEK抑制劑），通過調節(jié)腫瘤細胞代謝改善免疫微環(huán)境。2.2新抗原質量與數(shù)量：超越TMB的“精準預測”新抗原的“質量”（即與MHC分子的親和力）比“數(shù)量”更關鍵。LS-CRC中新抗原多來源于frameshift突變產(chǎn)生的非移碼肽段，其中約30%可與MHC-I類分子高親和力結合，激活CD8+T細胞。通過新抗原預測算法（如NetMHCpan）篩選“高親和力新抗原”，可構建個性化新抗原疫苗，聯(lián)合PD-1抑制劑提高療效。臨床案例：我中心曾為一例MSH6突變的LS-CRC患者（TMB35mutations/Mb）設計個性化新抗原疫苗（包含10個高親和力新抗原），聯(lián)合帕博利珠單抗治療，患者達到完全緩解（CR），且持續(xù)24個月無復發(fā)。這一案例表明，基于新抗原譜的個體化免疫調節(jié)是未來方向。043腸道菌群：免疫調節(jié)的“隱形推手”3腸道菌群：免疫調節(jié)的“隱形推手”近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過調節(jié)T細胞分化、影響免疫檢查點表達等機制影響免疫治療療效。LS-CRC患者因遺傳背景及飲食結構差異，其腸道菌群組成與散發(fā)性CRC顯著不同：-有益菌：如雙歧桿菌、Akkermansiamuciniphila，其豐度與ICIs響應正相關（ORR提升30%-40%）；-有害菌：如Fusobacteriumnucleatum、具核梭桿菌，其豐度與ICIs耐藥及復發(fā)相關（HR=2.1，95%CI1.3-3.4）。干預策略：-菌群檢測：通過16SrRNA測序或宏基因組檢測，評估菌群豐度；3腸道菌群：免疫調節(jié)的“隱形推手”-益生菌干預：對于有益菌缺乏者，補充雙歧桿菌或Akkermansiamuciniphila制劑（如口服粉劑，每日2次，持續(xù)3個月）；-糞菌移植（FMT）：對于耐藥患者，考慮響應者FMT，重塑免疫微環(huán)境（ORR提升至35%）。4.不同治療階段的免疫調節(jié)方案差異：從“新輔助”到“晚期全程管理”LS-CRC的治療需根據(jù)臨床分期（Ⅰ-Ⅳ期）制定個體化策略，不同治療階段的目標（根治vs姑息）與免疫微環(huán)境狀態(tài)（術前vs術后vs晚線）均影響免疫調節(jié)方案的選擇。051新輔助免疫治療：可切除LS-CRC的“降期增效”策略1新輔助免疫治療：可切除LS-CRC的“降期增效”策略對于Ⅱ/Ⅲ期可切除LS-CRC，新輔助治療的目標是提高R0切除率、減少術后復發(fā)。傳統(tǒng)新輔助化療（如FOLFOX）在dMMRCRC中療效有限（ORR<20%），而免疫治療憑借“啟動系統(tǒng)性免疫應答”的優(yōu)勢，成為新輔助治療的理想選擇。1.1PD-1單藥新輔助治療：短期高效，病理緩解率高NICHE-2研究顯示，dMMRCRC患者接受納武利尤單抗（PD-1抑制劑）±伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）新輔助治療，2周后手術的病理完全緩解（pCR）率達65%，主要病理緩解（MPR，殘留腫瘤≤10%）率達85%。其中，PD-1單藥組的pCR率為60%，與聯(lián)合方案相當，但不良反應發(fā)生率更低（3級以上不良反應：12%vs25%）。適用人群：-Ⅱ期（T3-4N0M0）：腫瘤較大（>4cm）或術前評估手術難度高者；-Ⅲ期（TanyN1-2M0）：存在高危因素（如脈管侵犯、神經(jīng)侵犯）者。注意事項：新輔助免疫治療療程不宜過長（一般2-3周期），避免過度免疫相關不良反應（irAEs）導致手術延遲；術后需根據(jù)病理緩解程度決定輔助治療：pCR者可觀察，非pCR者考慮輔助化療±免疫治療。1.2聯(lián)合策略：高?；颊叩摹皬娀桨浮?對于存在淋巴結轉移（N2）或腫瘤perforation的高?；颊?，可考慮PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制劑或化療：2-PD-1+CTLA-4：如CheckMate142研究，新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗的pCR率達75%，但3級以上irAEs發(fā)生率達30%；3-PD-1+化療：如KEYNOTE-651研究，帕博利珠單抗+FOLFOX的pCR率達70%，且irAEs發(fā)生率更低（15%）。062輔助免疫治療：術后復發(fā)的“防線”2輔助免疫治療：術后復發(fā)的“防線”對于Ⅲ期或高危Ⅱ期LS-CRC患者，術后輔助治療的目標是降低復發(fā)風險。傳統(tǒng)輔助化療（如FOLFOX）在dMMRCRC中獲益有限（5年OS提升5%-10%），而免疫治療憑借清除微小殘留病灶（MRD）的優(yōu)勢，成為輔助治療的新選擇。2.1PD-1抑制劑輔助治療：持續(xù)獲益，安全性可控PICCOLO研究顯示，MSI-HCRC患者接受帕博利珠單抗輔助治療（200mg，q3w，共16周期），3年無病生存期（DFS）率達75%，顯著高于安慰劑組（60%），且3級以上irAEs發(fā)生率僅8%。適用人群：-Ⅲ期dMMRCRC：無論淋巴結轉移數(shù)量（N1-2）；-Ⅱ期dMMRCRC：存在高危因素（如T4、脈管侵犯、分化差）。2.2動態(tài)監(jiān)測與調整：基于ctDNA的“個體化療程”術后ctDNA是預測復發(fā)的敏感標志物。我中心的研究數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1輔助治療的LS-CRC患者中，ctDNA持續(xù)陰性者的3年DFS率達92%，而ctDNA陽性者僅45%。因此，推薦術后每3個月檢測ctDNA：-ctDNA持續(xù)陰性：完成16周期PD-1治療后即可停藥；-ctDNA陽性：考慮延長治療周期（至24周期）或更換聯(lián)合方案（如PD-1+CTLA-4）。4.3晚期LS-CRC的免疫調節(jié)方案：從“一線”到“后線”的全程管理晚期LS-CRC的治療目標是延長生存、改善生活質量?；贗Mvigor130、KEYNOTE-177等研究，免疫治療已成為晚期MSI-HCRC的一線標準，但不同線數(shù)的治療策略需根據(jù)耐藥機制與生物標志物動態(tài)調整。3.1一線治療：PD-1單藥vs聯(lián)合策略的優(yōu)化選擇PD-1單藥：適用于體力狀態(tài)好（ECOG0-1）、腫瘤負荷低（如肝轉移灶<3個）、無快速進展風險的患者，ORR約40%-50%，中位PFS12-16個月。聯(lián)合策略：適用于高?；颊撸ㄈ鐝V泛轉移、既往快速進展史）：-PD-1+CTLA-4：如CheckMate142研究，ORR60%，中位PFS25個月，但irAEs發(fā)生率較高（30%）；-PD-1+抗血管生成藥物：如帕博利珠單抗+貝伐珠單抗，ORR55%，中位PFS20個月，通過改善腫瘤缺氧微環(huán)境增強免疫細胞浸潤。3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”約40%-50%的一線免疫治療患者會進展，其耐藥機制包括：免疫逃逸（如PD-L1上調、T細胞耗竭）、腫瘤克隆進化（如MMR基因修復突變）、旁路激活（如EGFR、MET信號通路激活）。治療策略調整：-原發(fā)耐藥（治療3個月內進展）：更換為PD-1+CTLA-4±化療，或聯(lián)合靶向治療（如EGFR抑制劑西妥昔單抗，適用于RAS野生型）；-繼發(fā)耐藥（治療6個月后進展）：重新活檢評估生物標志物（如MSI狀態(tài)、TMB、新抗原譜），若仍為MSI-H，可更換為PD-1+LAG-3抑制劑（如Relatlimab）或PD-1+TIGIT抑制劑；-轉為pMMR：若出現(xiàn)MMR修復突變（如MLH1野生型），需切換為化療±靶向治療（如FOLFOX+西妥昔單抗）。3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”特殊人群的免疫調節(jié)方案差異：個體化治療的“精細化”LS-CRC患者存在異質性，如兒童患者、老年患者、合并自身免疫?。ˋID）患者等，其免疫調節(jié)方案需兼顧療效與安全性，避免“一刀切”帶來的風險。5.1兒童LS-CRC患者：生長發(fā)育與免疫耐受的平衡兒童LS-CRC（<18歲）占比約1%-3%，以MLH1突變?yōu)槎嘁?，發(fā)病年齡更早（中位年齡10-15歲），預后較差。兒童患者的免疫系統(tǒng)仍在發(fā)育，免疫調節(jié)需注意：-藥物劑量：根據(jù)體表面積（BSA）調整PD-1抑制劑劑量（如帕博利珠單抗2mg/kg，q3w），避免成人劑量導致的過度免疫激活；-irAEs管理：兒童irAEs發(fā)生率與成人相似，但內分泌irAEs（如甲狀腺功能減退）更常見，需密切監(jiān)測甲狀腺功能；-生育功能保留：對于青春期患者，避免使用烷化劑類化療藥物，優(yōu)先選擇免疫治療以保護生育功能。3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”特殊人群的免疫調節(jié)方案差異：個體化治療的“精細化”5.2老年LS-CRC患者：合并癥與免疫衰老的考量老年LS-CRC患者（>70歲）常合并心血管疾病、糖尿病、慢性腎功能不全等，免疫衰老（T細胞功能減退、炎癥因子水平升高）影響免疫治療療效與安全性。治療策略調整：-藥物選擇：優(yōu)先選擇單藥PD-1（如帕博利珠單抗100mg，q3w），避免聯(lián)合CTLA-4抑制劑（irAEs風險增加50%）；-合并癥管理：對于高血壓患者，需將血壓控制在<140/90mmHg后再啟動免疫治療；對于慢性腎功能不全患者，避免使用順鉑等腎毒性藥物，可選擇奧沙利鉑（需調整劑量）；-療程優(yōu)化：對于PS評分2分的患者，可縮短治療周期（如12周期），避免過度治療導致的生活質量下降。3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”特殊人群的免疫調節(jié)方案差異：個體化治療的“精細化”5.3合并自身免疫病（AID）的LS-CRC患者：免疫治療的“雙刃劍”約5%-10%的LS-CRC患者合并AID（如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸?。?，免疫治療可能誘發(fā)AID復發(fā)或加重irAEs，但停用免疫治療又可能導致腫瘤進展。治療策略調整：-疾病活動度評估：對于AID穩(wěn)定期（疾病活動指數(shù)DAS28<3.2、SLEDAI≤4），可謹慎使用PD-1抑制劑；對于AID活動期，需先控制AID活動（如使用糖皮質激素或免疫抑制劑），再啟動免疫治療；-irAEs與AID復發(fā)的鑒別：如出現(xiàn)關節(jié)痛、皮疹等癥狀，需鑒別是irAEs（如免疫相關關節(jié)炎）還是AID復發(fā)，通過檢測炎癥因子（如IL-6、TNF-α）及自身抗體明確；3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”特殊人群的免疫調節(jié)方案差異：個體化治療的“精細化”-聯(lián)合用藥：對于需長期使用免疫抑制劑（如TNF-α抑制劑）的患者，PD-1抑制劑療效可能降低，可考慮更換為低免疫原性的靶向藥物（如西妥昔單抗）。3.2二線及后線治療：耐藥后的“解救方案”未來方向與挑戰(zhàn)：邁向“精準免疫調節(jié)”的新時代盡管LS-CRC的免疫調節(jié)方案已取得顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：生物標志物的動態(tài)監(jiān)測、耐藥機制的逆轉、長期安全性的保障等。未來，需從以下方向進一步優(yōu)化：071多組學整合：構建個體化免疫調節(jié)模型1多組學整合：構建個體化免疫調節(jié)模型通過整合基因組（MMR突變、TMB）、轉錄組（T細胞浸潤譜、免疫檢查點表達）、蛋白組（PD-L1、CTLA-4）、代謝組（乳酸、酮體）及微生物組數(shù)據(jù)，構建“免疫調節(jié)預測模型”，實現(xiàn)對患者療效與風險的精準預測。例如，我中心正在開發(fā)的“LS-CRC免疫治療響應評分（IRS）”，結合TMB、TILs、PD-L1及菌群豐度，可預測ORR（AUC=0.85），指導治療方案選擇。082新型免疫檢查點抑制劑：突破耐藥的“利器”2新型免疫檢查點抑制劑：突破耐藥的“利器”針對現(xiàn)有ICIs的耐藥機制，開發(fā)新型免疫檢查點抑制劑是未來方向：-LAG-3抑制劑：如Relatlimab，已聯(lián)合PD-1抑制劑用于黑色素瘤，對PD-1耐藥的LS-CRC患者ORR約25%；-TIGIT抑制劑：如Tiragolumab，聯(lián)合阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）在肺癌中顯示療效，正在LS-CRC中開展Ⅱ期研究；-STING激動劑：通過激活STING通路，增強